丁 承，王 平

白介素13與皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的研究進(jìn)展

丁 承，王 平

白介素13（IL-13）作為Th2相關(guān)細(xì)胞因子，臨床上與多種疾病密切相關(guān)，國內(nèi)外學(xué)者研究證實IL-13及其受體在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，參與惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，并成為多種惡性腫瘤的標(biāo)志物和分子治療的靶點。而皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，特異性T淋巴細(xì)胞克隆性增殖，并向表皮聚集。其發(fā)病機制尚不清楚，缺乏有效的治療手段。近來研究表明，IL-13及其與皮膚細(xì)胞T淋巴瘤密切相關(guān)，在腫瘤組織過表達(dá)并可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。有望成為皮膚T細(xì)胞淋巴瘤新的生物標(biāo)志物和分子治療的新靶點。

白介素13；白介素13受體；皮膚T細(xì)胞淋巴瘤

白介素13（interleukin 13，IL-13）是多種細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)因子，最初被命名為p600蛋白，1993年美國和法國兩個實驗室分明成功獲得了人的 IL-13 cDNA，并于同年的keystone細(xì)胞因子專題會議上被正式命名。IL-13主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，抗CD28抗體可誘導(dǎo)IL-13 mRNA表達(dá)；在小鼠IL-13由Th2亞群產(chǎn)生。從發(fā)現(xiàn)至今國內(nèi)外學(xué)者對其結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特性、作用機制及臨床應(yīng)用等做了大量工作。由于IL-13所具有的廣泛生物學(xué)活性和潛在的臨床應(yīng)用前景而受到廣泛關(guān)注。研究［1-3］顯示IL-13與皮膚T細(xì)胞淋巴瘤關(guān)系密切，有望成為皮膚淋巴瘤新的生物標(biāo)志物和（或）分子治療的新靶點。

1 IL-13的分子結(jié)構(gòu)和基因

人IL-13基因定位于5q31，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，全長4 600 bp，其cDNA全長為1 400 bp，含有單一開放閱讀框架。人和小鼠IL-13在基因水平上有66%同源性。人IL-13分子有132個氨基酸，切除18個氨基酸的信號肽后，成熟IL-13分子為114個氨基酸，非糖基化IL-13分子量為12.4 ku，糖基化后為17 ku，與小鼠IL-13有58%同源性。IL-13基因與IL-4基因連鎖，在氨基酸水平上有20%～25%同源性，其共享一個恒定的疏水結(jié)構(gòu)的核心。

2 IL-13受體的結(jié)構(gòu)特點

IL-13受體（IL-13R）是由4種受體蛋白（IL-4 Rα、IL-13Rαl、IL-13Rα2和IL-2R）組成的受體復(fù)合物。3種存在形式分別為I型IL-13R：由IL-4Rα、IL-13Rαl、IL-13Rα2組成；Ⅱ型IL-13R：由IL-4Rα、IL-13Rα1組成，缺少IL-13Rα2鏈；Ⅲ型IL-13Rα：由IL-4Rα、IL-13Rα1及IL-2Rγ組成。其中兩種受體蛋白較為特異：65～70 ku的IL-13Rα1和55～60 ku 的IL-13Rα2。比較α1和α2亞結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)α2缺乏與Janus激酶（JAK）結(jié)合、啟動信號傳遞所必需的box1、box2基序，因此認(rèn)為是一種抑制性受體。IL-13Rα1與IL-13的親和力較低，但是其與IL-4Rα相結(jié)合后形成的二聚體可以顯著提高其與IL-13的親和力。IL-13Rα2與IL-13的親和力則高得多，它對IL-13的親和力是IL-13Rα1的50倍。

3 IL-13的生物學(xué)活性

IL-13的生物學(xué)活性：趨化單核細(xì)胞，延長單核細(xì)胞在體外存活時間，抑制內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子產(chǎn)生；協(xié)同抗IgM活化B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)和上調(diào)B細(xì)胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達(dá)，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE；誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ），并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-γ，因而在誘導(dǎo)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）活性以及Th1型細(xì)胞免疫中可能有重要作用。

