于海寧，郭正昭，劉　研，單偉光

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

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海藻多糖空心膠囊的制備工藝研究

于海寧，郭正昭，劉研，單偉光

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

摘要：以天然海藻卡拉膠、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇為原料，研究海藻多糖空心膠囊的制備技術(shù)及工藝條件.通過單因素試驗和正交試驗，研究配方比例和生產(chǎn)條件對海藻空心膠囊制備工藝的影響，通過考察成品率、脆碎率、崩解時限和含水量等指標(biāo)，獲得海藻空心膠囊的最佳配方和工藝條件.實驗結(jié)果表明：當(dāng)卡拉膠的質(zhì)量濃度為35 mg/mL、PEG400質(zhì)量濃度為15 mg/mL、羥丙基甲基纖維素的質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠溫度為85 ℃、溶膠時間為20 min、烘干溫度為65 ℃以及烘干時間為0.5 h時，制備出的空心膠囊崩解時限≤10 min，干燥失重符合標(biāo)準(zhǔn).

關(guān)鍵詞：海藻；卡拉膠；植物空心膠囊

硬殼空心膠囊是一種重要的藥輔材料[1]，它是隨制劑一起進入人體消化系統(tǒng)后再被人體所吸收，故食用的安全性與空心膠囊的質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)息息相關(guān).目前，市場上的空心膠囊仍以明膠膠囊為主[2-6]，而明膠膠囊的缺陷也日益明顯，研發(fā)植物空心膠囊在國內(nèi)外廣受關(guān)注，植物空心膠囊的應(yīng)用市場顯現(xiàn)出了極大的發(fā)展?jié)摿?我國植物空心膠囊制備技術(shù)較歐美國家仍較落后，而用于植物空心膠囊制備的材料包括羥甲基纖維素、多糖及淀粉類[7-9].

我國海藻資源豐富，有多種生物活性物質(zhì)，并且海藻在制藥工業(yè)、食品工業(yè)和日用品工業(yè)等領(lǐng)域有廣闊的研究與開發(fā)前景[10-14].長期以來，海藻多糖的藥理及生物活性功能的開發(fā)研究受到廣泛關(guān)注，并取得了諸多成果[15-16].海藻卡拉膠作為輔料制備植物空心膠囊已有報道，但其配方所含卡拉膠等海藻多糖的比例較低，成分多以纖維素類物質(zhì)為主[17-18].筆者通過實驗探索，獲得了以海藻卡拉膠為主要成分的植物空心膠囊配方，以期為后續(xù)的海藻空心膠囊制備和產(chǎn)品研發(fā)奠定基礎(chǔ)，也為新型植物空心膠囊研制提供技術(shù)參考.同時，利用海藻多糖制備植物空心膠囊可有效利用資源，特別是利用低值海藻為原料將顯著提高海藻加工產(chǎn)業(yè)的附加值，對海藻種植及加工行業(yè)發(fā)展均有一定的促進作用.

1材料與方法

1.1　材料和試劑

海藻卡拉膠購自武漢興眾誠生物科技有限公司；聚乙二醇400購自國藥集團化學(xué)試劑有限公司，文中稱為PEG400；蒸餾水購自娃哈哈礦泉水有限公司；羥丙基甲基纖維素購自山東阿膠藥業(yè)有限公司，粘度規(guī)格為5 mPa·s，文中稱為HPMC.

1.2　儀器和設(shè)備

電子分析天平(BS224S型，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；電熱恒溫水浴鍋(H-1012398，上海精宏實驗設(shè)備有限公司)；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(DGG-9053AD，上海森信實驗儀器有限公司)；中藥材粉碎機(FW500，鄭州科豐儀器設(shè)備有限公司)；真空干燥箱(DZF-6020，上海精密實驗設(shè)備有限公司)；磁力攪拌器(85-2型，上海志威電器有限公司).

