鄒 靜，陸欽池

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內科，上海 200127

綜述

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)與癲癇發(fā)生

鄒 靜，陸欽池

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內科，上海 200127

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)是人體內重要的內源性通路，具有調節(jié)包括血壓和炎性反應在內的一系列生理和病理過程的作用。激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關系也日益引起了學者的關注，尤其是癲癇。研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)匹羅卡品誘導、聽覺點燃或杏仁核點燃的動物模型中，誘導型緩激肽受體B1和固有型緩激肽受體B2的表達均顯著上調，或者出現(xiàn)緩激肽受體B1/B2的相對比例升高。顳葉癲癇及海馬硬化患者海馬錐體神經(jīng)元中的緩激肽受體B1和B2以及星形膠質細胞中的激肽釋放酶1的表達均顯著上調。由此提示，緩激肽受體B1可能具有促癲癇發(fā)生的作用，緩激肽受體B2則可能具有神經(jīng)保護的作用。激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)在癲癇中的作用機制可能與血腦屏障破壞、促進興奮性氨基酸釋放及介導炎性反應等有關，并可能成為癲癇防治的新靶點。本文對激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)與癲癇發(fā)生的最新研究進展進行綜述。

癲癇；激肽釋放酶類；激肽類；受體，緩激肽

E-MAIL ADDRESS qinchilu@yahoo.com

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（kallikrein-kinin system，KKS）是人體內固有的內源性通路，參與血壓調節(jié)、炎性反應、心血管穩(wěn)態(tài)、痛覺傳遞、細胞因子釋放、前列環(huán)素代謝、一氧化氮代謝和細胞增生等諸多生理和病理過程。以往的KKS研究主要集中于其在外周循環(huán)系統(tǒng)和腎臟功能中的作用；但隨著KKS的不同成分在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中得到定位，目前已發(fā)現(xiàn)KKS參與了一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生過程，包括卒中、多發(fā)性硬化和阿爾茨海默病等［1-5］。目前已有證據(jù)顯示，KKS與癲癇發(fā)生相關，但相關的國內研究還較少，且主要闡述KKS與癲癇發(fā)生相關性的文獻也極少。為此，本文對KKS在癲癇發(fā)生過程中的作用的最新進展進行綜述，以期為進一步開展該領域的研究提供參考資料。

1 KKS的組成

KKS的研究主要起始于20世紀初，源于研究者發(fā)現(xiàn)將人類尿液注射入犬體內后，可引起血壓下降；此后，發(fā)現(xiàn)了一系列參與此反應的生物活性分子。目前，已在血液或組織中鑒認出KKS的所有成分；這些成分組成了一個復雜的酶反應鏈，參與多種生理和病理事件。

激肽類對血管和組織均有顯著作用，其合成和降解的調控十分嚴密。血漿中，凝血因子Ⅻ在帶較多負電荷的膠原纖維表面被激活為凝血因子Ⅻa，而后者能將前激肽釋放酶降解為有活性的激肽釋放酶。激肽釋放酶能夠水解高分子量激肽原，釋放緩激肽（bradykinin，BK）進入循環(huán)中。BK是重要的血管活性九肽。循環(huán)或組織中的激肽酶能夠去除BK C端的精氨酸（arginine，Arg），形成另一種強活性的血管活性多肽——去9位Arg BK（des-Arg9BK）。BK與固有型BK受體B2具有高親和性，而des-Arg9BK與誘導型BK受體B1的親和力更高。在組織中，前激肽釋放酶也轉化為激肽釋放酶，后者水解低分子量激肽原，釋放賴氨酸-BK（lysine-BK，Lys-BK）（又稱為胰激肽）。在組織型激肽酶的作用下，Lys-BK轉換成BK或des-Arg9-Lys-BK，其與BK受體B1具有高親和性。KKS中所有的酶都是絲氨酸蛋白酶。

迄今為止，已在大腦皮層、腦干、小腦、下丘腦和海馬等部位發(fā)現(xiàn)了KKS中的所有成分；這些成分主要分布于血管周圍以及神經(jīng)元和膠質細胞內。通常認為，細胞因子或生長因子可介導BK受體B1表達，尤其是在發(fā)生炎性反應或受到傷害性刺激時［6］；而BK受體B2在神經(jīng)系統(tǒng)中表現(xiàn)為固有表達［7］。BK受體B1與B2之間存在相互作用，例如在炎性反應中，BK受體B2的激活常伴有BK受體B1的表達下調［8］。

