山東省保健食品注冊(cè)產(chǎn)品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查情況解析

唐子安 王明慧 山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心

保健食品注冊(cè)產(chǎn)品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局或省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)規(guī)定的核查內(nèi)容對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的保健食品的試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核查，并提出核查意見。試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查包括安全性毒理學(xué)試驗(yàn)、功能學(xué)試驗(yàn)、功效成分檢測(cè)試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)、衛(wèi)生學(xué)試驗(yàn)和人體試食試驗(yàn)等現(xiàn)場(chǎng)的核查?，F(xiàn)將2013年3月1日承接保健食品注冊(cè)產(chǎn)品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作以來(lái)的情況分析如下。

核查依據(jù)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《保健食品注冊(cè)管理辦法（試行）》（局令第19號(hào)）《保健食品樣品試制和試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查規(guī)定(試行)》《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)保健食品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查及試驗(yàn)檢驗(yàn)工作有關(guān)問(wèn)題的通知》《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)保健食品產(chǎn)品注冊(cè)受理和現(xiàn)場(chǎng)核查工作的通知》和《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)保健食品人體試食試驗(yàn)有關(guān)工作的通知》。

核查程序

（1）樣品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查由山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心負(fù)責(zé)組織進(jìn)行。收到省局?；幗桓逗瞬槿蝿?wù)10個(gè)工作日內(nèi)組織完成試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作。

（2）現(xiàn)場(chǎng)核查工作開展前，山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心提前書面通知被核查單位。

（3）現(xiàn)場(chǎng)核查人員應(yīng)熟悉核查資料中相關(guān)內(nèi)容，并具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)和現(xiàn)場(chǎng)核查經(jīng)驗(yàn)。核查人員由省局認(rèn)定的專家?guī)熘刑暨x產(chǎn)生，核查組由2～4人組成，并指定1人為組長(zhǎng)。

（4）被核查單位接到核查通知后，應(yīng)指派專人協(xié)調(diào)核查工作，負(fù)責(zé)召集有關(guān)試驗(yàn)工作人員配合核查工作的開展。

（5）核查人員可采取交談、查看現(xiàn)場(chǎng)、調(diào)閱相關(guān)資料等方式進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查；核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)如實(shí)書寫于《保健食品試驗(yàn)核查記錄單》；必要時(shí)也可對(duì)相關(guān)現(xiàn)場(chǎng)、資料進(jìn)行照相或復(fù)制，并要求被核查單位確認(rèn)。

（6）現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)束時(shí)，核查人員根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查的情況提出初步核查意見并告知被核查單位；被核查單位對(duì)初步核查意見有異議的，可以當(dāng)場(chǎng)進(jìn)行陳述、申辯并提供相關(guān)資料。核查小組在聽取被核查單位意見后填寫《試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查表》，并交被核查單位簽署意見并加蓋公章。

核查內(nèi)容及要點(diǎn)

檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣品受理、傳遞及管理記錄

①是否有受理通知書、委托協(xié)議、傳遞單；②樣品名稱、批號(hào)、受理編號(hào)是否與申報(bào)資料一致；③樣品試驗(yàn)報(bào)告是否由該檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具。

樣品試驗(yàn)原始記錄

①樣品名稱，編號(hào)、申請(qǐng)人、試制單位等與申報(bào)資料中檢驗(yàn)報(bào)告是否一致；②樣品批號(hào)、受理編號(hào)、申請(qǐng)人、試制單位、試驗(yàn)方法，試驗(yàn)結(jié)論、試驗(yàn)時(shí)間、原始數(shù)據(jù)是否與申報(bào)資料一致；③相關(guān)圖譜等是否保留。

儀器設(shè)備與使用記錄

①儀器設(shè)備型號(hào)是否與申報(bào)資料一致；②儀器使用記錄是否包括樣品編號(hào)或名稱、使用時(shí)間、儀器狀況；③樣品名稱、使用日期、儀器狀況、設(shè)備使用人與申報(bào)資料試驗(yàn)名稱、時(shí)間是否一致；④穩(wěn)定性加速試驗(yàn)儀器是否滿足試驗(yàn)需要，儀器設(shè)備的數(shù)量與試驗(yàn)樣品數(shù)量的合理性，試驗(yàn)時(shí)間與儀器使用時(shí)間的合理性，如同時(shí)進(jìn)行多個(gè)樣品試驗(yàn)時(shí)，其實(shí)驗(yàn)室的儀器設(shè)備、人員等能否滿足試驗(yàn)需求。