1.3　實驗方法

1.3.1海藻空心膠囊制備方法

1) 溶膠：加熱純凈水至80~90 ℃，緩慢加入海藻卡拉膠，攪拌，加熱至形成透明溶液.加入羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇，恒溫處理，使之融化為均勻的膠液，除去液面上的泡沫，備用.

2) 蘸膠成型：膠囊模具上油，蘸膠，翻轉(zhuǎn)數(shù)次，冷卻成型.

3) 干燥：電熱恒溫鼓風(fēng)干燥機干燥.

4) 拔殼與剪切：拔下囊胚，剪切至規(guī)定長度[19].

1.3.2工藝最優(yōu)參數(shù)的確定

1) 單因素試驗：依次改變卡拉膠質(zhì)量濃度、聚乙二醇質(zhì)量濃度、羥丙基甲基纖維素質(zhì)量濃度、溶膠溫度、溶膠時間、烘干溫度和烘干時間等，以海藻空心膠囊成品率、脆碎率、外觀評分、崩解時限、重量差異和含水量等為指標(biāo)，評價各因素最佳工藝條件.

2) 在單因素試驗基礎(chǔ)上確定各因素水平，并進行正交試驗設(shè)計[20].

1.3.3測定指標(biāo)及方法

1) 成品率

按比例稱取各成分混合溶膠，再對膠液進行保溫，使用模具蘸膠→干燥→拔膜、切割和整理→成品.成品率的計算式為

成品率=成品個數(shù)/實驗所制個數(shù)×100%

2) 脆碎率

取10?？招哪z囊放于表面皿中，再移入盛有硝酸鎂飽和溶液的干燥器中，在25 ℃下恒溫儲藏24 h后再取出，立即分別逐粒放入直立在厚度為2 cm的木板上的玻璃管內(nèi)，最后將圓柱形砝碼(20 g)從玻璃口處自由落下，觀察膠囊是否破裂.脆碎率的計算式為

脆碎率=破碎的膠囊個數(shù)/實驗?zāi)z囊個數(shù)×100%

3) 外觀評分

外觀感官評分分為色澤均勻、形狀規(guī)則、有無氣泡、有無砂眼、外觀光潔和無切口缺裂等五個指標(biāo)，每個指標(biāo)滿分10 分，結(jié)果為10個人評分后的平均值.

4) 崩解時限

取6 粒膠囊，裝入滑石粉，閉合，分別置于吊籃的玻璃杯中(無需加擋板)，根據(jù)藥典附錄XA中膠囊劑項下崩解時限檢查法，測定.介質(zhì)為自來水，水溫為(37±0.5) ℃.

5) 重量差異

同一批所制得的膠囊的重量方差.

6) 含水量

稱取空心膠囊1.07 g，分開膠囊的帽和體，在105 ℃下干燥6 h，對空心膠囊進行稱重，兩次重量之差與空心膠囊的原重之比即為含水量[21].

2結(jié)果與分析

2.1　單因素試驗結(jié)果與分析

2.1.1海藻空心膠囊配方單因素實驗

1) 卡拉膠質(zhì)量濃度對海藻空心膠囊的影響

在PEG400質(zhì)量濃度為30 mg/mL、HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠溫度為80 ℃、溶膠時間為30 min、烘干溫度為50 ℃以及烘干時間為1 h的條件下，考察卡拉膠質(zhì)量濃度對海藻空心膠囊的影響.卡拉膠質(zhì)量濃度分別為20，30，40，50，60 mg/mL，測定各處理組的各項指標(biāo)，如表1所示.

從表1可知：在成品率方面，當(dāng)卡拉膠質(zhì)量濃度為40~50 mg/mL時，海藻空心膠囊可成型；脆碎率在卡拉膠質(zhì)量濃度為40~50 mg/mL處最低，即不易發(fā)生脆碎現(xiàn)象；外觀評分在卡拉膠質(zhì)量濃度為40 mg/mL處最高；崩解時限在卡拉膠質(zhì)量濃度為40 mg/mL處所需時間最短；重量差異在卡拉膠質(zhì)量濃度為40~50 mg/mL處最低；含水量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)小于12.5%.綜上所述，選取35，40，45 mg/mL為正交實驗卡拉膠質(zhì)量濃度的三水平.