BK受體B1和B2均屬于G蛋白耦聯(lián)受體，可通過磷脂酶C啟動信號轉導通路合成肌醇三磷酸，繼而改變細胞內的鈣離子濃度及合成一氧化氮。另一條BK依賴的信號通路可激活磷脂酶A2，釋放花生四烯酸，合成前列腺素和一氧化氮［9-11］。目前，主要通過BK受體B1和B2來研究KKS在癲癇發(fā)生中的作用。

2 KKS與癲癇發(fā)生的關系

2.1 KKS在實驗動物及顳葉癲癇患者海馬中的表達

目前有關KKS與癲癇發(fā)生的研究主要集中于對顳葉癲癇的研究。顳葉癲癇的癇性放電起源于顳葉，并向其他腦區(qū)傳導。臨床上，顳葉癲癇患者往往有腦損傷史，包括卒中、腦外傷和控制不良的抽搐發(fā)作（如癲癇持續(xù)狀態(tài)）等。在動物實驗中，常借助藥物或物理方法制作顳葉損傷動物模型以誘發(fā)顳葉癲癇。發(fā)生腦損傷后，損傷組織及其周圍可出現(xiàn)一系列的重組變化，并開始具備發(fā)生自發(fā)性癇性發(fā)作的能力。

已有許多動物實驗在腦損傷相關部位發(fā)現(xiàn)了BK受體B1和B2表達的變化。ONGALI等［12］在大鼠杏仁核電點燃模型中，使用125I同位素標記的特異性配體顯示造模后BK受體B1和B2表達的變化。結果顯示，BK受體B2廣泛分布于正常大鼠腦的各個部位，且在外側隔核、正中視前核、齒狀回、杏仁核、三叉脊束核、前庭內側核、下小腦腳和大部分皮層區(qū)域中的表達水平最高，而BK受體B1的表達水平在未經(jīng)電點燃的大鼠腦內的所有測量區(qū)域均極低；但在電點燃后，BK受體B2的特異性結合位點顯著減少（不同區(qū)域的減少幅度為41%～76%），而BK受體B1的特異性結合位點則顯著增多，尤以海馬、杏仁核、內嗅皮層和枕葉皮層區(qū)域最為明顯（增加幅度為152%～258%）。由此提示，活化的BK受體B1和B2數(shù)量的平衡在癲癇的發(fā)生或維持中具有一定的作用。ARGA?ARAZ等［13］利用匹羅卡品誘導慢性癲癇大鼠模型進行實驗，結果發(fā)現(xiàn)成功誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)后6 h（急性期）、5 d（靜默期）和60 d（慢性期）時，大鼠海馬內BK受體B1和B2 mRNA的表達均顯著增加；免疫組織化學結果顯示，BK受體B1的表達上調在慢性期最為顯著，而BK受體B2的表達上調在急性期和靜默期則更為顯著。PEREIRA等［14］利用Wistar聽覺點燃大鼠模型進行研究，結果發(fā)現(xiàn)與未點燃的大鼠相比，經(jīng)慢性聽覺刺激點燃的大鼠，其海馬內BK受體B1和B2的表達均顯著增加。

對顳葉癲癇患者經(jīng)手術切除的海馬硬化組織進行BK受體B1和B2表達水平的檢測，結果發(fā)現(xiàn)BK受體B1和B2的表達均顯著增加，且分布在海馬門區(qū)、CA1區(qū)和CA3區(qū)的錐體神經(jīng)元中；采用星形膠質細胞標志物膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）進行共染，結果發(fā)現(xiàn)海馬星形膠質細胞中激肽釋放酶1的表達顯著增加，由此確認KKS參與了顳葉癲癇的發(fā)生［15］。

盡管在不同的研究中，腦損傷后BK受體B2表達水平的變化略有不同，但BK受體B1的表達均表現(xiàn)為顯著增加；而在后續(xù)的相關功能研究中，BK受體B1和B2也顯示出不同的作用。