分包試驗(yàn)

①是否有分包協(xié)議，是否符合分包規(guī)定；②試驗(yàn)方法，樣品批號(hào)、受理編號(hào)、申請(qǐng)人、試制單位、試驗(yàn)結(jié)論、試驗(yàn)時(shí)間、原始數(shù)據(jù)是否與申報(bào)資料一致。

試驗(yàn)動(dòng)物

①動(dòng)物房使用合格證明、動(dòng)物房（面積、籠具）能否滿足試驗(yàn)需要，使用時(shí)間與試驗(yàn)報(bào)告是否一致；②動(dòng)物購(gòu)買憑證（合格證、購(gòu)買票據(jù)）；③動(dòng)物喂養(yǎng)時(shí)間、種類、級(jí)別、數(shù)量是否與申報(bào)資料一致。

病理切片

①是否有試驗(yàn)病理切片、保存記錄；②數(shù)量、臟器種類是否滿足試驗(yàn)需要。

人體試食試驗(yàn)

①受試者知情同意書、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)記錄；②與醫(yī)院合作的人體試食試驗(yàn)，還應(yīng)核查雙方合作協(xié)議、共同制定的試驗(yàn)方案、蓋有醫(yī)院公章的原始記錄或匯總記錄和試食試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告及檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)試食試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)督記錄等；③試食試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告；④檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)試食試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)督記錄。

時(shí)間一致性

收樣、試驗(yàn)、報(bào)告、人體試食等時(shí)間是否合理。

其他

必要時(shí)，抽查送檢樣品、檢驗(yàn)人員、受試者、人體試食醫(yī)院情況。按照國(guó)家局有關(guān)規(guī)定，對(duì)試驗(yàn)行為規(guī)范，管理嚴(yán)格的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可簡(jiǎn)化核查內(nèi)容。

山東省保健食品注冊(cè)產(chǎn)品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查情況

保健食品注冊(cè)產(chǎn)品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作完成情況

保健食品注冊(cè)產(chǎn)品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作，2013年完成161個(gè)，2014年完成228個(gè)，2015年完成226個(gè)，2016年截止目前完成71個(gè)。共計(jì)完成686個(gè)保健食品注冊(cè)產(chǎn)品的試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作，共計(jì)組織核查69批次，抽調(diào)核查專家240人次。

試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查情況匯總及分析

查閱2013年3月-2016年4月所有的保健食品注冊(cè)產(chǎn)品試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作檔案，對(duì)山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心核查的686個(gè)品種的工作檔案進(jìn)行分析，收集、匯總試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。同時(shí)結(jié)合多家試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的調(diào)研結(jié)果，針對(duì)安全性毒理學(xué)試驗(yàn)、功能學(xué)試驗(yàn)（動(dòng)物）、人體試食試驗(yàn)、功效成分檢測(cè)試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)和衛(wèi)生學(xué)試驗(yàn)的特點(diǎn)，對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行分類歸納。

（1）保健食品注冊(cè)檢驗(yàn)申請(qǐng)表內(nèi)容不一致。申報(bào)資料申請(qǐng)表中“送檢數(shù)量”“樣品形態(tài)”“樣品規(guī)格”的描述與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存檔的申請(qǐng)表描述不一致，一般為申請(qǐng)人二次送樣或完善樣品描述后，送檢者與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)雙方未有效溝通造成的。該情況一般為申請(qǐng)者提報(bào)的申請(qǐng)表有誤，經(jīng)溝通后，通知申請(qǐng)者更換正確版本后，再行核查。

（2）送檢日期與受理日期不一致。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通常給出的解釋為筆誤。該情況需查閱樣品傳遞記錄中該項(xiàng)內(nèi)容，兩者比對(duì)后綜合判斷。

（3）申報(bào)資料中提供的試驗(yàn)報(bào)告與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存檔的試驗(yàn)報(bào)告不完全一致。通過(guò)原始記錄溯源，確定試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存檔報(bào)告與原始記錄一致。該情況一般為試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)報(bào)告進(jìn)行更正或發(fā)補(bǔ)，雙方未進(jìn)行及時(shí)有效的溝通，導(dǎo)致申請(qǐng)者提報(bào)錯(cuò)誤版本報(bào)告；或申請(qǐng)者自行保留兩種或兩種以上版本的報(bào)告，導(dǎo)致混亂提報(bào)錯(cuò)誤版本報(bào)告。經(jīng)溝通后，通知申請(qǐng)者更換正確版本后，再行核查。