2) PEG400質(zhì)量濃度對海藻空心膠囊的影響

在卡拉膠質(zhì)量濃度為40 mg/mL、HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠溫度為80 ℃、溶膠時間為30 min、烘干溫度為50 ℃以及烘干時間為1 h的條件下，考察PEG400質(zhì)量濃度對海藻空心膠囊的影響，測定各處理組的各項指標(biāo)，如表2所示.

表1　卡拉膠質(zhì)量濃度因素對海藻空心膠囊的影響

表2　PEG400質(zhì)量濃度因素對海藻空心膠囊的影響

由表2可知：PEG400質(zhì)量濃度為10~30 mg/mL時海藻空心膠囊可成型；脆碎率在PEG400質(zhì)量濃度為20~30 mg/mL處最低；外觀評分在PEG400質(zhì)量濃度為20 mg/mL處最高；崩解時限在PEG400質(zhì)量濃度為20 mg/mL處所需時間最短；重量差異也是在PEG400質(zhì)量濃度為20 mg/mL處最低；含水量都符合藥典標(biāo)準(zhǔn).綜上所述，選取15，20，25 mg/mL為正交實驗PEG400質(zhì)量濃度的三水平.

3) HPMC質(zhì)量濃度對海藻空心膠囊的影響

在卡拉膠的質(zhì)量濃度為40 mg/mL、PEG400質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠溫度80 ℃、溶膠時間為30 min、烘干溫度為50 ℃以及烘干時間為1 h的條件下，考察HPMC質(zhì)量濃度對海藻空心膠囊的影響，測定各處理組的各項指標(biāo)，如表3所示.

表3　羥丙基甲基纖維素質(zhì)量濃度因素對海藻空心膠囊的影響

由表3可知：在本實驗HPMC質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，海藻空心膠囊均可成型，但是在質(zhì)量濃度為20 mg/mL處，成品率最高；脆碎率在HPMC質(zhì)量濃度為20~30 mg/mL處最低；外觀評分在HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL處最高；崩解時限在HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL處所需時間最短；重量差異也是在HPMC質(zhì)量濃度為10 mg/mL處最低，但與20 mg/mL處的數(shù)據(jù)相差不大；含水量都符合藥典標(biāo)準(zhǔn).故綜上所述，選取15，20，25 mg/mL為正交實驗HPMC質(zhì)量濃度的三水平.

2.1.2海藻空心膠囊生產(chǎn)工藝單因素實驗

1) 溶膠溫度對海藻空心膠囊的影響

在卡拉膠的質(zhì)量濃度為40 mg/mL、PEG400質(zhì)量濃度為20 mg/mL、HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠時間為30 min、烘干溫度為50 ℃以及烘干時間為1 h的條件下，考察溶膠溫度對海藻空心膠囊的影響，測定各處理組的各項指標(biāo)，如表4所示.

表4　溶膠溫度因素對海藻空心膠囊的影響

由表4可知：溶膠溫度為80~100 ℃時，海藻空心膠囊可成型；脆碎率在溶膠溫度為90~100 ℃處最低；外觀評分在溶膠溫度為100 ℃處最高；崩解時限在溶膠溫度為90 ℃處所需時間最短；重量差異是在溶膠溫度為90 ℃處最低；含水量都符合藥典標(biāo)準(zhǔn).綜上所述，選取85，90，95 ℃為正交實驗溶膠溫度的三水平.

2) 溶膠時間對海藻空心膠囊的影響

在卡拉膠的質(zhì)量濃度為40 mg/mL、PEG400質(zhì)量濃度為20 mg/mL、HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠溫度為90 ℃、烘干溫度為50 ℃以及烘干時間為1 h的條件下，考察溶膠時間對海藻空心膠囊的影響，測定各處理組的各項指標(biāo)，如表5所示.