2.2 BK受體B1和B2在癲癇發(fā)生中的不同作用

目前有關KKS與癲癇發(fā)生的動物實驗主要是通過敲除BK受體B1或B2基因來進行研究。BK受體B1具有促癲癇發(fā)生的作用，因此敲除該基因具有保護作用；而對于BK受體B2的作用，目前尚存在不同的觀點。

SILVA等［16］發(fā)現(xiàn)，敲除BK受體B1基因的小鼠經(jīng)匹羅卡品造模后，其急性期、靜默期和慢性期BK受體B2 mRNA的表達無變化，且與野生型對照造模小鼠相比，其慢性期自發(fā)性癇性發(fā)作次數(shù)顯著減少；而敲除BK受體B2基因的小鼠經(jīng)匹羅卡品造模后，其不同時期BK受體B1 mRNA的表達水平均顯著上調，且與野生型對照造模小鼠相比，其靜默期顯著縮短［分別為（5.8±0.8）d和（9.7±1.3）d，P=0.025），而慢性期自發(fā)性癇性發(fā)作頻率顯著增加［分別為（22.0±10.7）次/周和（9.7±4.8）次/周，P=0.047］。由此證實，BK受體B1受體可促進癲癇發(fā)生，而BK受體B2對癲癇具有保護作用。

ARGA?ARAZ等［13］發(fā)現(xiàn)，敲除BK受體B1基因的小鼠經(jīng)匹羅卡品造模后，其慢性期錐體細胞死亡減少、苔狀纖維出芽減少、自發(fā)性抽搐發(fā)作減少，由此支持BK受體B1可促進癲癇發(fā)生的結論。BK受體B2則與神經(jīng)保護有關［17］，其缺失可引起錐體細胞存活減少、苔狀纖維出芽增多。MARTINS等［18］也發(fā)現(xiàn)，BK可通過BK受體B2激活一系列神經(jīng)保護級聯(lián)反應，繼而抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體介導的興奮性毒性。

然而，亦有研究持不同觀點，認為BK受體B2或能促進癲癇發(fā)生。RODI等［19］發(fā)現(xiàn)，敲除BK受體B1基因的未經(jīng)造模的小鼠，其邊緣系統(tǒng)腦片的興奮性較野生型小鼠升高，BK受體B2過表達；而使用BK受體B2拮抗劑可使該興奮現(xiàn)象消失。此外，預先使用BK受體B2拮抗劑處理小鼠能夠緩解紅藻氨酸誘發(fā)的癇性發(fā)作［19］。作者據(jù)此認為，BK受體B2可能參與了癇性發(fā)作的易化，并可能參與癲癇的早期形成［19］。

2.3 KKS調控癲癇的相關分子機制

研究發(fā)現(xiàn)，癲癇動物模型的海馬會發(fā)生一系列的變化，包括谷氨酸釋放、去甲腎上腺素釋放、前列腺素水平升高［20］、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路激活［21］、ATP酶活性改變、細胞丟失和芽狀纖維增生等。已知KKS與谷氨酸釋放、MAPK通路激活和前列腺素釋放有關［22］。

激肽類能刺激炎性反應遞質（如類花生酸、細胞因子、一氧化氮和自由基）的合成和釋放，介導興奮性氨基酸的釋放，增加細胞內鈣離子的水平。BK受體B1能夠激活MAPK信號通路［9］，后者在許多遲發(fā)反應的基因轉錄階段中具有重要作用。此外，刺激BK受體B1和B2可激活經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)信號通路，產(chǎn)生不同的第二信使。因此，探討KKS參與癲癇發(fā)生的分子機制研究也是依據(jù)上述研究思路進行的。

首先，BK受體激活可能通過促進興奮性氨基酸的釋放而促進癲癇的發(fā)生。谷氨酸作為腦內主要的興奮性氨基酸，在許多癲癇模型中都已被證實在癇性活動的發(fā)生中具有重要作用。在外周器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，BK受體B1均與谷氨酸通路相關。BEIRITH等［23］發(fā)現(xiàn)，將選擇性BK受體B1拮抗劑des-Arg9［Leu8］-BK和谷氨酸共同注射入小鼠爪后，可引起對谷氨酸介導的傷害感受的抑制效應，并呈現(xiàn)劑量依賴性，提示BK受體B1與谷氨酸介導的疼痛反應有關。

