馬振增，陸倫根

非酒精性脂肪性肝病與肝硬化

馬振增，陸倫根

非酒精性脂肪性肝??；肝硬化；自然史；流行病學；評估；治療

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease, NAFLD）發(fā)病與胰島素抵抗（Insulin resistance, IR）和遺傳易感性密切相關，病理學改變與酒精性肝?。ˋlcoholic liver disease, ALD）相似，但無過量飲酒史[1]。在此要強調NAFL與NASH的不同，NAFL是指病理活檢顯示肝臟脂肪變性，但是不具有肝纖維化或氣球樣變性的肝細胞損傷。NASH指在肝臟脂肪變基礎上出現(xiàn)氣球樣肝細胞損傷伴或不伴肝纖維化[2]，NASH發(fā)生肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌風險明顯增高，而NAFL則很低[2]，NASH是NAFL發(fā)生肝硬化的必經階段[3]。

1 NAFLD的流行病學

在中國各種原因引起的肝病中，NAFLD以49.3%的比例占據了主導地位[4]。因為沒有進行前瞻性的研究，所以NAFLD在全球的發(fā)病率仍然不清楚，而且在全世界范圍內，NAFLD在不同階段的點發(fā)病率不易確定，基于診斷標準和從研究人群獲取的信息不同，NAFLD的點發(fā)病率差別很大[4,5]。中國人口NAFLD患病率在10%～20%之間，同樣也缺乏全國性的流行病學資料，不同省市/地區(qū)的患病率存在差異，同一地區(qū)不同職業(yè)人群患病率也存在差異[4]。具有肥胖、2型糖尿病、血脂異常及代謝綜合征等疾病的人是發(fā)生NAFLD的高危人群。

2 NAFLD的發(fā)病機制

目前認為NAFLD發(fā)病包括兩個重要事件，在胰島素抵抗或者肥胖的情況下，脂類聚集在肝細胞是第一事件，隨后的氧化應激和壞死性炎的二次打擊是第二事件。在IR的情況下，通過周圍脂肪組織的過度酯解，增加游離脂肪酸（FFAs）流入肝臟。如果肝臟不能充分將FFAs合成甘油酸酯，F(xiàn)FAs的脂毒性和其產生的活性氧就會引起肝細胞損傷，導致NASH發(fā)生。如果肝臟能充分地將FFAS合成甘油三脂，個體將進入良性病程，除非在脂肪因子、細胞因子、內毒素、藥物和病毒的二次打擊下，肝臟才進入炎癥階段。NAFLD氧化應激抑制了成熟肝細胞的復制，引起肝臟前體細胞（Oval cells）群的擴增，過多的肝細胞壞死和前體細胞不恰當?shù)卦鲋硡⑴c了NASH的纖維化形成[6]。此外，炎癥反應激活炎癥細胞，釋放血小板源性生長因子（PDGF）、轉化生長因子β（TGF-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-1等炎癥因子，這些炎癥因子通過啟動細胞內信號的級聯(lián)反應引起肝星狀細胞（HSC）的活化和增殖，并向肝肌成纖維細胞表型轉化，從而導致細胞外基質合成增多，引起肝纖維化。如果此過程不能得到有效的抑制，最終發(fā)展成肝硬化并引起肝臟相關并發(fā)癥的出現(xiàn)[7]。

3 NAFLD的臨床診斷

目前，雖然肝臟穿刺活檢仍然是NAFLD診斷及病理分型的金標準，但美國2012年NAFLD診療指南進行了某些變動，強調以下幾點：①要排除過量飲酒，男性小于210 g/周，女性小于140 g/周。對過量飲酒的界定比中國NAFLD診療指南明顯放寬松；②強調了無創(chuàng)性檢查特別是肝臟的影像學檢查對NAFLD的診斷意義。指出對于影像學確診為肝臟脂肪變性的患者，沒有臨床癥狀且血清生化指標正常，不建議進行肝臟穿刺活檢。強調了臨床應慎重進行肝臟活檢，但是為了排除其他原因導致的肝臟疾病或需要對NAFLD進行病理學分型時，或病人患有NASH或肝纖維化的風險增加時可以進行肝活檢；③不推薦系統(tǒng)性的篩查NAFLD病人的家庭成員；④強調診斷NAFLD要排除其他脂肪變性的病因及共存的常見慢性肝病[8]。

