李 娜，張家祥 綜述 朱啟星 審校

◇綜 述◇

Th細(xì)胞亞群失衡在免疫性肝損傷中的研究進(jìn)展

李 娜1，張家祥1綜述 朱啟星2審校

免疫性肝損傷是一種由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的慢性肝臟組織受損的疾病。T細(xì)胞亞群及其分泌的細(xì)胞因子在肝臟損傷的過程中扮演重要角色。近年來，關(guān)于T細(xì)胞亞群失衡在免疫性肝損傷中的作用的研究越來越多，本文將從Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞、Th9細(xì)胞及細(xì)胞群間的失衡綜述其在免疫性肝損傷中的作用。

免疫性肝損傷；T細(xì)胞亞群；細(xì)胞因子；失衡

免疫性肝損傷是由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞病，主要的病理改變?yōu)楦谓M織內(nèi)大量炎性細(xì)胞浸潤，免疫性肝損傷是肝纖維化、肝硬化以及肝癌等疾病進(jìn)展過程中的重要步驟之一［1］。大多數(shù)研究者認(rèn)為，免疫性肝損傷的發(fā)病機(jī)制與免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)紊亂有關(guān)，T細(xì)胞亞群是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的重要細(xì)胞群，各個細(xì)胞亞群之間相互調(diào)節(jié)，相互制約，當(dāng)機(jī)體受到病原體的感染時，細(xì)胞群之間平衡失調(diào)，參與肝臟細(xì)胞的損傷。CD4+T細(xì)胞有數(shù)個亞群，早期研究［2］顯示主要為分泌干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）和白介素2（interleukin-2，IL-2）參與細(xì)胞免疫的輔助性T細(xì)胞1（Th1）和分泌IL-4、IL-5和IL-13參與體液免疫的Th2。近年來，有研究［3］顯示調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）、Th17細(xì)胞、Th9細(xì)胞和Th22細(xì)胞在免疫性肝損傷的進(jìn)展中也起到重要作用。

雖然有關(guān)T細(xì)胞亞群分泌的細(xì)胞因子以及T細(xì)胞亞群失衡與免疫性肝損傷機(jī)制研究較多，但本文主要將各個細(xì)胞亞群及其主要分泌的細(xì)胞因子間的平衡狀態(tài)，以及其在免疫性肝損傷過程中的作用進(jìn)行綜述。

1 Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞

Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。在許多動物實驗?zāi)Ｐ椭?，Th1類細(xì)胞因子在肝損傷的過程中發(fā)揮主要損傷作用，細(xì)胞因子的含量與肝臟的炎癥程度呈正相關(guān)性［2］。研究［4］顯示IL-2是一種潛在的激活性的記憶性效應(yīng)T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有修復(fù)效應(yīng)，并且能夠加強(qiáng)T細(xì)胞對于抗原的耐受性，近年來國內(nèi)外臨床醫(yī)師及科學(xué)研究者逐漸開始關(guān)注IL-2在治療乙型肝炎中的作用；然而，高劑量的IL-2不僅會導(dǎo)致嚴(yán)重的全身性副作用，還可以促進(jìn)Treg細(xì)胞的功能，從而增加抗原特異性T細(xì)胞的激活閾值［5］。但值得關(guān)注的是低劑量的IL-2能夠刺激Treg細(xì)胞從而改善自身免疫性疾病的進(jìn)展，并且長期低劑量的IL-2能夠預(yù)防過敏性疾病等自身免疫性炎癥［6］。因此，IL-2是否可能成為一個治療免疫性肝損傷的有效制劑還需進(jìn)一步研究。

Th2細(xì)胞主要通過分泌Th2型細(xì)胞因子介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，IL-4是由Th2細(xì)胞生成的主要細(xì)胞因子，其在淋巴細(xì)胞的分化過程中起到關(guān)鍵作用，其主要生物學(xué)效應(yīng)為以自分泌的方式促進(jìn)Th2細(xì)胞分化并抑制Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化，對于肝臟的損傷具有保護(hù)作用。在刀豆蛋白A（concanavalin A，ConA）誘導(dǎo)的肝損傷模型中，IL-4介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）依賴途徑誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的表達(dá)以及自然殺傷T細(xì)胞（nature killer，NKT細(xì)胞）IL-5的表達(dá)，隨后，嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞被募集到肝臟，導(dǎo)致肝臟組織的損傷［7］。IL-4通過JAK1/STAT6的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在不同的細(xì)胞群調(diào)控炎癥反應(yīng)，并且能夠通過主要組織相容性復(fù)合體表達(dá)上調(diào)識別CD4+T細(xì)胞的抗原。臨床研究［8］表明CD124（IL-4R）自身抗體對IL-4有中和作用，這些抗體可以支持炎性環(huán)境從而導(dǎo)致肝組織的損傷。同時，研究［9］顯示IL-4的單核苷酸多態(tài)性與肝損傷有關(guān)，并且在590位點(diǎn)c＞t使得肝損傷的風(fēng)險增高。

