萬(wàn)麗娟，陳明衛(wèi)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥　230022)

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◇綜述◇

胰高血糖素樣肽-1對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的影響

萬(wàn)麗娟，陳明衛(wèi)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥230022)

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是腸道因進(jìn)食而分泌的一類(lèi)促胰島素分泌肽，主要通過(guò)作用于GLP-1受體，激活多種信號(hào)通路而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮影響，主要包括加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增加神經(jīng)軸突的數(shù)量，為神經(jīng)細(xì)胞直接提供營(yíng)養(yǎng)因子，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，拮抗氧化應(yīng)激等作用。GLP-1及其受體激動(dòng)劑可通過(guò)多種不同的途徑改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的癥狀，為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療提供新的方法。

糖尿病神經(jīng)病變;胰高血糖素樣肽1

胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是腸道L細(xì)胞分泌的一種腸促胰島素，主要通過(guò)作用于GLP-1受體來(lái)發(fā)揮作用。糖尿病患者因葡萄糖氧化受抑制，微血管受損等致神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，最終發(fā)生糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)[1]。DPN是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為慢性遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)障礙，給糖尿病患者帶來(lái)極大的危害，目前尚無(wú)特別有效的治療方法。近年來(lái)有大量研究報(bào)道了GLP-1及其受體激動(dòng)劑可通過(guò)多種不同的途徑對(duì)DPN起到一定的積極作用，本文主要介紹GLP-1改善DPN的作用機(jī)制，為DPN的治療提供新的研究方向。

1　DPN的治療

DPN的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，持續(xù)的高血糖和低血糖以及血糖波動(dòng)均是導(dǎo)致DPN發(fā)生的重要機(jī)制之一[2-3]，超重/肥胖、血脂異常也是導(dǎo)致DPN發(fā)生及發(fā)展的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，血脂代謝紊亂明顯加快了DPN的發(fā)生和進(jìn)展，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)和抗氧化應(yīng)激防御反應(yīng)減弱是導(dǎo)致DPN發(fā)生的又一個(gè)重要因素[4-5]。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道強(qiáng)化血糖控制對(duì)預(yù)防1型DPN的發(fā)生至關(guān)重要，然而并不能完全阻止或延緩DPN的進(jìn)展[6]，目前臨床上對(duì)DPN的治療主要是通過(guò)戒煙，控制血糖、血脂、血壓、體重等代謝因素，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，應(yīng)用抗氧化劑以及醛糖還原酶抑制劑等綜合性方法。但總體治療效果并不盡如人意，這可能與DPN復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2　GLP-1及GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1是回腸、結(jié)腸L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，依賴(lài)葡萄糖濃度促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，延緩胃排空，抑制食物攝取和肝糖原輸出，還可保護(hù)胰島β細(xì)胞損傷[7]，加強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能[8]，促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄及胰島素的合成[9]，在有效降低血糖的同時(shí)，又不易發(fā)生低血糖[10]和增加體重[11]的風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1受體廣泛分布于坐骨神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)元、皮膚感覺(jué)神經(jīng)元、迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)等周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中。GLP-1通過(guò)作用于GLP-1受體來(lái)發(fā)揮作用。但是人體生理性的GLP-1半衰期較短，極易被二肽基肽酶IV(Dipeptide peptidase 4，DPP-4)分解。DPP-4抑制劑以及GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)延長(zhǎng)體內(nèi)GLP-1的半衰期，延緩GLP-1的降解，提高GLP-1的作用時(shí)間，達(dá)到降低血糖等功效。GLP-1受體激動(dòng)劑還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[12]，拮抗氧化應(yīng)激[13]，減輕體重[14]等作用。因此GLP-1及其受體激動(dòng)劑可通過(guò)改善DPN的危險(xiǎn)因素而對(duì)DPN的防治產(chǎn)生間接效應(yīng)。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)周?chē)窠?jīng)也具有直接的保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作用，這將為未來(lái)DPN的防治提供新的方法和手段。

3　GLP-1受體激動(dòng)劑與DPN的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

在很多糖尿病動(dòng)物模型中，GLP-1類(lèi)似物及其受體激動(dòng)劑對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的作用被證實(shí)，這些研究均表明GLP-1類(lèi)似物及其受體激動(dòng)劑是通過(guò)直接作用于神經(jīng)細(xì)胞中GLP-1受體或提高其GLP-1受體的表達(dá)來(lái)發(fā)揮一系列作用的，并且與血糖水平無(wú)關(guān)。

