任　茜 綜述，何成松 審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫科，四川瀘州 646000)

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針對(duì)Th17細(xì)胞及IL-17的靶向生物制劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

任茜 綜述，何成松△審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫科，四川瀘州 646000)

[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；Th17細(xì)胞；IL-17；生物制劑

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一個(gè)慢性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)炎癥和滑膜增生為主要特點(diǎn)，常導(dǎo)致骨及軟骨的破壞，有較高的致殘率，嚴(yán)重影響功能活動(dòng)及生活質(zhì)量[1]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究認(rèn)為輔助性T細(xì)胞17(T help cell 17,Th17)及產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-17(IL-17)在RA發(fā)病機(jī)制中有關(guān)鍵作用。傳統(tǒng)的改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDS)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑能有效的治療RA，但仍有許多患者對(duì)其不耐受或反應(yīng)不佳。而針對(duì)Th17細(xì)胞及IL-17的靶向生物制劑為RA的治療提供了新的方向。

1Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞是一類重要的介導(dǎo)炎性反應(yīng)的細(xì)胞，在自身免疫性疾病及機(jī)體防御反應(yīng)中起著重要作用。并且，它主要分泌IL-17、IL-6、IL-21、IL-22等細(xì)胞因子，已有許多的研究證明Th17細(xì)胞在RA慢性炎癥及隨后的關(guān)節(jié)損傷中有至關(guān)重要的作用[2]。原始CD4+T細(xì)胞可分化成Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等不同細(xì)胞亞群，這受特定細(xì)胞因子環(huán)境的影響。Annunziato等[3]認(rèn)為，人類Th17細(xì)胞的分化可能是在炎性細(xì)胞因子如：IL-6、IL-21、IL-23存在的情況下，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)激活轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤核受體(RORC)，誘導(dǎo)分化形成。IL-1β及IL-6促進(jìn)Th17的擴(kuò)增；IL-23促進(jìn)其進(jìn)一步增殖及穩(wěn)定。Th17細(xì)胞的分化受眾多細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及炎癥環(huán)境的影響。研究發(fā)現(xiàn)，微生物菌群可通過特定的Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)提供一個(gè)初始的促炎信號(hào)來啟動(dòng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和Th17細(xì)胞的分化[4]。一種新型的腫瘤壞死因子(TNF)家族成員——腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(tumornecrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK)，可能通過結(jié)合Fn-14信號(hào)通路誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化及IL-17的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)炎性反應(yīng)的擴(kuò)大[5]。最近，TL1A(TNF-like cytokine,TNFSF15)也被確認(rèn)為TNF家族成員，它能促進(jìn)TGF-β和IL-6誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，促進(jìn)RORC mRNA的表達(dá)，增加RA患者血清IL-17A水平[6]。

2Th17/Treg平衡與RA

原始CD4+T細(xì)胞在RA發(fā)病機(jī)制中占中心地位，過去認(rèn)為Th1/Th2細(xì)胞失衡是RA主要發(fā)病機(jī)制。根據(jù)目前假說[7]，Th1/Th2平衡及Th17/Treg平衡共同參與RA發(fā)病，而后者有更為重要的作用。所以，通過調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，可達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用。而RA患者血清中高水平的IL-17使研究人員更為關(guān)注細(xì)胞因子對(duì)Th17/Treg平衡的影響[8]。