許多研究已發(fā)現(xiàn)，BK受體B1參與海馬內谷氨酸的轉運。1999年，BREGOLA等［24］發(fā)現(xiàn)，在2種癲癇模型中，海馬和大腦皮層的BK受體B1表達水平均升高。在電點燃模型大鼠中，使用BK受體B1激動劑des-Arg9-Lys-BK能夠促進電刺激后海馬腦片中谷氨酸的釋放；紅藻氨酸癲癇模型大鼠的海馬腦片中，同樣可見上述現(xiàn)象，但程度略輕。MAZZUFERI等［25］在電點燃動物模型中也發(fā)現(xiàn)，使用des-Arg9-Lys-BK刺激BK受體B1后，谷氨酸的釋放顯著增多。

另一方面，目前已知腦內的炎性反應可以促進癲癇的發(fā)生，其中由免疫介導的血腦屏障破壞是主要機制之一。使用BK受體B1阻滯劑可以顯著減輕構成血腦屏障的人腦內皮細胞的水腫及細胞因子的釋放［26］，由此提示活化BK受體B1可促進血腦屏障的破壞；而在血腦屏障遭到破壞后，BK受體B1可促進白細胞向神經(jīng)組織的轉運及黏附［27-28］。GUEVARA-LORA等［29］發(fā)現(xiàn)，激肽能夠促進白細胞黏附于內皮細胞，而使用羧基肽酶能夠顯著阻斷BK介導的中性粒細胞黏附。然而，Wistar聽覺點燃大鼠模型研究的結果顯示，雖然BK受體B1和B2的表達水平均較未點燃的大鼠明顯升高，但是白細胞介素1β、白細胞介素10和環(huán)氧合酶2的表達水平卻無明顯變化。

3 小結與展望

KKS在癲癇發(fā)生中具有重要作用，且這種作用較為復雜。目前認為，BK受體B1可能具有促進癲癇發(fā)生的作用，而BK受體B2可能以保護作用為主。KKS在癲癇發(fā)生中的作用機制可能與血腦屏障破壞、促進興奮性氨基酸釋放及介導炎性反應等有關。KKS有可能成為癲癇防治的新靶點。然而，目前的研究仍未完全闡明KKS在癲癇發(fā)生中的具體作用，且大多局限于激肽受體的研究，而對其上下游通路的研究并不多，且與KKS密切相關的腎素-血管緊張素系統(tǒng)與癲癇關系的研究也不多，這些均有待進一步探索。

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Kallikrein-kinin system and epileptogenesis

ZOU Jing， LU Qinchi
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

The kallikrein-kinin system （KKS） is an important endogenous pathway involved in a serial of physiological and pathological changes， such as blood pressure controlling and inflammation. It has been proved to exert a role in several disorders of central nerve system， including epilepsy. Studies of different animal models， including pilocarpine-indued， audiogenic kindling and amygdaloid kindling animal models， have showed that the expressions of the bradykinin receptors B1 and B2 were both up-regulated， or showed that the relative ratio of bradykinin receptor B1 to B2 was elevated. In patients with temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis， the levels of bradykinin receptors B1 and B2 in pyramidal neurons and kallikrein 1 in astrocytes were all over-expressed in hippocampus. It has been suggested that bradykinin receptor B1 may be pro-convulsant while bradykinin receptor B2 may be linked to neuroprotection. The possible underlying mechanisms include promoting bloodbrain-barrier disruption， inducing the release of excitatory amino acids， and mediating the inflammatory response. KKS may become a novel target for prevention and treatment ofepilepsy. This paper summarizes the advances in research on KKS and epileptogenesis.

Epilepsy； Kallikreins； Kinins； Receptors， bradykinin

LU Qinchi

10.12022/jnnr.2016-0048

陸欽池

E-MAIL inchilu@yahoo.com

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have no conflicts of interest to disclose. Received May 25， 2016； accepted for publication Aug. 15， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

鄒 靜，陸欽池. 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)與癲癇發(fā)生［J］. 神經(jīng)病學與神經(jīng)康復學， 2016， 12（3）:152-156.

To cite: ZOU J， LU Q C. Kallikrein-kinin system and epileptogenesis. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（3）:152-156.