IL-4在許多肝臟疾病的組織和血清中高表達(dá)，很可能IL-4、STAT6和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤活化后也在各種各樣的肝臟疾病的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。因此，體內(nèi)IL-4、STAT6信號通路的調(diào)節(jié)可能為肝臟疾病的治療提供了一種新的方法。

在健康狀態(tài)下，Th1的促進(jìn)免疫性炎癥功能和Th2的抑制免疫性炎癥功能保持在平衡狀態(tài)，但在自身免疫性肝損傷的過程中促炎因子的高表達(dá)以及抑炎因子的缺乏，二者平衡的破壞可能是自身免疫性肝損傷的主要免疫性原因之一［2］。但進(jìn)一步的研究［10］顯示Th1/Th2的失衡并不能完全闡述免疫性肝損傷的發(fā)病機(jī)制，其他的T細(xì)胞亞群在其損傷過程中也發(fā)揮重要作用。

2 Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞

2005年，Harrington et al［11］和Park et al［12］發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞，其產(chǎn)生的細(xì)胞因子在免疫性肝損傷的動物模型及自身免疫性疾病中都發(fā)揮了作用。該細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-23等，參與免疫應(yīng)答以及自身免疫性反應(yīng)，IL-17A被認(rèn)為是Th17細(xì)胞分泌的最具代表性的細(xì)胞因子。IL-17作為重要的炎癥介質(zhì)，主要通過刺激靶細(xì)胞釋放前炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化與聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，參與自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展，并可誘導(dǎo)相關(guān)炎癥因子的基因表達(dá)，促進(jìn)局部炎癥的擴(kuò)大，同時也能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化與增殖。IL-17在固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答中均發(fā)揮重要作用，并將兩者聯(lián)系在一起。在自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）患者的病理組織中表現(xiàn)為IL-17高表達(dá)，且AIH患者肝臟組織中IL-17的表達(dá)強(qiáng)度與肝臟組織學(xué)纖維化程度呈正相關(guān)性。

Th17細(xì)胞分泌的IL-21不僅通過自分泌方式促進(jìn)其進(jìn)一步分化，還誘導(dǎo)分化的Th17細(xì)胞表達(dá)IL-23受體，對IL-23信號產(chǎn)生應(yīng)答，維持Th17細(xì)胞表型的穩(wěn)定并獲得效應(yīng)功能，通過STAT3在Th17細(xì)胞生成過程中的分化、放大和穩(wěn)定中也起著重要作用。研究［13］顯示，IL-23/Th17在原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）的疾病進(jìn)展過程中扮演重要角色，調(diào)整 IL-23/Th17信號通路可為AIH的治療提供新思路。IL-17家族已經(jīng)被證明在免疫性肝損傷的過程中發(fā)揮了重要作用，除了IL-17A以外，Th17細(xì)胞分泌的其他細(xì)胞因子也發(fā)揮了不容忽視的作用［14］。因此，在免疫性肝損傷的細(xì)胞應(yīng)答早期階段抑制Th17細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌可能具有重要的臨床價值。

Sakaguchi et al［15］在1995年發(fā)現(xiàn)了一種可以對免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用的CD4/D25+T細(xì)胞亞群，并且將其命名為Treg細(xì)胞。Treg細(xì)胞是存在于體內(nèi)具有免疫抑制作用的一類T淋巴細(xì)胞亞群，約占外周CD4+T細(xì)胞的5%～10%，并能夠分泌IL-4、IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）等細(xì)胞因子，參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。研究［16］表明Treg細(xì)胞的功能缺失和數(shù)量下降可能在自身免疫性肝炎的進(jìn)展中起到了重要作用。也有研究［17］提示，在自身免疫性肝炎的患者中不僅僅是Treg細(xì)胞的數(shù)量減少和功能下降導(dǎo)致免疫缺陷，而且Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化為其他效應(yīng)細(xì)胞也可能發(fā)揮了作用。但也有一些研究者在自身免疫性肝炎患者的外周血中，通過特異性染色體標(biāo)志和功能性的檢測發(fā)現(xiàn)，流動性Treg細(xì)胞的數(shù)量并沒有下降，功能也沒有損害［18］。由于選取的人群不同，檢測方法的差異，導(dǎo)致了關(guān)于Treg細(xì)胞在免疫性肝損傷的進(jìn)展過程中的作用功能仍存在爭議。因此，針對不同類型的自身免疫性肝炎以及相關(guān)細(xì)胞數(shù)量和功能等作用仍然值得探討。TGF-β主要是由Treg細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有重要的生物學(xué)功能，能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群功能分化，參與Treg細(xì)胞分化，與IL-1、IL-6具有協(xié)同作用，調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化，在組織的修復(fù)過程中有重要作用。TGF-β可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，在IL-6的作用下，TGF-β可以抑制Treg細(xì)胞的產(chǎn)生且誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，這兩個細(xì)胞亞群的變化頻率和功能平衡對維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要［19］。同時，也有臨床研究［20］表明，TGF-β1在自身免疫性肝炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝非實質(zhì)細(xì)胞的高表達(dá)證實了其在自身免疫性肝病纖維化的發(fā)展中的作用，而巨噬細(xì)胞表達(dá)TGF-β1的位置不同則反映了病變的機(jī)制不同，具體生物學(xué)功能還需要進(jìn)一步研究。