GLP-1受體廣泛分布于糖尿病和非糖尿病小鼠的背根節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元[15-16]，同時(shí)也存在于糖尿病大鼠的皮膚和坐骨神經(jīng)施萬(wàn)細(xì)胞[17-18],運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢有可能是由于軸突萎縮，高糖代謝應(yīng)激或失去神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用所致[9]，GLP-1或GLP-1受體激動(dòng)劑可通過(guò)修復(fù)軸突損傷或提供營(yíng)養(yǎng)給神經(jīng)細(xì)胞從而加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，進(jìn)而緩解DPN的進(jìn)展。Perry等[19]研究發(fā)現(xiàn)GLP-1及GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽可直接提供營(yíng)養(yǎng)給神經(jīng)纖維絲蛋白，維持坐骨神經(jīng)軸突形態(tài)學(xué)的完整性，對(duì)于因維生素B6堆積所致的周?chē)杏X(jué)神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用。Kan等[15]在1型糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可作為營(yíng)養(yǎng)因子，直接提供營(yíng)養(yǎng)給感覺(jué)神經(jīng)元或加強(qiáng)其對(duì)內(nèi)生性營(yíng)養(yǎng)因子的敏感性，促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)，從而改善感覺(jué)神經(jīng)電生理和行為感覺(jué)缺失，提高感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，但是對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度沒(méi)有多大作用；在2型糖尿病小鼠模型中，艾塞那肽的上述效應(yīng)呈現(xiàn)差異改變，表現(xiàn)出對(duì)感覺(jué)神經(jīng)電生理異常、行為感覺(jué)和表皮軸突缺失沒(méi)有多大改善作用，對(duì)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度也沒(méi)有明顯影響，但可以提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。盡管如此，上述研究發(fā)現(xiàn)均提示GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)DPN具有顯著的積極作用。同樣，Himeno等[16]也通過(guò)建立糖尿病周?chē)窠?jīng)病變小鼠模型，使用艾塞那肽治療4周，發(fā)現(xiàn)小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較前加快，表皮神經(jīng)纖維密度增大，同時(shí)感覺(jué)功能也有所恢復(fù)，但血糖和糖化血紅蛋白水平?jīng)]有明顯變化，坐骨神經(jīng)血流量也沒(méi)有增多，由此表明艾塞那肽緩解DPN的進(jìn)展與血糖和血流動(dòng)力學(xué)的作用無(wú)關(guān)，很大可能是通過(guò)GLP-1受體直接作用于背根節(jié)神經(jīng)元及其軸突，促進(jìn)背根節(jié)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)，改善神經(jīng)軸突受損。 Han等[20]通過(guò)對(duì)一組STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠實(shí)施Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)后發(fā)現(xiàn)，實(shí)施RYGB的糖尿病大鼠周?chē)窠?jīng)病變癥狀可能有所改善，而且實(shí)施RYGB的糖尿病大鼠體內(nèi)GLP-1水平比沒(méi)有實(shí)施RYGB的大鼠GLP-1高，推測(cè)RYGB對(duì)糖尿病大鼠周?chē)窠?jīng)病變的作用可能是通過(guò)GLP-1來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這可能間接表示了GLP-1對(duì)DPN有積極的治療作用。

文獻(xiàn)報(bào)道GLP-1受體激動(dòng)劑則是通過(guò)提高糖尿病大鼠神經(jīng)組織中的GLP-1受體水平，從而保護(hù)坐骨神經(jīng)大運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維功能和小C纖維結(jié)構(gòu)，這種作用與血糖和胰島素水平?jīng)]有太大的關(guān)聯(lián)，可能是對(duì)代謝紊亂所起的一種保護(hù)作用[9]。Liu等[17]通過(guò)糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的高血糖導(dǎo)致糖尿病大鼠模型中GLP-1受體表達(dá)減少，艾塞那肽可增加GLP-1受體的表達(dá)，同時(shí)也可保護(hù)施萬(wàn)細(xì)胞，減少神經(jīng)纖維絲蛋白凋亡和表皮神經(jīng)纖維缺失，而施萬(wàn)細(xì)胞和神經(jīng)纖維絲蛋白都可以提供營(yíng)養(yǎng)因子給周?chē)窠?jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)元軸突和有髓神經(jīng)纖維再生，改善軸突。另一項(xiàng)研究同樣表明艾塞那肽可作用于坐骨神經(jīng)GLP-1受體活化施萬(wàn)細(xì)胞，促進(jìn)周?chē)窠?jīng)再生及其功能的恢復(fù)[18]。