中國NAFLD診斷標準為：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g/周（女性＜70 g/周）；②排除其他可以導致脂肪肝的特定疾病；③肝臟組織病理學檢查改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。由于肝臟活檢的侵入性和難以普遍實行，臨床實際工作中對于影像學確診為脂肪肝而且又能排除導致脂肪肝的其他特定性疾病和（或）有代謝綜合征相關組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST和GGT持續(xù)升高半年以上，也可做出診斷。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學檢查發(fā)現(xiàn)脂肪肝改善甚至恢復正常者可明確NAFLD診斷[1]。

4NAFLD的自然史

與正常人群比，NAFLD人群生存期縮短。NAFLD病人的第一死因為心血管疾病，其次是惡性腫瘤，然后才是肝臟疾病[9]。NAFLD病人死于心血管疾病的幾率是死于肝臟自身疾病幾率的2倍，甚至病人伴有肝硬化，心血管疾病仍是第二死因[10]，這可能與NAFLD本身是代謝紊亂的標志，會加重2型糖尿病和代謝綜合癥有關。不管疾病的預后情況，NAFLD本身是一個慢性疾病過程，NAFL被認為是穩(wěn)定不發(fā)展的，但是NASH病人中有超過25%在4年內，或超過50%在6年內進展為肝纖維化[10]。纖維化進一步可發(fā)展為肝硬化。一項研究發(fā)現(xiàn)，在超過14年的隨訪時間內，13%F2期纖維化和25%F3期纖維化進展為肝硬化。從長遠來看，25%NASH病人會進展為肝硬化[11]。

NAFLD病人甚至在沒有肝硬化的情況下也可以進展為肝細胞癌（HCC）。

一些僅患有NAFL而沒有NASH或纖維化的病人也被發(fā)現(xiàn)有肝癌的發(fā)生。最近一項對17個研究的系統(tǒng)回顧顯示，在超過20年的隨訪期間，沒有肝硬化的人群HCC發(fā)生率為3%，肝硬化患者3到12年HCC發(fā)生率為2.4%～12.8%。事實上，NAFLD相關肝硬化發(fā)生的HCC占到HCC患者的15%～ 30%[12,13]。

5NAFLD與肝硬化

西方國家很多研究表明NAFLD，尤其是NASH是隱源性肝硬化（Cryptogenic cirrhosis，CC）最常見的病因。與其他慢性肝病相似，NAFLD/NASH開始可能無癥狀，后期可能出現(xiàn)CC甚至HCC。在肝硬化階段的病人，很難確定肝硬化是否由NAFLD/NASH引起，因為隨著纖維化的增多，肝臟脂肪減少，即使進行病理學活檢，NAFLD/NASH的特征性改變也不明顯。有研究表明在CC接受肝移植的患者中，33%病人在他們取出的肝臟中發(fā)現(xiàn)NAFLD的證據[14]。比較具有說服力的關于CC中NAFLD高發(fā)病率的證據來自于印度的肝移植中心，他們在103例具有不同類型慢性肝病的成人肝移植患者中，發(fā)現(xiàn)30例患者在肝移植之前診斷為CC，其中19例（63.3%）最終確定為NAFLD相關性肝硬化[15]。亞洲其他國家關于NASH是CC病因的數(shù)據較少。來自日本的一項研究發(fā)現(xiàn)在沒有明確病因的肝硬化患者中，其中40%患者具有NASH的組織病理學或者代謝紊亂特征，只有60%患者是真正的CC。所以，在沒有明確病因的肝硬化患者中，NASH至少占了40%，甚至更高，因為隨著組織病理學改變的惡化，脂肪消失，可能掩蓋了NASH的發(fā)病率[16]。大約30%NAFL病人發(fā)展為NASH，其中又有30%～40%NASH病人進展到肝纖維化和肝硬化，后者10年病死率達25%，其中有5%病人進展到包括HCC在內的終末期肝病。因此，在NAFLD進展過程中，從NAFL到NASH是最有挑戰(zhàn)性和最關鍵的一步。事實上，炎癥反應的存在就強烈預示著NASH朝向肝纖維化和肝硬化的發(fā)展。過去一些年，越來越明顯的現(xiàn)象是在診斷為肝硬化和CC的病人中，50%有NASH相關肝硬化?？紤]到在肝硬化階段，NASH的特異性組織學表現(xiàn)可能消失，這一比例可能更高[17]。

