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我國(guó)丙型肝炎防治新策略探討

2016-03-25 00:38:05竇曉光
傳染病信息 2016年2期
關(guān)鍵詞:治療學(xué)丙型肝炎

竇曉光,丁 洋

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我國(guó)丙型肝炎防治新策略探討

竇曉光,丁 洋

[摘要]隨著新型高效口服直接抗病毒藥物在歐美國(guó)家臨床上的廣泛應(yīng)用,不但提高了慢性丙型肝炎(丙肝)及肝硬化的臨床治愈率,也使我們對(duì)丙肝的認(rèn)識(shí)和治療理念發(fā)生了根本性改變。從控制病毒到治愈丙肝,從治療疾病到以治為防,從應(yīng)答指導(dǎo)的個(gè)體化治療策略到全口服、泛基因型、短療程的全覆蓋方案。面對(duì)這種新的治療形式,我國(guó)現(xiàn)階段的丙肝防治新策略更值得關(guān)注。

[關(guān)鍵詞]丙型肝炎;治療學(xué);抗病毒藥

[作者單位] 110022 沈陽(yáng),中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科(竇曉光、丁洋)

隨著新型高效口服直接抗病毒藥物(directacting antiviral agents, DAAs)在歐美國(guó)家臨床上的廣泛應(yīng)用,慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)及肝硬化的治療不但實(shí)現(xiàn)了高臨床治愈率,且療程短、藥物口服、不良反應(yīng)輕。

2015年世界肝病三大學(xué)會(huì)美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)、歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the Liver, EASL)和亞太肝病研究學(xué)會(huì)均對(duì)CHC防治指南進(jìn)行了更新,尤其EASL和AASLD在2014和2015年分別對(duì)丙型肝炎(丙肝)指南進(jìn)行了更新,我國(guó)肝病學(xué)會(huì)和感染病學(xué)會(huì)也對(duì)2004年第1版《丙型肝炎防治指南》進(jìn)行了更新[1-4]。如過(guò)去認(rèn)為基因1型為難治型,現(xiàn)在基因3型則更為難治;過(guò)去肝纖維化2級(jí)以上患者才開(kāi)始抗病毒治療,現(xiàn)在只要HCV RNA陽(yáng)性就開(kāi)始抗病毒治療等。治療方案也在不斷更新,從過(guò)去的單一聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林(ribavirin)(P/R)方案到現(xiàn)在P/R/DAAs“三聯(lián)”方案,也有無(wú)干擾素的DAAs單獨(dú)或聯(lián)合方案。此外,從控制病毒到治愈丙肝,從治療疾病到以治為防,從個(gè)體化治療到全口服、泛基因型、短療程全治愈等。

目前所有的口服DAAs都未在我國(guó)批準(zhǔn)上市,但患者可以通過(guò)不同渠道從國(guó)外買(mǎi)到大量仿制藥品。面對(duì)這種情況,我國(guó)CHC的防治策略有哪些變化?臨床醫(yī)生又該如何應(yīng)對(duì)這種復(fù)雜的情況,指導(dǎo)患者得到最好的治療,從而治愈更多的患者呢?

1 提高篩查率和治療率是根除丙肝的重要措施

1.1我國(guó)HCV感染現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn) 目前我國(guó)HCV感染人數(shù)不斷增加,一方面由于檢測(cè)技術(shù)的提高,人們對(duì)HCV感染的認(rèn)識(shí)也在不斷提高,主動(dòng)篩查的意識(shí)越來(lái)越強(qiáng),因此新診斷的慢性HCV感染者逐漸增加,加之局部地區(qū)仍然時(shí)有新的HCV感染暴發(fā)流行,使得HCV感染者越來(lái)越多。根據(jù)國(guó)家疾病預(yù)防控制中心傳染病報(bào)告系統(tǒng)統(tǒng)計(jì),2003年我國(guó)共報(bào)告HCV感染21 145例,而2013年增加到203 155例,10年間增加到近10倍[5-6]。我國(guó)HCV感染的另一個(gè)特點(diǎn)是患者年齡大、感染時(shí)間長(zhǎng),患者年齡主要集中在40~70歲,平均感染時(shí)間超過(guò)20年[7]。由于絕大多數(shù)感染均發(fā)生在20世紀(jì)90年代初,隨著感染時(shí)間的延長(zhǎng),又未曾進(jìn)行及時(shí)有效的抗病毒治療,絕大多數(shù)患者處于疾病晚期,HCV感染相關(guān)的并發(fā)癥較多,因此加重了疾病負(fù)擔(dān)。HCV感染相關(guān)的肝硬化和肝癌的發(fā)病率及病死率也都有明顯上升。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),2010年我國(guó)HCV感染致死亡人數(shù)高達(dá)10萬(wàn),相比1990年上升20%,其中HCV感染所致肝癌和急性肝炎死亡數(shù)分別上升88.2%和69.8%[8]。