（4）部分原始記錄不全，包括圖譜、機(jī)打數(shù)據(jù)、儀器信息、動(dòng)物購(gòu)買憑證等。結(jié)合電腦記錄、儀器使用記錄、動(dòng)物房出入庫(kù)記錄等綜合判斷，對(duì)于可以判定為規(guī)范性的問(wèn)題，可得出符合要求的結(jié)論，對(duì)于存在真實(shí)性質(zhì)疑的問(wèn)題，如實(shí)描述，連同相關(guān)記錄和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)說(shuō)明上報(bào)國(guó)家局。

（5）儀器生成的圖譜中未記錄儀器生成的試驗(yàn)時(shí)間，只有手寫時(shí)間。圖譜上機(jī)打的日期通常很難修改，即使修改，也能從儀器配套的電腦中尋找到最原始的記錄，應(yīng)查閱其電腦記錄，核實(shí)日期，進(jìn)行綜合判斷。

（6）《試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查表》中保健食品名稱與檢驗(yàn)報(bào)告樣品名稱不一致，申請(qǐng)人姓名與檢驗(yàn)報(bào)告中申請(qǐng)單位不一致。該情況申請(qǐng)人一般會(huì)附更名說(shuō)明，如實(shí)記錄，連同相關(guān)說(shuō)明上報(bào)國(guó)家局。從試驗(yàn)本身而言，不存在真實(shí)性問(wèn)題，試制現(xiàn)場(chǎng)的真實(shí)性有待核實(shí)。

（7）申報(bào)資料中申請(qǐng)表地址與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存檔的申請(qǐng)表地址不一致。一般為申請(qǐng)人修改地址后未與試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有效溝通造成的，不影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性，屬規(guī)范性問(wèn)題。

（8）三個(gè)月加速穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)為同月測(cè)定或未按月測(cè)定，該問(wèn)題涉及到試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性，不屬于真實(shí)性范疇。可將問(wèn)題如實(shí)記錄，并與相關(guān)原始記錄復(fù)印件一起上報(bào)國(guó)家局。

（9）標(biāo)準(zhǔn)品信息記錄不全面，如來(lái)源、含量、編號(hào)、配制方法等。部分檢測(cè)缺少規(guī)范的操作步驟，數(shù)值、結(jié)果計(jì)算公式、過(guò)程不詳細(xì)。凈含量、負(fù)偏差等測(cè)定等只記錄結(jié)果，未記錄試驗(yàn)過(guò)程。HPLC法測(cè)定，原始記錄信息不全，色譜柱無(wú)型號(hào)，未注明內(nèi)標(biāo)法或外標(biāo)法。以上問(wèn)題難以界定為規(guī)范性問(wèn)題還是真實(shí)性問(wèn)題，需結(jié)合其他過(guò)程、儀器記錄，進(jìn)行綜合判定。

（10）原始記錄修正不規(guī)范，修正處未蓋章或簽字。原始記錄中無(wú)實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫濕度記錄，記錄為一個(gè)數(shù)值范圍或“室溫”。記錄中基本信息填寫不全，如人員簽字、日期等。感官描述不確切，例如，感官描述為機(jī)打，未手寫并詳細(xì)描述。原始記錄、申請(qǐng)單、報(bào)告、企標(biāo)等的感官描述用語(yǔ)不一致。熱敏紙打印的數(shù)據(jù)，未進(jìn)行復(fù)印保存。委托協(xié)議、說(shuō)明書、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等不齊全。試驗(yàn)報(bào)告套用模板，導(dǎo)致過(guò)程、結(jié)論等表述不恰當(dāng)，但不影響實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)論。以上問(wèn)題屬規(guī)范性問(wèn)題，應(yīng)要求試驗(yàn)機(jī)構(gòu)規(guī)范該類情況。

（11）知情同意書中受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致。知情同意書是充分保護(hù)受試者權(quán)益的根本保證。代簽還是造假，該問(wèn)題不可簡(jiǎn)單界定為規(guī)范性問(wèn)題，同時(shí)也夾雜著真實(shí)性問(wèn)題，還須從其他方面進(jìn)行驗(yàn)證。