6NAFLD進展到肝硬化的危險因素

既然NAFLD可以進展到肝硬化，那么哪些危險因素可以影響此進程呢？一般認為，以下是NAFLD進展到肝硬化的相關危險因素，即年齡大于45～50歲，2型糖尿病且體質指數(shù)大于28～30kg/m2，高血壓，胰島素抵抗程度，AST/ALT比值＞1，增高的血清鐵蛋白水平[18]。

7NAFLD的危險因素

既然NAFLD在全球范圍內發(fā)病率逐年增高，那么哪些是NAFLD的高危因素呢？①年齡：隨著年齡的增加，患NAFLD的幾率增加；②代謝綜合征：70%～90%代謝綜合征患者有NAFLD，而且它是NAFLD進展到肝纖維化的獨立預測因子；③性別：男性患NAFLD更常見，但是女性NAFLD患者有高度進展為纖維化的風險；④種族：西班牙人是高危人種，黑種人是低危人群；⑤飲食習慣：食用含高膽固醇和飽和脂肪的食物，攝入高果糖、低碳水化合物飲食是高危因素，但咖啡因可能有保護作用；⑥2型糖尿病[19]。另外，多坐少動的生活方式，胰島素抵抗，肥胖癥，體質指數(shù)和腰圍的增加也與NAFLD的發(fā)病密切相關。

8NAFLD肝纖維化的評估

NAFLD肝纖維化評估包括有創(chuàng)性和無創(chuàng)性評估。有創(chuàng)性一般為組織病理學檢查，觀察有無NAFLD的組織學特征性改變，推薦組織學診斷及臨床療效評估可參照美國國立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網病理工作指南，常規(guī)進行NAFLD活動度積分和肝纖維化分期，在此不再詳細敘述。需要強調NAFLD活動度評分大于5分并伴有脂肪變性和肝細胞氣球樣變時，通常診斷為NASH。如果出現(xiàn)脂肪變性和肝細胞氣球樣變，病人也可以有低的NAFLD活動度評分。我們在此重點強調非創(chuàng)傷性的NAFLD肝纖維化評估的有效性。

8.1肝功能測定NAFLD常見的肝功能異常表現(xiàn)為輕度升高的轉氨酶（ALT＞AST）和/或γ-谷氨酰轉肽酶，但是80%NAFLD病人ALT正常，而且ALT水平與組織學檢查結果沒有關聯(lián)，對NAFLD的診斷及判定疾病嚴重程度沒有幫助，但是AST/ALT＞1可作為NAFLD進展為肝硬化的危險因子。

8.2影像學評估超聲、CT、磁共振（MRI）、質子磁共振波譜分析（1H-MRS）、受控衰減參數(shù)（CAP）等影像學檢查可以用于NAFLD的檢查，其中超聲最常用，肝細胞脂肪變大于33%即可診斷為肝臟脂肪變，但是不能排除輕度的肝臟脂肪變。其中1H-MRS被認為是最準確的脂肪變性的非創(chuàng)傷性檢查方法[20]，但這些影像學檢查都不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH。CAP也可以準確地檢測肝臟脂肪變性，其診斷輕度脂肪變性的受試者特征曲線下面積（AUROC）為0.8，中度為0.86，重度為0.88。

8.3 NAFLD纖維化評分①BARD score，包括BMI，AAR，T2DM等指標，評分小于2分時，其陰性預測值（NPV）達到95%～97%；②NAFLD fibrosis score，包括年齡、高血糖、BMI、血小板計數(shù)、白蛋白和AAR，應用低截斷點（cut-off value）記分（＜-1.445）時的NPV達93%。對733例NAFLD病人進行評估，結果其診斷3～4期纖維化的AUROC為0.88[21]；③FIB-4 score：包括年齡、AST、ALT三個指標，計分小于1.3時其診斷3～4期纖維化的NPV達90%，而計分大于2.67時，其陽性預測值（PPV）達到80%。上述簡單非侵入性的纖維化評分有很好的陰性排除率，對于低計分患者可以排除進展期纖維化。目前，中國和美國都建議用代謝綜合征和NAFLD fibrosis score來評估患者發(fā)展為脂肪性肝炎和進展性肝纖維化的風險。