Th17細(xì)胞是炎癥細(xì)胞群的代表性細(xì)胞，而Treg細(xì)胞具有拮抗炎癥作用的功能，兩者的分化過程相互影響并且相互交叉，而且具有很大的可調(diào)節(jié)性。在動物模型研究及人類自身免疫性疾病中，Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞間的失調(diào)在肝臟組織損傷的過程中都起到了重要作用［21］。在免疫性疾病進(jìn)展的各個階段都有可能使得其平衡向Th17傾斜，因此，維持兩者之間的平衡是控制免疫性肝損傷進(jìn)展的重要措施。

3 Th9細(xì)胞

2010年，人們報道了新型的T細(xì)胞亞群命名為Th9［22］。Th9新亞群的發(fā)現(xiàn)使人們重新認(rèn)識到了不同CD4+T細(xì)胞亞群在自身免疫性疾病中的作用，重新研究不同亞群所致自身免疫性疾病的進(jìn)展機(jī)制，IL-9是Th9細(xì)胞主要分泌的細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素-9受體（IL-9R）是細(xì)胞因子受體超家族中的一員，有一條α鏈（IL-9Rα）和一條γ鏈（IL-9Rγc）組成，IL-9R在多種細(xì)胞中均有表達(dá)。IL-9與其受體結(jié)合，IL-9Rα鏈上的酪氨酸被磷酸化致使JAK1活化，另一條 γc鏈致使 JAK3活化，進(jìn)一步激活因子STAT1、STAT3以及STAT5等，進(jìn)而啟動基因的一系列表達(dá)程序。研究［23］表明Th9細(xì)胞分泌的IL-9增加了肝纖維化的嚴(yán)重程度，加快肝損傷的進(jìn)展，因此，基于IL-9的免疫療法可能成為治療肝纖維化的一種很有潛力的方法。自身免疫性肝炎患者的外周血和肝組織中的IL-9高表達(dá)，且其水平與肝組織的病理分期呈正相關(guān)性［24］，提示Th9細(xì)胞在自身免疫性肝炎的疾病進(jìn)展中發(fā)揮相關(guān)作用。在不同的微環(huán)境中，Th9細(xì)胞發(fā)揮了對疾病進(jìn)展的抑制或促進(jìn)作用，其具體的生物學(xué)效應(yīng)尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

4 Th22細(xì)胞

Th22細(xì)胞與其它淋巴細(xì)胞亞群構(gòu)建了復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，維持機(jī)體穩(wěn)定。Th22細(xì)胞主要分泌IL-22，但不生成IL-17和IFN-γ。研究［25］顯示IL-22是把雙刃劍，可以在炎癥反應(yīng)中起到抑制作用，也可以啟到促進(jìn)作用，敲除IL-22的編碼基因，可以減輕膽管炎的損傷程度。在病毒誘發(fā)的機(jī)體免疫炎性反應(yīng)過程中，Th22細(xì)胞分化，其分泌的IL-22可以促進(jìn)肝細(xì)胞的存活并且抑制細(xì)胞凋亡，這些生物學(xué)功能在臨床和動物實驗中都得到證據(jù)支持［26］。研究［27］表明，IL-22通過IL-22/IL-22RA1和STAT3的通路，可以誘導(dǎo)肝固有的抗菌活性，IL-22可能成為治療肝臟感染的一種有效的輔助。因此，Th22細(xì)胞為自身免疫性肝損傷治療提供了新的思路。