3IL-17與RA

IL-17家族有6個(gè)成員(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，目前研究較多的是IL-17A，其余的研究尚少。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，參與宿主防御反應(yīng)，并且在RA發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[9]。IL-17高表達(dá)于RA患者滑膜液及血清，且與疾病活動(dòng)性及嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性。在RA發(fā)病早期，IL-17刺激成纖維滑膜細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進(jìn)血管生成[10]。并且，通過介導(dǎo)磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號(hào)通路激活，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成[11]。IL-17能驅(qū)動(dòng)單核細(xì)胞的募集，促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性細(xì)胞因子及趨化因子CCL2和CCL20的表達(dá)，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)[12]。更重要的是，在IL-17的作用下，滑膜細(xì)胞及軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的過度表達(dá)，導(dǎo)致軟骨降解，進(jìn)而出現(xiàn)軟骨損傷。而IL-17也可通過刺激核因子-κB(NF-κB)受體激動(dòng)劑(RANKL)的表達(dá)，破壞RANKL/骨保護(hù)素平衡，刺激破骨細(xì)胞生成和骨侵蝕[13]。然而，IL-17不是孤立的一個(gè)細(xì)胞因子，它能與其他細(xì)胞因子形成錯(cuò)綜復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)參與RA的發(fā)病。如：IL-17A協(xié)同TNF-α通過上調(diào)S100A8、MMPs、IL-1β的表達(dá)，明顯增強(qiáng)關(guān)節(jié)炎癥和損傷，造成不可逆的軟骨損害[14]。

4針對(duì)Th17細(xì)胞及IL-17的靶向生物制劑在RA治療中的臨床研究

在RA的治療上，DMARDS使許多患者受益。然而，隨著對(duì)RA發(fā)病的細(xì)胞和分子機(jī)制研究的深入，出現(xiàn)了一類新型治療方法——生物制劑，當(dāng)前生物治療的主流是TNF-α拮抗劑。盡管這大大改善了許多RA患者預(yù)后，但仍有許多患者對(duì)其不耐受或治療效果欠佳。研究表明[15]，對(duì)TNF-α拮抗劑無應(yīng)答的RA患者Th17細(xì)胞數(shù)量明顯高于對(duì)TNF-α拮抗劑有應(yīng)答者。這表明，Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子可能為RA治療提供新方向。

4.1針對(duì)Th17細(xì)胞的靶向生物制劑的臨床研究Th17細(xì)胞的分化受眾多細(xì)胞因子的調(diào)控，靶向阻斷這些細(xì)胞因子，可以抑制Th17細(xì)胞的分化及增殖，降低Th17細(xì)胞水平，減輕RA患者嚴(yán)重程度。

4.1.1托珠單抗(Tocilizumab，TCZ)TCZ是重組人源化抗IL-6R單克隆抗體，通過與IL-6R結(jié)合，抑制IL-6介導(dǎo)的信號(hào)通路。IL-6是Th17細(xì)胞分化重要的細(xì)胞因子，通過阻斷這種細(xì)胞因子途徑可減少Th17細(xì)胞水平，抑制其分化[16]。目前許多臨床試驗(yàn)證明了TCZ是治療RA的一種有效藥物。有一項(xiàng)納入了10篇發(fā)表在PubMed及Charane圖書館的TCZ的系統(tǒng)回顧試驗(yàn)，結(jié)果表明[17]：相比單用甲氨蝶呤(MTX)，單用TCZ能取得更好的療效；對(duì)MTX及TNF拮抗劑反應(yīng)不充分的患者，TCZ聯(lián)合MTX能取得更高的ACR20(ACR，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情改善標(biāo)準(zhǔn))反應(yīng)率。Bay-Jensen等[18]認(rèn)為，TCZ聯(lián)合MTX治療RA，不影響骨密度，能降低血清DKK-1(Dickkopf-1)水平，促進(jìn)骨形成。因此，TCZ在全世界90多個(gè)國(guó)家已被批準(zhǔn)用于RA治療。TCZ在RA患者中耐受性良好，但在老年患者中可能缺乏有效性[19]。有研究表明，對(duì)MTX不耐受患者，單用TCZ優(yōu)于單用阿達(dá)木單抗[20]。