8.4肝纖維化掃描儀（Fibroscan）鑒于彈性剪切波速度的平方與肝臟的硬度成正比，其彈性數(shù)值越大，表示肝組織硬度值越大，而CAP值越大，表示脂肪變數(shù)值越大，能較好地反映肝臟硬度和脂肪變性。一項研究顯示Fibroscan對2期、3期纖維化和肝硬化的診斷具有較高的AUROC（分別為0.84、0.93和0.95），優(yōu)于簡單的非侵入性的纖維化分期評分，在截斷點為7.9 kPa時，診斷3期纖維化的NPV為96%，但其PPV只有52%。在9.6 kPa時，其PPV為72%。當肝硬度較低時，可有效地排除進展期肝纖維化[22]。

8.5超聲支持的聲輻射力脈沖成像（Acoustic radiation force impulse）彈性檢測技術它是一種有潛力成為肝纖維化非侵入性評估的影像學診斷技術，采用該方法對54例NAFLD病人進行評估，結果診斷3期、4期纖維化的AUROC為0.97[23]。

8.6 增強的肝纖維化測試（Enhanced liver fibrosis test，ELFT ）它是一種商業(yè)性基質代謝標志物面板，包含TIMP1、透明質酸、PIIINP。對中度和嚴重纖維化的評估優(yōu)于NAFLD肝纖維化評分，兩者診斷中度纖維化的AUROC分別為0.90和0.86，診斷嚴重纖維化的AUROC分別為0.93和0.89。兩者結合診斷中度纖維化的AUROC為0.93，診斷重度纖維化的AUROC為0.98[24]。

8.7細胞角蛋白-18（CK-18）血清CK-18水平作為NAFLD病人出現(xiàn)脂肪性肝炎的新的生化指標已經被廣泛研究。Wieckowska et al檢測了44例可疑為NAFLD而進行肝活檢病人的血漿CK-18，結果NASH患者血漿CK-18較NAFL病人或正常人顯著升高，認為可獨立預測NASH[25]。這一研究結果也被隨后的一系列研究所證實，但是目前中國和美國并沒有將其正式列入可應用于臨床，在NAFLD的診療指南中也沒有推薦將CK-18作為NAFLD常規(guī)檢查的生化指標。

9NAFLD肝纖維化的治療

首要目標是改善IR、防止代謝綜合征及其相關終末期器官病變，從而改善患者生活質量和延長生存時間；其次是針對肝纖維化進行治療。次要治療目標包括減少肝臟脂肪沉積，避免因“二次打擊”而出現(xiàn)NASH和肝功能失代償。NASH患者則需要阻止肝病進展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。具體的治療原則包括：①針對患者進行健康宣教，改變生活方式；②控制體質量，減少腰圍，降低體質指數(shù)；③改善IR，糾正代謝紊亂；④減少附加打擊，以免加重肝臟損害；⑤根據具體情況，應用保護肝細胞和對抗炎癥反應的藥物，防治肝炎和纖維化；⑥針對肝硬化和肝癌等并發(fā)癥采取的個體化治療；⑦終末期NAFLD肝纖維化可進行肝臟移植。

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.中國非酒精性脂肪性肝病診療指南.中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）, 2012, 4（7）:4-10.

[2] Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fattyliver diseaseandnon-alcoholicsteatohepatitisinadults.Aliment PharmacolTher,2011,34:274-285.

[3] de Alwis NM, Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: the mistgraduallyclears.JHepatol,2008,48（Suppl 1）: 5104-5112.

[4] Wang FS，F(xiàn)an JG，Zhang Z，et al. The global burden of liver disease:The major impact of China.Hepatology, 2014, 60: 2099-2108.

[5] Amarapurkar DN, Hashimoto E, Lesmana LA, et al. Asia-PacificWorkingPartyforNAFLD.Howcommonisnon-alcoholic fattyliverdiseaseintheAsia-Pacificregionandarethere localdifferencesJGastroenterolHepatol,2007,22:788–793.