4　GLP-1對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的直接作用機(jī)制

4.1GLP-1激活PI3K信號(hào)通路糖尿病患者并發(fā)周?chē)窠?jīng)病變時(shí)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor,NGF)合成明顯減少，而神經(jīng)元的生長(zhǎng)有賴(lài)于NGF的支持，因此，誘導(dǎo)NGF的合成可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)以及加強(qiáng)神經(jīng)元功能，從而改善糖尿病周?chē)窠?jīng)的功能[21]，使用外源性NGF可維持感覺(jué)神經(jīng)生長(zhǎng)、發(fā)育及功能，從而減緩糖尿病小鼠神經(jīng)病變的進(jìn)展[22]。PC12細(xì)胞來(lái)自成年大鼠腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞瘤系，NGF可誘導(dǎo)其增生和分化為神經(jīng)細(xì)胞，因此當(dāng)NGF減少時(shí)，PC12細(xì)胞及交感神經(jīng)元大量減少。GLP-1可抑制因NGF減少而導(dǎo)致的PC12細(xì)胞及交感神經(jīng)元的減少和死亡，并且能夠維持神經(jīng)元的形態(tài)，因此對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用。GLP-1這種保護(hù)作用是通過(guò)與GLP-1受體結(jié)合后，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和胞內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)通路來(lái)達(dá)到抑制促凋亡蛋白Bim表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的[23]。同樣，Luciani等[24]在一項(xiàng)研究中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中表達(dá)GLP-1受體，使用GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽干預(yù)SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞后，該細(xì)胞神經(jīng)軸突和神經(jīng)元的數(shù)量明顯增加，表明艾塞那肽可通過(guò)增加神經(jīng)軸突的數(shù)量誘導(dǎo)SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞分化，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽誘導(dǎo)人類(lèi)神經(jīng)細(xì)胞分化可能與PI3K通路有關(guān)。Tsukamoto等[25]研究發(fā)現(xiàn)胰島素和GLP-1均是通過(guò)激活PI3K和MAPK通路來(lái)發(fā)揮作用，當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)和酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TrkA)表達(dá)減少，同時(shí)軸突的再生也受到抑制，而GLP-1受體激動(dòng)劑可能正好彌補(bǔ)了活化的胰島素受體缺乏這一現(xiàn)象，通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路滅活RhoA，RhoA對(duì)于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)是一種生長(zhǎng)抑制物，它作用于PC12細(xì)胞抑制其分化為神經(jīng)細(xì)胞，同時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑也可通過(guò)激活該通路減少過(guò)氧化物堆積所致的PC12細(xì)胞損傷，該研究表明艾塞那肽可通過(guò)PI3K通路滅活RhoA來(lái)發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)元保護(hù)效應(yīng)。

4.2GLP-1激活cAMP/PKA/CREB通路GLP-1作用于GLP-1受體，激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)，隨后磷酸化激酶A(protein kinase A，PKA)使其激活，繼而活化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)，CREB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，該因子與神經(jīng)元的存活和功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[26]，糖基化終產(chǎn)物通過(guò)減少大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，降低PKA活性和水平以及CREB 磷酸化作用，從而產(chǎn)生一系列不良效應(yīng)，如活性氧簇產(chǎn)生，TNF-α和IL-1β等炎性細(xì)胞因子釋放，細(xì)胞凋亡蛋白酶激活以及星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡等，而GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽可減少TNF-α和IL-1β產(chǎn)生，還可減少糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致的活性氧簇堆積從而拮抗氧化應(yīng)激作用，同時(shí)還可修復(fù)凋亡的神經(jīng)細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些有益作用可被腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536或PKA抑制劑RP-CAMP所拮抗，提示GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)元具有營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用，并且通過(guò)調(diào)節(jié)CAMP/PKA/CRE通路活性來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。而在Velmuruga等[27]的研究中也證實(shí)了GLP-1可通過(guò)活化CREB來(lái)保護(hù)神經(jīng)前體細(xì)胞。McClean等[28]也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可通過(guò)GLP-1受體依賴(lài)機(jī)制減少I(mǎi)L-6，IL-12 p70和IL-1β產(chǎn)生。另一項(xiàng)糖尿病大鼠模型實(shí)驗(yàn)[17]也表明cAMP具有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡，拮抗氧化應(yīng)激，提供神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的作用。cAMP減少時(shí)坐骨神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性降低，最終導(dǎo)致DPN的發(fā)生，艾塞那肽可通過(guò)活化GLP-1受體增加cAMP水平，進(jìn)而通過(guò)cAMP/PKA通路緩解DPN大鼠的皮膚神經(jīng)纖維損傷和坐骨神經(jīng)的形態(tài)和功能異常，還可通過(guò)調(diào)節(jié)因Na+-K+-ATP酶可逆性缺失導(dǎo)致的代謝紊亂，保護(hù)周?chē)窠?jīng)。