5 T細(xì)胞亞群網(wǎng)絡(luò)

免疫性肝損傷的進(jìn)展過程包括固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。肝臟的損傷可能是CD4淋巴T細(xì)胞識別自身抗原肽的過程。在各種因素所產(chǎn)生的信號的刺激下，抗原提呈細(xì)胞刺激Th0分化，根據(jù)不同微環(huán)境所含的細(xì)胞因子和自身抗原的不同，分化為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th9細(xì)胞和Th22細(xì)胞。

圖1 Th細(xì)胞亞群分化與免疫性肝損傷

當(dāng)抗原提成細(xì)胞與Th0細(xì)胞表面的相關(guān)受體結(jié)合后，Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞，Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，IFN-γ是組織損傷的主要細(xì)胞因子，不僅刺激CD8+T細(xì)胞，提高人類白細(xì)胞抗原I（human leukocyte antigen I，HLA I）類抗原的表達(dá)，誘導(dǎo)HLA II類分子的表達(dá)，也激活單核巨噬細(xì)胞，從而釋放IL-1和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）。Th1細(xì)胞表達(dá)的由TBX21基因編碼的特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet（T-box expressed in T cells）具有生產(chǎn)IFN-γ的功能。Th2細(xì)胞在IL-4的誘導(dǎo)下通過STAT6信號通路拮抗Th1細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)，Th2細(xì)胞主要表達(dá)IL-4、IL-5、IL-13并參與體液免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子GATA-3能自我激活，從而形成正反饋。GATA-3與T-bet通路之間相互對抗，機(jī)體內(nèi)的微環(huán)境影響著Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞之間的平衡［28］。Th17細(xì)胞是目前公認(rèn)的一種除Th1和Th2獨(dú)立的T細(xì)胞亞群。IL-6和TGF-β促使Th17細(xì)胞的活化，主要產(chǎn)生IL-17、IL-21、IL-23［29］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一種由轉(zhuǎn)錄因子FOXP3控制的T細(xì)胞亞群，并主要分泌TGF-β，IL-6和TGF-β維持著Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞之間的平衡。Th9細(xì)胞在 IL-4和TGF-β的作用下分化，主要分泌IL-9，促進(jìn)了細(xì)胞和肥大細(xì)胞的存活和增殖，刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，參與細(xì)胞間的調(diào)控。

雖然這些細(xì)胞亞群及其分泌的細(xì)胞因子維持相對穩(wěn)定，且存在一定的可調(diào)節(jié)性，互相交叉，形成一個調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，但與此同時，一旦其中一個細(xì)胞亞群或細(xì)胞因子發(fā)生變化，就會形成一系列的連鎖反應(yīng)，在肝損傷的進(jìn)展中，關(guān)于該調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但具體的調(diào)控機(jī)制尚不清晰，有待于進(jìn)一步研究，此領(lǐng)域的深入研究為免疫性肝損傷的治療提供了新思路。

［1］ 李 響，劉 浩，路景濤，等.免疫性肝損傷大鼠枯否細(xì)胞對肝星狀細(xì)胞增殖的影響及芍藥苷的作用［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，43（6）：679-82.

［2］ 黑常春，馬寧芳，王燕蓉.Th1/Th2類細(xì)胞因子的變化對急性免疫性肝損傷的影響研究［J］.中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2011，20（6）：634-41.

［3］ Herkel J.Regulatory T cells in hepatic immune tolerance and autoimmune liver diseases［J］.Dig Dis，2015，33（2）：70-4.

［4］ Li X，Xia L，Li T，et al.Cytokine-mediated immunopathogenesis of hepatitis B virus infections［J］.Clin Rev Allergy Immunol，2016，50（1）：41-54.

［5］ Toe J G，Pellegrini M，Mak T W.Promoting immunity during chronic infection-the therapeutic potential of common gamma-chain cytokines［J］.Mol Immunol，2013，56（1-2）：38-47.

［6］ Churlaud G，Jimenez V，Ruberte J，et al.Sustained stimulation and expansion of Tregs by IL2 control autoimmunity without impairing immune responses to infection，vaccination and cancer［J］.Clin Immunol，2014，151（2）：114-26.

［7］ Njoku D B，Li Z N，Washington N D，et al.Suppressive and proinflammatory roles for IL-4 in the pathogenesis of experimental drug-induced liver injury［J］.Eur J Immunol，2009，39（6）：1652 -63.

［8］ Zingaretti C，Arigo M，Cardaci A，et al.Identification of new autoantigens by protein array indicates a role for IL4 neutralization in autoimmune hepatitis［J］.Mol Cell Proteomics，2012，11（12）：1885 -97.