表5　溶膠時間因素對海藻空心膠囊的影響

由表5可知：在溶膠時間為30 min處的成品率最高；脆碎率在溶膠時間為30~90 min處最低；外觀評分在溶膠時間為30 min處最高；崩解時限在溶膠時間為30 min處所需時間最短；重量差異是在溶膠時間30~110 min之間都差異不大；含水量都符合藥典標(biāo)準(zhǔn).綜上所述，選取20，30，40 min為正交實驗溶膠時間的三水平.

3) 烘干溫度對海藻空心膠囊的影響

在卡拉膠的質(zhì)量濃度為40 mg/mL、PEG400質(zhì)量濃度為20 mg/mL、HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠溫度為90 ℃、溶膠時間為30 min以及烘干時間為1 h的條件下考察烘干溫度對海藻空心膠囊的影響，測定各處理組的各項指標(biāo)，如表6所示.

表6　烘干溫度因素對海藻空心膠囊的影響

由表6可知：從成品率來看，在烘干溫度為60 ℃條件下成功的概率更高；脆碎率在烘干溫度為50~60 ℃處最低；外觀評分在烘干溫度為60 ℃處最高；崩解時限在烘干溫度為60 ℃處所需時間最短；重量差異在40~90 ℃之間的數(shù)據(jù)差距都不大；含水量都符合藥典標(biāo)準(zhǔn).故綜上所述，選取55，60，65 ℃為正交實驗烘干溫度的三水平.

4) 烘干時間對海藻空心膠囊的影響

在卡拉膠的質(zhì)量濃度為40 mg/mL、PEG400質(zhì)量濃度為20 mg/mL、HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠溫度為90 ℃以及烘干溫度為60 ℃的條件下，考察烘干時間對海藻空心膠囊的影響.測定各處理組的各項指標(biāo)，如表7所示.

表7　烘干時間對海藻空心膠囊的影響

由表7可知：從成品率來看，在烘干時間為5 h時，成品的概率更高；脆碎率在烘干時間為1 h處最低；外觀評分在烘干時間為1 h處最高；崩解時限在烘干時間為1 h和5 h處所需時間最短；重量差異在烘干時間為1~5 h內(nèi)，相互之間的差異都不大；含水量都符合藥典標(biāo)準(zhǔn).綜上所述，選取0.5，1，1.5 h為正交實驗烘干時間的三水平.

2.2　正交試驗結(jié)果及分析

根據(jù)單因素實驗結(jié)果進行七因素三水平正交實驗L18(37)(表8)，制備各配方以及工藝條件下的海藻空心膠囊，并測量各指標(biāo)，結(jié)果如表9所示.

根據(jù)表9中關(guān)于海藻空心膠囊的正交實驗數(shù)據(jù)分析，得出結(jié)果見表10.