4.3GLP-1激活ERK信號(hào)通路ERK是一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可將細(xì)胞外刺激因子轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，從而有利于細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)、分化和形態(tài)學(xué)的維持。當(dāng)GLP-1受體激動(dòng)劑作用于胰島細(xì)胞、皮膚細(xì)胞，PC12細(xì)胞時(shí)，ERK信號(hào)通路就被激活，ERK1/2水平提高，并且發(fā)生磷酸化作用，從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮一系列作用。GLP-1受體激動(dòng)劑同時(shí)也可加快運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止表皮神經(jīng)纖維缺失，從而保護(hù)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)，但是目前還缺乏足夠的證據(jù)證明運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的加快是由于ERK信號(hào)通路的激活而引起的[9]。

5　臨床試驗(yàn)

盡管艾塞那肽在糖尿病動(dòng)物模型中對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的改善作用得到證實(shí)，但其臨床治療效果尚無(wú)定論。Barros等[29]在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中挑選20例糖尿病診斷尚不超過(guò)6個(gè)月的患者，這些患者雖然沒(méi)有明確的神經(jīng)病變的臨床癥狀，但已有神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，使用DPP-4抑制劑西格列汀治療3個(gè)月后，患者體內(nèi)活化的GLP-1數(shù)量明顯增多，神經(jīng)傳導(dǎo)速度也明顯較治療前加快。表明GLP-1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有積極的臨床意義。最近，Jaiswal等[30]對(duì)22例2型糖尿病患者伴有明確DPN，連續(xù)使用艾塞那肽治療18個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者DPN的癥狀并未得到明顯改善，患者的生活質(zhì)量也沒(méi)有顯著提高，該項(xiàng)研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)DPN患者有太大的益處。這可能與病例數(shù)量較少，且艾塞那肽治療時(shí)間太短有關(guān)。

DPN已經(jīng)成為糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，目前還沒(méi)有特別有效的方法。GLP-1受體激動(dòng)劑作為一種新型的促胰島素分泌藥物，已在很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了其對(duì)DPN的積極作用，但目前尚缺乏確切的臨床研究結(jié)果來(lái)證實(shí)這類(lèi)藥物對(duì)DPN的療效，其對(duì)DPN的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究，同時(shí)這類(lèi)藥物的長(zhǎng)期治療不良反應(yīng)還需更深入地研究。

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Effect of glucagon-like peptide-1 on diabetic peripheral neuropathy

WAN Lijuan,CHEN Mingwei

(DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

Glucagon-like peptide-1 is a kind of insulin secreting peptide secreted by intestine L cells during eating,which plays a role for the nervous system mainly acting on GLP-1 receptor to activate multiple signaling pathways.It mainly includes such roles as speeding up the nerve conduction velocity,increasing the number of nerve axons,providing nutritional factor directly to neurons,inhibiting neuron apoptosis,and resisting oxidative stress.Glucose-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 receptor agonist can improve the symptoms of diabetic peripheral neuropathy through several different ways,which provides a new method for the therapy of diabetic peripheral neuropathy.

Diabetic neuropathies;Glucagon-like peptide 1

萬(wàn)麗娟，女，碩士研究生

陳明衛(wèi)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：糖尿病防治，E-mail:chmw1@163.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.001

2016-03-07，

2016-05-09)