4.1.2托法替尼(Tofacitinib，JAK3抑制劑)Tofacitinib是一種新型的口服小分子JAK激酶抑制劑，能阻斷JAK/STAT信號(hào)通路，也能抑制T細(xì)胞的增殖和原始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[21]。有臨床研究表明[22]，對(duì)TNF抑制劑反應(yīng)不佳的RA患者，接受Tofacitinib聯(lián)合MTX治療后，ACR20百分比增加，且健康評(píng)估問卷-殘疾指數(shù)量表(HAQ-DI)、疾病活動(dòng)度(DAS)評(píng)分較安慰劑組有顯著差異。有一項(xiàng)納入了8個(gè)臨床試驗(yàn)(4個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)，4個(gè)Ⅲ期試驗(yàn))的系統(tǒng)回顧試驗(yàn)，旨在評(píng)估Tofacitinib治療RA的療效及安全性。試驗(yàn)結(jié)果表明[23]：Tofacitinib在3 mg以上劑量組ACR20百分比明顯增高；且不管單用或連用MTX，Tofacitinib在5、10 mg組能明顯改善患者臨床癥狀。其療效類似于阿達(dá)木單抗，常見不良反應(yīng)主要為：感染、中性粒細(xì)胞減少，高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇增高等。這是一種有前途的藥物，且口服用藥方便，減少了注射帶來的皮膚刺激等不良反應(yīng)。

4.1.3其他藥物此外，許多藥物如：MTX、Anakinara、美羅華(Ritaximab)已長(zhǎng)期應(yīng)用于RA治療中，他們被證實(shí)對(duì)Th17細(xì)胞水平有影響。

Ritaximab是針對(duì)B淋巴細(xì)胞(CD20)的人鼠嵌合單克隆抗體，為治療RA提供新的靶向目標(biāo)。它能抑制Th17細(xì)胞的增殖及分化，減少IL-17、IL-21、IL-22的生成[24]。研究發(fā)現(xiàn)[25]，對(duì)TNF拮抗劑及DMARDs反應(yīng)不佳的活動(dòng)性RA患者，Ritaximab聯(lián)用MTX與Ritaximab聯(lián)用來氟米特臨床療效無明顯差異，這為對(duì)MTX有禁忌RA患者的治療提供新的方向。阿那白滯素(Anakinara)是IL-1R拮抗劑，它通過與IL-1R結(jié)合阻斷IL-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少關(guān)節(jié)炎癥。不管單用或聯(lián)用MTX治療活動(dòng)性RA，療效及耐受性良好[26]。且研究發(fā)現(xiàn)[27]，聯(lián)用MTX治療RA，促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例升高，降低了Th17細(xì)胞水平及血清IL-17、IL-21水平。然而，并不是所有試圖通過抑制Th17細(xì)胞分化而減少RA關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度都如上訴藥物有效。比如STA-5326是一種口服小分子，它能抑制IL-23和IL-12的產(chǎn)生；在Ⅱa期隨機(jī)雙盲概念驗(yàn)證試驗(yàn)中，STA-5326聯(lián)合MTX治療活動(dòng)性RA，不能明顯增加ACR20百分比，且增加劑量不能改善臨床療效[28]。

眾多的臨床研究顯示了這些生物制劑治療RA的優(yōu)勢(shì)，并且為對(duì)MTX及TNF拮抗劑反應(yīng)不佳的RA患者提供了新的方向，然而，需要更為長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)來描述這些藥物治療RA的風(fēng)險(xiǎn)及收益。

4.2IL-17A抑制劑的臨床研究針對(duì)IL-17A的生物制劑目前正在臨床研究中，主要包括：Ixekizumab(LY2439821)、Secukinumab(AIN457)和Brodalumab(AMG-827)。他們通過中和IL-17/IL-17R，能改善RA患者臨床癥狀，抑制關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度。

4.2.1Ixekizumab(LY2439821)Ixekizumab是一個(gè)人源化IgG4抗IL-17單克隆抗體。研究表明[29]，RA患者在傳統(tǒng)DMARDs治療基礎(chǔ)上，予以LY2439821，能明顯提高ACR20、ACR50、ACR70百分比，降低DAS28基線水平。隨后的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，設(shè)置為生物制劑初治組及對(duì)TNF拮抗劑反應(yīng)不佳組，分別予以不同劑量的Ixekizumab及安慰劑。結(jié)果顯示[30]，生物制劑初治組中，30 mg的Ixekizumab相比安慰劑組，能明顯改善ACR20百分比；在TNF-IR組中，相比安慰劑，只有80 mg及以上的高劑量組能明顯提高ACR20百分比。兩組的疾病活動(dòng)度-C反應(yīng)蛋白(DAS28-CRP)、臨床疾病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)、CRP較安慰劑有顯著差異。且它的安全性與其他生物制劑相似，沒有嚴(yán)重不安全問題。