4 IL-13與皮膚淋巴瘤

4.1 IL-13及其受體與惡性腫瘤 在IL-13發(fā)現(xiàn)后不久，國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶連反應(yīng)（PCR）、免疫熒光染色法、放射免疫法等多種實驗方法證實了IL-13及其受體在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，例如霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等腫瘤組織中高表達(dá)IL-13 Rα1，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸部的鱗癌、胰腺癌等高表達(dá)IL-13 Rα2。IL-13及其受體的特異性表達(dá)成為一些惡性腫瘤生物標(biāo)記，并成功應(yīng)用于惡性腫瘤的靶向治療。有研究者先后應(yīng)用熒光顯像技術(shù)、免疫組化和積分光密度技術(shù)證明IL-13Rα2在神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中過表達(dá)并具有通過血-腦屏障歸巢至腫瘤的性質(zhì)［4-5］。隨后，Brown et al［6］采用生物信息法分析IL-13R在腦腫瘤中的表達(dá)，進(jìn)一步證實之前的結(jié)論。除了神經(jīng)膠質(zhì)瘤，F(xiàn)ormentini et al［7］發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-4R以及IL-13R在大腸癌的局部轉(zhuǎn)移過程中起到作用，并強調(diào)IL-13的表達(dá)很大程度上影響大腸癌患者的存活率。Srabovici et al［8］通過免疫組化技術(shù)，利用乳腺癌患者的癌組織和同一患者的良性組織進(jìn)行對比試驗，結(jié)果顯示IL-13明顯高表達(dá)于癌性組織，并且IL-13的表達(dá)與腫瘤的大小有著明顯的相關(guān)性，而與患者的淋巴結(jié)狀態(tài)并沒有明顯相關(guān)性。該研究證明IL-13的表達(dá)與乳腺癌也有著很大關(guān)聯(lián)。2015年，Zhao et al［9］通過研究感光細(xì)胞特異性核受體（photoreceptor cell-specific nuclear receptor，PNR/NR2E3）、雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）陽性乳腺癌細(xì)胞等，發(fā)現(xiàn)IL-13Rα2的過表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并證明PNR可通過激活 IL-13Rα2介導(dǎo)的信號通路促進(jìn)ERα陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移。此外，Takenouchi et al［10］發(fā)現(xiàn)，IL-13Rα2在人類間皮瘤表達(dá)，其他研究［11-13］則證實卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞癌上IL-13相關(guān)受體也高表達(dá)。最新研究［14］顯示，口腔鱗狀上皮細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）與IL-4和IL-13Rα1相關(guān)。而所有這些研究都證實，IL-13R與腫瘤有著密切的聯(lián)系。不僅如此，在上述實驗中，研究［11-14］顯示IL-13在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中可起促進(jìn)作用，這表明在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其轉(zhuǎn)移的過程中，IL-13及其受體均參與其中，并扮演重要角色。

近年來研究［15］表明，IL-13在抑制腫瘤的免疫監(jiān)視作用中也發(fā)揮重要的作用。惡性腫瘤不僅可以誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞聚集，但是也可以激活CD4+的自然殺傷T細(xì)胞（NKT），分泌IL-13，IL-13進(jìn)而通過IL-4R-STAT6通路，進(jìn)一步激活CD11b+Gr-1+骨髓樣細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β，抑制T細(xì)胞的激活和免疫監(jiān)視功能。

4.2 皮膚T淋巴細(xì)胞瘤 皮膚T淋巴細(xì)胞瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）是原發(fā)于皮膚的惡性淋巴瘤，臨床分型主要是蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）和S'ezary綜合征（S'ezary syndrome，SS），是一組異質(zhì)性復(fù)雜、臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫表型和預(yù)后差異很大的疾病。但發(fā)病機制尚不明確，無有效治療手段，近年來研究［16］揭示皮膚T淋巴瘤PLCG1基因位點的改變和其他信號相關(guān)基因位點的改變，為皮膚T淋巴瘤的分子靶向治療提供了新依據(jù)。

皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的特征是T細(xì)胞克隆性增殖，并向表皮聚集，這一特征離不開表皮微環(huán)境的改變，表皮微環(huán)境由各種細(xì)胞因子趨化因子構(gòu)成。越來越多的研究［17-18］證明細(xì)胞因子信號通路在皮膚T淋巴細(xì)胞瘤中扮演著重要角色。研究［18］表明，在MF發(fā)病的早期階段，Th1相關(guān)細(xì)胞因子發(fā)揮主要作用，例如IL-12、IL-15，隨著病程的進(jìn)展，Th2相關(guān)細(xì)胞因子逐漸占主導(dǎo)作用，例如IL-4。近年來，又有研究［2，19］表明Th17細(xì)胞參與了皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的發(fā)生，Willerslev et al［2］在MF患者的皮損中發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的IL-17，而Wolk et al［17］認(rèn)為IL-26在Th17為主的皮膚T淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)揮主導(dǎo)作用?？赡苡捎诩?xì)菌或真菌感染引起的，尤其進(jìn)展期的皮膚T淋巴細(xì)胞瘤患者高表達(dá)IL-10抑制免疫功能。Ohmatsu et al［20］發(fā)現(xiàn)IL-32作為腫瘤自分泌因子也參與皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的發(fā)生，尤其在進(jìn)展期的皮膚T淋巴細(xì)胞瘤中高表達(dá)。Singer et al［21］發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-31也參與其中，可導(dǎo)致皮損瘙癢加劇。

4.3 IL-13的自分泌與皮膚T淋巴細(xì)胞瘤 皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的發(fā)病機制中參與了各種細(xì)胞因子，而Th2細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位，最近研究［1-3］表明IL-13作為Th2相關(guān)細(xì)胞因子也參與其中。Guenova et al［1］曾經(jīng)報道在CTCL患者體內(nèi)外周血Th1細(xì)胞大量轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞，并高度分泌IL-4和IL-13，而且發(fā)現(xiàn)加入中和抗體IL-4和IL-13后Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化現(xiàn)象明顯改觀。Wolk et al［2］進(jìn)一步證明IL-13在因抗菌蛋白表達(dá)下調(diào)，對細(xì)菌敏感的皮膚T淋巴細(xì)胞瘤患者的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。而最近Geskin et al［3］應(yīng)用CD4+和TOX標(biāo)記腫瘤細(xì)胞，對CTCL患者的組織切片進(jìn)行免疫組化雙染色，進(jìn)一步證明了IL-13作為CTCL患者的自分泌因子，在患者皮損組織和外周血中均高表達(dá)。應(yīng)用IL-13中和受體可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，聯(lián)合IL-4中和抗體，這種抑制作用更為明顯，而IL-13Rα2中和抗體和STAT6中和抗體對腫瘤細(xì)胞也有一定的抑制作用。這表明CTCL腫瘤細(xì)胞自分泌IL-13，IL-13又作用于腫瘤細(xì)胞上IL-13Rα1和IL-4Rα的聯(lián)合受體，通過IL-4RSTAT6通路刺激腫瘤細(xì)胞的增殖。

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1000-1492（2016）09-1388-03

時間：2016-8-1 14：07

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160801.1407.074.html

2016-05-04接收

杭州市醫(yī)療衛(wèi)生及重點專科專病科研攻關(guān)專項（編號：20140733Q19）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（編號：2014KYB200）

安徽醫(yī)科大學(xué)杭州臨床學(xué)院皮膚科，杭州 310009

丁 承，女，碩士研究生； 王 平，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：dermwang@aliyun.com