表8　正交試驗因素水平編碼表

表9　L18(37)正交實驗設(shè)計與結(jié)果

表10　L18(37)正交實驗結(jié)果分析

由表10結(jié)果可知：崩解時限、重量差異及含水量均符合藥典要求，因此可以不作為考察指標(biāo).從成品率角度來看，各因素對成品率的影響次序：烘干時間>烘干溫度>熔膠時間>PEG400>HPMC>卡拉膠>溶膠溫度.從脆碎率角度分析，各因素對脆碎率的影響大小為：烘干溫度>烘干時間>卡拉膠>PEG400=HPMC>溶膠溫度>熔膠時間.從外觀評分來看，各因素對外觀的影響大?。喝勰z時間>PEG400>烘干時間>烘干溫度=HPMC>溶膠溫度>卡拉膠.綜合成品率、脆碎度及外觀評分三個考察指標(biāo)可得：當(dāng)卡拉膠質(zhì)量濃度取K1水平時，成品率最高、脆碎率最低及外觀評分最高，因此本實驗應(yīng)選擇K1水平作為卡拉膠最佳質(zhì)量濃度.PEG400質(zhì)量濃度為K1水平時，成品率最高、脆碎率最低，外觀評分最高的水平是K2，由于K1和K2水平外觀評分差異不大，因此綜合考慮選擇K1水平作為PEG400最佳質(zhì)量濃度.當(dāng)HPMC質(zhì)量濃度在K2水平時，成品率最高，脆碎率最低的水平是K3，外觀評分最高的水平是K2，由于HPMC質(zhì)量濃度對各指標(biāo)影響次序相同，且HPMC質(zhì)量濃度在K2，K3水平之間變化時，成品率波動幅度大于脆碎率，因此綜合考慮選擇成品率最高時的HPMC質(zhì)量濃度，即本試驗選擇K2水平作為HPMC的最佳質(zhì)量濃度.溶膠溫度在K2和K3水平時，成品率最高且相同，在K1水平時，脆碎率最低，在K3水平其外觀評分最高，因為溶膠溫度對成品率是最次要影響因素，對脆碎率和外觀評分影響次序相同，但對于脆碎率的影響幅度大于外觀評分，所以選擇脆碎率最低的溶解溫度K1作為本試驗最佳溶膠溫度.當(dāng)溶膠時間在K3水平時，成品率最高，溶膠時間在K1水平時，脆碎率最低、外觀評分最高，因為溶膠時間是影響外觀評分的最主要因素，且溶膠時間在K1和K3水平對成品率影響差異不大，因此選擇K1水平作為本試驗的最佳溶膠時間.烘干溫度在K3水平時，脆碎率最低、外觀評分最高，烘干溫度在K2水平其成品率最高，由于烘干溫度是影響脆碎率的最主要因素，且K2和K3水平時的烘干溫度對成品率影響的差異較小，所以本試驗選擇K3水平作為本試驗最佳烘干溫度.當(dāng)烘干時間取K1水平時，成品率最高、脆碎率最低及外觀評分最高，因此本實驗應(yīng)選擇K1水平作為最佳烘干時間.

由上述分析結(jié)果得出海藻空心膠囊制備工藝的最佳條件：卡拉膠的質(zhì)量濃度為35 mg/mL、PEG400的質(zhì)量濃度為15 mg/mL、HPMC質(zhì)量濃度為20 mg/mL、溶膠溫度為85 ℃、溶膠時間為20 min、烘干溫度為65 ℃以及烘干時間為0.5 h.

2.3　海藻空心膠囊制備最佳工藝驗證實驗

在最佳工藝條件下進行海藻空心膠囊的驗證實驗，結(jié)果如表11所示.

表11　制備工藝驗證實驗

由表11可知：正交實驗所得最佳工藝條件下，海藻空心膠囊的各項指標(biāo)優(yōu)于其他參數(shù)組合，這說明正交實驗優(yōu)化獲得的海藻空心膠囊最佳配方和工藝條件可信，具有一定的推廣應(yīng)用價值與前景.

3結(jié)論

通過單因素實驗及正交實驗，以成品率、脆碎率、崩解時限和含水量等作為考察指標(biāo)，探討卡拉膠質(zhì)量濃度、PEG400質(zhì)量濃度、HPMC質(zhì)量濃度、溶膠溫度、溶膠時間、烘干溫度和烘干時間對海藻空心膠囊制備工藝的影響.結(jié)果得出海藻空心膠囊制備的最佳工藝條件.在該工藝條件下，制作出的海藻空心膠囊的崩解時限、干燥失重等指標(biāo)都滿足相關(guān)規(guī)定.同時植物空心膠囊所選用的植物性囊材是新的探索，也為植物空心膠囊的實際生產(chǎn)應(yīng)用奠定基礎(chǔ).