4.2.2Secukinumab(AIN457)Secukinumab是一個(gè)全人源化IgG1K抗IL-17A單克隆抗體。Secukinumab能明顯提高RA患者ACR20百分比，降低DAS28及CRP水平，減少滑膜炎癥，改善臨床癥狀[31]。在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中[32]，對(duì)MTX反應(yīng)不佳的RA患者接受不同劑量的Secukinumab(16周作為主要評(píng)估點(diǎn))，也證實(shí)了上訴結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)75 mg以上劑量組能明顯降低DAS28-CRP及血清CPR水平。隨即，一系列規(guī)模更大，歷時(shí)更久的臨床試驗(yàn)陸續(xù)開展。在上述試驗(yàn)基礎(chǔ)上，16周時(shí)ACR20有應(yīng)答者繼續(xù)接受同樣起始劑量，直至52周；沒有應(yīng)答者加大劑量。結(jié)果顯示[33]，對(duì)Secukinumab有效者經(jīng)過52周持續(xù)有效，無應(yīng)答者，隨劑量加大無明顯收益。Secukinumab治療引起的不良事件大多數(shù)為輕至中度，且與安慰劑組無明顯差異。

4.2.3Brodalumab(AMG-827)Brodalumab是一個(gè)針對(duì)IL-17受體的全人源化單克隆抗體。它應(yīng)用于銀屑病關(guān)節(jié)炎治療中能明顯增加ACR20、ACR50百分比[34]，也用于治療RA及其他免疫炎癥疾病，但研究尚少。Martin等[35]的試驗(yàn)中，對(duì)MTX反應(yīng)不佳的RA患者，接受Brodalumab治療后ACR20百分比增加，藥物不良反應(yīng)與劑量遞增無明顯關(guān)系，不良事件發(fā)生率較安慰劑無明顯差異。但該試驗(yàn)為Ⅰb期試驗(yàn)，安全性是主要評(píng)估點(diǎn)，需要更多的Ⅱ期試驗(yàn)來評(píng)估其療效及安全性。

IL-17在宿主防御反應(yīng)中有重要作用，所以它的抑制劑有潛在引發(fā)嚴(yán)重感染和介導(dǎo)免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，阻斷眾多細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的一些細(xì)胞因子，對(duì)于引發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)較小。上訴藥物的臨床試驗(yàn)報(bào)告一般耐受性良好，但這些試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較短，仍需更進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來評(píng)估更長(zhǎng)期的療效及安全性。

5結(jié)語(yǔ)與展望

隨著對(duì)RA研究的深入，Th17細(xì)胞及IL-17在RA的作用受到重視。針對(duì)Th17細(xì)胞及IL-17的靶向生物制劑通過減少Th17細(xì)胞及IL-17水平，能有效減輕關(guān)節(jié)炎癥及疾病嚴(yán)重程度，為RA的治療提供了新的方向，并且顯示出較傳統(tǒng)DMARDS及TNF-α藥物的優(yōu)勢(shì)。但是，這些藥物臨床研究時(shí)間較短，且并沒有闡明RA患者能從中受益多大，什么劑量或什么給藥方案最為合理。所以，仍需要更多的數(shù)據(jù)來評(píng)估更為長(zhǎng)期的收益及風(fēng)險(xiǎn)。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.042

作者簡(jiǎn)介：任茜(1989-)，碩士在讀，住院醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕免疫臨床工作?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:13700980878@163.com。

[中圖分類號(hào)]R593.22

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)08-1124-04

(收稿日期：2015-07-22修回日期：2015-12-15)