［9］ Wu Z，Qin W，Zeng J，et al.Association between IL-4 polymorphisms and risk of liver disease：an updated Meta-analysis［J］. Medicine（Baltimore），2015，94（35）：1-13.

［10］Noack M，Miossec P.Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases［J］.Autoimmun Rev，2014，13 （6）：668-77.

［11］Harrington L E，Hatton R D，Mangan P R，et al.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages［J］.Nat Immunol，2005，6（11）：1123-32.

［12］Park H，Li Z，Yang X O，et al.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17［J］.Nat Immunol，2005，6（11）：1133-41.

［13］Yang C Y，Ma X，Tsuneyama K，et al.IL-12/Th1 and IL-23/ Th17 biliary microenvironment in primary biliary cirrhosis：implications for therapy［J］.Hepatology，2014，59（5）：1944-53.

［14］Zhang H，Bernuzzi F，Lleo A，et al.Therapeutic potential of IL-17-mediated signaling pathway in autoimmune liver diseases［J］. Mediators Inflamm，2015，2015：436450.

［15］Sakaguchi S，Sakaguchi N，Asano M，et al.Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains（CD25）.Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases［J］.J Immunol，1995，155（3）：1151-64.

［16］An Haack I，Derkow K，Riehn M，et al.The role of regulatory CD4 T cells in maintaining tolerance in a mouse model of autoimmune hepatitis［J］.PLoS One，2015，10（11）：1-16.

［17］Grant C R，Liberal R，Holder B S，et al.Dysfunctional CD39POS regulatory T cells and aberrant control of T-helper type 17 cells in autoimmune hepatitis［J］.Hepatology.2014，59（3）：1007-15.

［18］Peiseler M，Sebode M，F(xiàn)ranke B，et al.FOXP3+regulatory T cells in autoimmune hepatitis are fully functional and not reduced in frequency［J］.J Hepatol，2012，57（1）：125-32.

［19］Zhao L，Qiu de K，Xa X.Th17 cells：the emerging reciprocal partner of regulatory T cells in the liver［J］.J Dig Dis，2010，11 （3）：126-33.

［20］Raikhelson K L，Karev V E，Marchenko N V，et al.Role of transforming growth factor-beta in the development of some liver diseases［J］.Ter Arkh，2014，86（2）：44-8.

［21］Wang L，Du H，Liu Y，et al.Chinese medicine bu xu hua yu recipe for the regulation of Treg/Th17 ratio imbalance in autoimmune hepatitis［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2015，2015：461294.

［22］Pae S，Cho J S，Miller M，et al.Chronic allergen challenge induces bronchial mast cell accumulation in BALB/c but not C57BL/6 mice and is independent of IL-9［J］.Immunogenetics，2010，62（8）：499-506.

［23］Qin S Y，Lu D H，Guo X Y，et al.A deleterious role for Th9/IL-9 in hepatic fibrogenesis［J］.Sci Rep，2016，6：18694.

［24］肖 瀟，卞兆連，苗 琪，等.白細(xì)胞介素-9在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中的表達(dá)及其臨床意義［J］.胃腸病學(xué)，2014，19（8）：464-7.

［25］Kawata K，Tsuda M，Yang G X，et al.Identification of potential cytokine pathways for therapeutic intervention in murine primary biliary cirrhosis［J］.PLoS One，2013，8（9）：e74225.

［26］Lu D H，Guo X Y，Qin S Y，et al.Interleukin-22 ameliorates liver fibrogenesis by attenuating hepatic stellate cell activation and downregulating the levels of inflammatory cytokines［J］.World J Gastroenterol，2015，21（5）：1531-45.

［27］Zheng M，Horne W，McAleer J P，et al.Therapeutic role of interleukin 22 in experimental intra-abdominal Klebsiella pneumoniae infection in mice［J］.Infect Immun，2016，84（3）：782-9.

［28］Murphy K M，Stockinger B.Effector T cell plasticity：flexibility in the face of changing circumstances［J］.Nat Immunol，2010，11 （8）：674-80.

［29］Korn T，Bettelli E，Oukka M，et al.IL-17 and Th17 cells［J］. Annu Rev Immunol，2009，27：489-517.

R 392.114；R 593.2

A

1000-1492（2016）09-1384-04

時間：2016-8-1 14：07

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160801.1407.072.html

2016-05-04接收

國家自然科學(xué)基金（81502791、81371730）；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項科研基金（20133420110001）；安徽醫(yī)科大學(xué)?？蒲谢穑?015xkj005）

1安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院職業(yè)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生系，合 肥 2300322安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所，合肥 230032

李 娜，女，本科生； 朱啟星，男，教授，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：zqxing@ yeah.net