1.2我國(guó)丙肝診斷率和治療率低 對(duì)于任何一個(gè)HCV感染的個(gè)體來(lái)說(shuō),只要血清中HCV RNA陽(yáng)性,就應(yīng)該立即啟動(dòng)抗病毒治療。通過(guò)有效的抗病毒治療能夠治愈丙肝,一方面可以阻止疾病進(jìn)展以及發(fā)生肝功能失代償和原發(fā)性肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn);另一方面,丙肝防控的意義在于阻斷HCV傳播,最終達(dá)到消滅丙肝的目標(biāo)。然而由于感染HCV后絕大多數(shù)患者無(wú)任何臨床癥狀,甚至常規(guī)肝功能化驗(yàn)時(shí)轉(zhuǎn)氨酶都在正常范圍內(nèi)。加之整個(gè)社會(huì)對(duì)HCV感染認(rèn)識(shí)的不足以及醫(yī)療資源獲取的絕對(duì)不平衡,即使在很多發(fā)達(dá)國(guó)家仍然有相當(dāng)多的CHC患者未得到及時(shí)診斷和治療,或接受不正規(guī)的治療。特別是在沒(méi)有口服抗病毒藥物的國(guó)家,考慮到醫(yī)療資源的絕對(duì)不平衡及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過(guò)重,對(duì)于一些年輕的CHC患者,因其疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢以及P/R治療的不良反應(yīng)等因素,一般建議可待高效口服藥物上市后再治療。臨床上如何做到盡早診斷和及時(shí)治療?首先應(yīng)提高全社會(huì)包括非傳染病專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)丙肝的認(rèn)識(shí),其次要加強(qiáng)高危人群丙肝抗體的篩查,抗體陽(yáng)性的人群應(yīng)轉(zhuǎn)入專(zhuān)科進(jìn)行進(jìn)一步確診和及時(shí)治療。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行我國(guó)CHC篩查國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),在進(jìn)行任何醫(yī)療活動(dòng)中嚴(yán)格篩查HCV感染,并及時(shí)治療。

2 治療方案選擇的新趨勢(shì)和策略

對(duì)于任何一種疾病,特別是慢性疾病,無(wú)論醫(yī)生還是患者都希望能夠應(yīng)用口服藥物,在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)治愈疾病。

2.1全口服、短療程是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家治療丙肝的主要方案 以索非布韋(sofobuvir)為代表的新型口服抗HCV藥物上市后,給CHC的治療帶來(lái)了革命性的改變。它完全滿足了臨床治療的需求,即全口服、復(fù)方單片、服用簡(jiǎn)單、療程短、泛基因型、不良反應(yīng)輕,可治療HCV相關(guān)肝硬化、失代償期肝病及合并其他疾病的所有患者。因此雖然價(jià)格昂貴,但很快在臨床上廣泛使用,并成為抗HCV的主要治療藥物。目前在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家,首選抗病毒治療方案為無(wú)干擾素的單藥或復(fù)方制劑的聯(lián)合治療方案。