參考文獻：

[1]李亞琴，周建平．藥物制劑工程[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008．

[2]郭燕峰．空心硬膠囊的發(fā)展?fàn)顩r．明膠科學(xué)與技術(shù)[J]．2007，27(3)：123-125．

[3]吳佩，張秀梅，李婷，等．海藻多糖復(fù)合膠成膜性研究[J]．海洋與湖沼，2010，41(1)：46．

[4]張小菊，姜發(fā)堂．羧甲基魔芋葡甘聚糖的制備及應(yīng)用于空心膠囊囊材的研究[J]．食品科學(xué)，2004，25(10)：200-203．

[5]鄭化，杜予民，周金平，等．纖維素與甲殼素共混膜的結(jié)構(gòu)表征與抗凝血性能[J]．高分子學(xué)報，2002(4)：525-529．

[6]侯惠民，王浩，張光杰．藥用輔料應(yīng)用技術(shù)[M]．2版．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002．

[7]劉李梅，韓麗，楊明，等．植物空心膠囊的研究進展[J]．中藥與臨床，2014，5(5)：60-63．

[8]易喻，江威，應(yīng)國清，等．羥甲基殼聚糖的制備及性能研究[J]．浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2011，39(1)：17-20．

[9]董玲玲，黃鑫，齊陽光，等．酶解-微波法提取黃芪多糖的工藝研究[J]．浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2011，39(5)：528-531．

[10]鄧志峰，紀(jì)明侯．龍須菜和扁江蘺多糖的組成及其抗腫瘤效果[J]．海洋與湖沼，1995,26(3):575-581．

[11]于海寧，朱驚，單偉光，等．大孔樹脂法用于江蘺多糖脫色的工藝研究與優(yōu)化[J]．浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2014，42(4)：419-421．

[12]PODCZECK F, JONES B E. Pharmaceutical capsules[M]. London: Pharmaceutical Press,2004：2-16．

[13]馬歡杰．多糖類抗腫瘤作用的研究進展[J]．海峽藥學(xué)，2010,22(2)：102-104．

[14]王安利，胡俊榮．海藻多糖生物活性研究新進展[J]．海洋科學(xué),2002,26(9)：36-39．

[15]熊皓平，吉宏武，邵海艷．海藻多糖化學(xué)及生物活性的研究進展[J]．天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2007,19：165-169．

[16]吳佩，李婷，李敬，等．海藻多糖空心膠囊藥物溶出度研究[J]．海洋科學(xué),2010,34(20)：18-19.

[17]李婷，吳佩，韓麗君，等．海藻多糖植物空心膠囊體內(nèi)生物利用度與生物等效性研究[J]．海洋與湖沼，2010，41(6)：874-875.

[18]趙國華，陳宗道，李志孝，等．活性多糖的研究進展[J]．食品與發(fā)酵工業(yè),2001,27(7)：45-48.

[19]錢俊青，唐振興.一種制作空心膠囊的配方及其制備方法：中國，CN1623529A[P]．2005-06-08.

[20]吳佩，張秀梅，李婷，等．海藻多糖復(fù)合膠成膜性研究[J]．海洋與湖沼,2010,41(6):148-153．

[21]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010．

(責(zé)任編輯：陳石平)

Preparation of technical algal hollow capsule

YU Haining, GUO Zhengzhao, LIU Yan, SHAN Weiguang

(College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:A new kind of algae hollow capsules which were made from natural algae carrageenan, hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene glycol was developed. Through single factor experiments and orthogonal experiments, the yield rate friability, disintegration time and water content were used as indicators to optimize formulation and process conditions. The best preparation conditions were as follows: algae carrageenan concentration was 35 mg/mL, concentration of PEG400 was 15mg/mL, concentration of hydroxypropyl methyl cellulose was 20 mg/mL, sol temperature was 85 ℃, sol time was 20 min, drying temperature was 65 ℃ and drying time was 0.5 h. And under these conditions, the capsules had good formability, disintegration time limited≤10 min, and the drying weight losses and the ash contents both met the requirements of the national standard.

Keywords:gracilaria; carrageenan; plants hollow capsules

中圖分類號：R944.5

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1006-4303(2016)01-0092-07

作者簡介：于海寧(1977—)，女，山東濰坊人，副教授，研究方向為天然藥物，E-mail: yuhaining@zjut.edu.cn.

基金項目：浙江省自然科學(xué)基金資助項目(LQ12C02003)

收稿日期：2015-06-04