（12）動(dòng)物合格證明問(wèn)題。幾個(gè)試驗(yàn)批次的動(dòng)物出具在一個(gè)合格證上，未按試驗(yàn)批次單獨(dú)出具，導(dǎo)致動(dòng)物合格證時(shí)間與試驗(yàn)時(shí)間不符，性別、體重等信息不詳細(xì)，無(wú)法明確體現(xiàn)與每次試驗(yàn)關(guān)系。該類問(wèn)題，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)后往往界定為規(guī)范性問(wèn)題。根據(jù)動(dòng)物房實(shí)際情況，如果單獨(dú)出具動(dòng)物合格證確實(shí)有難度，建議把當(dāng)批次的動(dòng)物出入庫(kù)記錄、發(fā)票收據(jù)等的復(fù)印件附在原始記錄中。

（13）病理室病理切片未見唯一性標(biāo)識(shí)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)往往解釋為標(biāo)識(shí)脫落或其他原因缺失，如果存檔編號(hào)、臺(tái)賬、入庫(kù)記錄、原始記錄、試驗(yàn)記錄能對(duì)應(yīng)，可界定為規(guī)范性問(wèn)題，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)規(guī)范化管理。

（14）《試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查表》中試驗(yàn)樣品受理編號(hào)與試驗(yàn)報(bào)告中受理編號(hào)不一致。在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查過(guò)程中，遇到試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查表中試驗(yàn)樣品受理編號(hào)對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品名稱與表中保健食品名稱、試驗(yàn)報(bào)告中受理編號(hào)不一致。經(jīng)與申請(qǐng)者和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)溝通后，確定為申請(qǐng)者在完成試驗(yàn)后向國(guó)家局保健食品受理系統(tǒng)填報(bào)申請(qǐng)表時(shí)，誤寫檢驗(yàn)受理編號(hào)。經(jīng)省局核實(shí)后，同意申請(qǐng)者更正試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查表中的試驗(yàn)樣品受理編號(hào)，并加蓋山東省食品藥品監(jiān)督管理局保健食品注冊(cè)管理專用章。

（15）試驗(yàn)報(bào)告簽發(fā)日期早于某項(xiàng)試驗(yàn)完成日期。在省外試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)某個(gè)產(chǎn)品衛(wèi)生學(xué)、穩(wěn)定性部分，樣品流轉(zhuǎn)卡中校核人、審定人簽字日期為2014年9月19日，而報(bào)告簽發(fā)日期為2014年9月1日，顯然不符合邏輯，應(yīng)得出不符合要求的結(jié)論。

現(xiàn)行制度和模式下存在的問(wèn)題與建議

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局重視保健食品的現(xiàn)場(chǎng)核查，尤其是對(duì)樣品現(xiàn)場(chǎng)真實(shí)性的核查。然而，縱觀現(xiàn)行的試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查方法和核查內(nèi)容，更多傾向于規(guī)范性的核查。

保健食品試驗(yàn)機(jī)構(gòu)一般都取得相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在遵守以上法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件的前提下，不應(yīng)出現(xiàn)規(guī)范性和真實(shí)性的問(wèn)題，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)規(guī)范化管理。

對(duì)于試驗(yàn)中的科學(xué)性、不易判別的規(guī)范性問(wèn)題，鑒于國(guó)家局審評(píng)專家無(wú)法看到原始記錄，建議如實(shí)記錄上報(bào)國(guó)家局。

關(guān)于核查方法，建議采取“動(dòng)、靜”結(jié)合的現(xiàn)場(chǎng)核查模式?，F(xiàn)行的追溯性靜態(tài)核查模式通常較被動(dòng)，難以真實(shí)反映保健食品試驗(yàn)的過(guò)程實(shí)質(zhì)。建立保健食品試驗(yàn)數(shù)據(jù)平臺(tái)，要求申報(bào)者將試驗(yàn)過(guò)程時(shí)間節(jié)點(diǎn)及相關(guān)試驗(yàn)項(xiàng)目上傳至平臺(tái)，核查專家就可在試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)核查?？杀苊庖恍┰囼?yàn)單位為縮短時(shí)間而編造試驗(yàn)時(shí)間和數(shù)據(jù)。核查專家也能獲得更為全面和充分的信息，來(lái)判斷最終申報(bào)資料的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。