2.2P/R目前仍然是我國(guó)主要丙肝治療方案 目前我國(guó)還未批準(zhǔn)DAAs上市,DAAs的意義和挑戰(zhàn)是什么?為什么我國(guó)現(xiàn)階段還要以P/R為主要治療方案?首先,影響P/R療效最重要的因素是IL-28的基因型,同為基因1型的CHC患者,如宿主IL-28為CC/CT基因型則持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response, SVR)率可高達(dá)70%以上,TT基因型的SVR率僅為20%~30%,而我國(guó)超過(guò)90%的HCV感染者IL-28基因型為CC/CT型。我國(guó)“十一五”傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)研究提示我國(guó)CHC患者以對(duì)干擾素應(yīng)答好的IL-28 CC基因型為主,P/R治療初治CHC,超過(guò)85%的患者獲得SVR,P/R方案越來(lái)越多地被列入各地門(mén)診/住院醫(yī)保目錄[9-10]。其次,應(yīng)用P/R方案可使患者獲得長(zhǎng)期療效,我們有10年臨床應(yīng)用的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋廣泛。因此盡管當(dāng)前丙肝治療處于DAAs時(shí)代,但是在我國(guó)尚無(wú)該藥充分供應(yīng)情況下,對(duì)于丙肝治療無(wú)須等待,應(yīng)立即開(kāi)始P/R治療。當(dāng)然,對(duì)于P/R治療后復(fù)發(fā)或是對(duì)其應(yīng)答不佳的患者,以及不能耐受P/R治療和失代償期肝硬化的患者應(yīng)積極采用DAAs治療。在我國(guó)DAAs的意義重在對(duì)干擾素治療方案禁忌、療效不佳的患者,DAAs提供了新的治療方案;對(duì)于難以耐受干擾素治療的患者,DAAs治療提供了可以耐受的治療藥物。

然而,DAAs在我國(guó)使用還有很多相關(guān)問(wèn)題。首先,因?yàn)镈AAs在我國(guó)未正式上市,大量仿制品流入,患者多為不正規(guī)途徑購(gòu)買(mǎi)藥品,給治療帶來(lái)了一定的風(fēng)險(xiǎn)性;其次,患者對(duì)治愈期望值過(guò)高,很多患者處于疾病晚期或合并其他器官?lài)?yán)重疾病,由于DAAs治療相對(duì)P/R治療復(fù)雜,受患者所購(gòu)藥物種類(lèi)的限制,使很多基層醫(yī)生的治療不規(guī)范、缺乏經(jīng)驗(yàn),對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)估計(jì)不足,也給治療帶來(lái)了一定的風(fēng)險(xiǎn);再次,由于藥物在臨床應(yīng)用的時(shí)間較短,療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)主要來(lái)自臨床試驗(yàn),還須關(guān)注DAAs的耐藥及藥物相互作用,特別須關(guān)注DAAs與中草藥相互作用以及HIV/HCV合并感染等。

總之,在新形勢(shì)下我國(guó)丙肝防治發(fā)生了根本性變化,早篩查特別是高危人群重點(diǎn)篩查使得更多的患者得到早期診斷和及時(shí)治療。在治療方案的選擇上,首選仍然為P/R方案,如果患者未獲得快速和早期病毒學(xué)應(yīng)答者可改變治療方案,對(duì)于不能耐受P/R 或失代償期的CHC患者,在可能的條件下應(yīng)給與DAAs治療,最終通過(guò)以治為防的策略達(dá)到根除丙肝的目標(biāo)。

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(2016-01-26 收稿 2016-02-15 修回)

(責(zé)任編委 李 軍 本文編輯 陳玉琪)

New strategies for prevention and treatment of hepatitis C in China

DOU Xiao-guang, DING Yang
Department of Infectious Diseases, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning 110022, China

[Abstract]With clinical application of efficient oral direct-acting antiviral agents in European and Ammerican countries, patients with chronic hepatitis C or liver cirrhosis may achieve high sustained virological response, and meanwhile our understanding of hepatitis C and its treatment has been changed fundamentally from the control of the virus to the cure of hepatitis C, from clinical care to prevention of hepatitis C by treatment, from response-guided therapy to all-oral, all-genotype and short-course treatment. Facing the new treatment situation, much attention needs to be given to current new prevention and control strategies for hepatitis C in China.

[Key words]hepatitis C; therapeutics; antiviral agents

[基金項(xiàng)目]國(guó)家“十二五”科技重大專(zhuān)項(xiàng)(2012ZX10002003);遼寧省傳染性疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心建設(shè)(2014225020)

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.002

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼][中國(guó)圖書(shū)資料分類(lèi)號(hào)] R512.63 A

[文章編號(hào)]1007-8134(2016)02-0071-03

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