[6] Feldstein AE, Werneburg NW, Canbay A, et al. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expressionviaalysosomalpathway.Hepatology,2004,40:185–194.

[7] Fujii H, Kawada N. Inflammation and fibrogenesis in steatohepatitis.JGastroenterol,2012,47:215–225.

[8] Chalasani N, Zobair Younossi F, Joel E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice guidelinebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiver Diseases,AmericanCollegeofGastroenterology,andthe AmericanGastroenterologicalAssociation.Hepatology,2012,55（6）：2005-2023.

[9] Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.Gastroenterology,2005,129:113-121.

[10] Musso G, Gambino R, Cassader M,et al. Meta-analysis:natural history of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）and diagnosticaccuracyofnon-invasivetestsforliverdiseaseseverity. AnnMed,2011,43:617-649.

[11] Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL, et al. Long-term follow-upofpatientswithNAFLDandelevatedliverenzymes. Hepatology,2006,44:865-873.

[12] White DL, Kanwal F, El-Serag HB. Association between nonalcoholicfattyliverdiseaseandriskforhepatocellularcancer, basedonsystematicreview.ClinGastroenterolHepatol,2012, 10:1342-1359.

[13] Michelotti GA, Machado MV, Diehl AM. NAFLD, NASH and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10: 656-665.

[14] Agrawal S, Duseja AK. Non-alcoholic fatty liver disease: East versus west. J Clin Experiment Hepatol, 2012, 2 （2）: 122–134.

[15] Nayak NC, Vasdev N, Saigal S, et al. End-stage nonalcoholicfattyliverdisease:evaluationofpathomorphologicfeaturesand relationshiptocryptogeniccirrhosisfromstudyofexplantlivers in a living donor liver transplant program. Hum Pathol, 2010, 41:425–430.

[16] Michitaka K, Nishiguchi S, Aoyagi Y, et al.Japan etiology of liver cirrhosis study group. Etiology of liver cirrhosis in Japan: anationwidesurvey.JGastroenterol,2010,45:86–94.

[17] Dietrich P, Hellerbrand C. Non-alcoholic fatty liver disease, obesity and the metabolic syndrome. Best Pract Res Clin Gastroenterol,2014,28:637-653.

[18] Vlad R, Stefano B, Helena H. CA position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol,2010,53:372–384.

[19] Jessica KD, Quentin MA, Stuart MP. Non-alcoholic fatty liver disease:a practical approach to diagnosis and staging. Frontl Gastroenterol,2014,5:211–218.

[20] Schwenzer NF, Springer F, Schraml C, et al. Non-invasiveassessmentandquantificationofliversteatosisbyultrasound, computed tomography and magnetic resonance. J Hepatol,2009, 51:433–445.

[21] Angulo P, Hui J, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosisscore:anoninvasivesystemthatidentifiesliverfibrosis inpatientswithNAFLD.Hepatology,2007,45:847–854.

[22] Wong VW, Vergniol J, Wong GL, et al. Diagnosis of fibrosisandcirrhosisusingliverstiffnessmeasurementin nonalcoholicfattyliverdisease.Hepatology,2010,51:454–462.

[23] Yoneda M, Suzuki K, Kato S, et al. Nonalcoholic fatty liverdisease:US-basedacousticradiationforceimpulseelastography. Radiology,2010,256:640–647.

[24] Guha IN, Parkes J, Roderick P, et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the EuropeanLiverFibrosisPanelandexploringsimplemarkers. Hepatology,2008,47:455–460.

[25] Wieckowska A, Zein NN, Yerian LM, et al. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2006, 44:27-33.

（收稿：2016-01-01）

（本文編輯：陳從新）

Nonalcoholic fatty liver disease and liver cirrhosis Ma

Zhenzeng,Lu Lungen.
Department of Gastroenterology，Shanghai General Hospital，JiaoTong University School of Medicine,Shanghai 200080,China

Nonalcoholic fatty liver disease;Liver cirrhosis;Natural history;Epidemiology;Evaluation; Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.003

200080上海市交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科

馬振增，男，36歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事肝纖維化的發(fā)病機制研究。E-mail:mazhenzeng1979@163.com.

陸倫根，E-mai:lungenlun1965@163.com