王靜

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米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效觀察

王靜★

［摘要］目的探討米非司酮治療圍絕經(jīng)期功血的臨床效果。方法將62例圍絕經(jīng)期功血患者隨機分為2組，實驗組34例患者采取口服米非司酮治療，療程6個月；對照組28例患者采取口服炔諾酮治療，持續(xù)6個療程。于治療前后定時檢測患者5項血清內(nèi)分泌水平，并比較患者治療前后的血紅蛋白值和子宮內(nèi)膜厚度。結(jié)果米非司酮治療組的有效率顯著高于炔諾酮組的有效率（P＜0．05，97．06%vs 82．14%）；實驗組治療后的促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平較治療前無顯著變化（P＞0．05），但是血清孕酮（progesterone，P）、雌二醇（estradiol，E2）水平較治療前大幅降低（P＜0．01），泌乳素（prolactin，PRL）水平較治療前有所降低（P＜0．05）；米非司酮治療后子宮內(nèi)膜增生和貧血情況顯著好轉(zhuǎn)（P＜0．01）；在不良反應(yīng)方面兩治療組無顯著區(qū)別（P＞0．05）。結(jié)論米非司酮可以作為一種安全有效治療圍絕經(jīng)期功血的優(yōu)先藥物，具有良好的臨床使用價值。

［關(guān)鍵詞］米非司酮；圍絕經(jīng)期；功能失調(diào)性子宮出血；臨床療效

作者單位：鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇，鎮(zhèn)江212002

圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血（簡稱圍絕經(jīng)期功血），是由于卵巢功能衰退引起一系列激素水平失衡所致的子宮內(nèi)膜長期不規(guī)則出血。中老年婦女在圍絕經(jīng)期，由于卵巢中的卵子數(shù)已趨于耗竭，逐漸失去對垂體的正反饋作用［1］，導(dǎo)致垂體分泌的促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平大幅提高，更加抑制了卵巢的排卵；而卵巢的不排卵使其無法正常產(chǎn)生孕激素，導(dǎo)致孕激素與雌激素水平失衡［2］，并最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜在此失衡的激素水平刺激下不斷的增生增厚與壞死脫落出血。在此期間，由于孕激素與雌激素水平的失衡還導(dǎo)致子宮內(nèi)膜內(nèi)纖溶酶活化物質(zhì)、前列環(huán)素、磷脂酶A2、花生四烯酸、前列腺素以及破壞性水解酶等一系列激素和活性物質(zhì)［3］之間的多對平衡關(guān)系被破壞，促進了圍絕經(jīng)期功血的發(fā)生。圍絕經(jīng)期功血通?？沙掷m(xù)數(shù)月甚至一年以上，因此容易造成患者貧血及繼發(fā)性感染，對患者的身心健康造成極大困擾。現(xiàn)對本院婦科門診的62例已確診為圍絕經(jīng)期功血患者使用米非司酮的治療效果進行分析總結(jié)，以探討其臨床治療價值，希望藉此對米非司酮應(yīng)用于圍絕經(jīng)期功血治療的效用有更為科學(xué)的臨床醫(yī)學(xué)評價?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1．1一般資料

納入2012年10月到2015年2月，因陰道不規(guī)則出血至本院婦科門診經(jīng)檢查確診為圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的患者62例，年齡分布46歲～54歲，平均50．3歲，病程3個月～19個月，平均9．2個月。上述患者經(jīng)診斷性刮宮檢查均發(fā)現(xiàn)存在不同程度的子宮內(nèi)膜增生，血常規(guī)結(jié)果顯示血紅蛋白檢查項平均值為（77．8±12．4）g／L。經(jīng)常規(guī)婦檢和子宮及附件B超檢查結(jié)果，均排除子宮及附件存在腫瘤等器質(zhì)性病變［4］；且排除存在凝血功能障礙的病例；經(jīng)詢問診察未發(fā)現(xiàn)上述患者存在服用米非司酮和炔諾酮相關(guān)禁忌證。將62例圍絕經(jīng)期功血患者隨機分為2組，34例構(gòu)成米非司酮組，采取口服米非司酮治療；另28例構(gòu)成炔諾酮組，采取口服炔諾酮治療。2組患者在上述年齡、病程及血紅蛋白值等一般臨床資料方面經(jīng)對照比較，P＞0．05，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性。

1．2治療方法［5－6］

1．2．1米非司酮組

口服米非司酮（上海制藥廠，規(guī)格10 mg），劑量10 mg／次／日，療程3個月；減小劑量至5 mg／次／日，療程3個月；總療程前后持續(xù)6個月。

1．2．2炔諾酮組

口服復(fù)方炔諾酮（上海制藥廠，規(guī)格5 mg），劑量5 mg／次／日，連服3天；減量1／3，3．75 mg／次／日，連服6天；減至2．5 mg／次／日，依此劑量持續(xù)用藥至血止后22天，此為第1療程。此后，每次月經(jīng)期第5天開始以2．5 mg／次／日劑量連續(xù)用藥至血止后22天為1個療程，再連續(xù)治療5個療程，總計為6個療程。

2組患者在上述治療期間，在抗貧血飲食調(diào)整和其它注意事項方面均一致。

1．3評定標(biāo)準(zhǔn)

1．3．1治療有效標(biāo)準(zhǔn)［7］

（1）治療期間陰道不規(guī)則出血癥狀消失，療程結(jié)束后半年內(nèi)絕經(jīng)或正常規(guī)律月經(jīng)；（2）治療期間與療程結(jié)束后半年內(nèi)有陰道不規(guī)則出血癥狀，但出血量明顯減少。無效：治療期間與療程結(jié)束后半年陰道仍不規(guī)則出血，且血量無減少。

1．3．2檢測方法

（1）分別于治療前和開始治療后第1個月、第3個月及第6個月各抽取1次空腹靜脈血，檢驗患者如下5項血清內(nèi)分泌［8］水平：FSH、LH、血清孕酮（progesterone，P）、雌二醇（estradiol，E2）和泌乳素（prolactin，PRL）。（2）完成治療療程后，做1次血常規(guī)檢查患者血紅蛋白值，做1次腹部B超檢測患者子宮內(nèi)膜厚度，并與治療前的檢查結(jié)果數(shù)據(jù)作比較。

1．4統(tǒng)計學(xué)方法

對統(tǒng)計結(jié)果采用SPSS 12．5統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料的檢驗采用卡方檢驗，計量資料的檢驗采用t檢驗，所有分析設(shè)定P值為雙側(cè)分布，并以P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2．1治療有效率方面

34例口服米非司酮患者，22例絕經(jīng)（64．71%），4例恢復(fù)正常月經(jīng)（11．76%），7例出血量減少（20．59%），總有效率為97．06%（33／34）；28例口服復(fù)方炔諾酮患者，10例絕經(jīng)（35．71%），5例恢復(fù)正常月經(jīng)（17．86%），8例出血量減少（28．57%），總有效率為82．14%（23／28）。米非司酮治療組的有效率顯著高于炔諾酮組的有效率（P＝0．001，97．06%vs 82．14%）。詳情參見下表1。

表1　治療后2組總有效率比較Table 1　Comparison of total effective rate between the 2 groups after treatment

2．2內(nèi)分泌水平方面

34例口服米非司酮治療者治療后的FSH和LH水平較治療前無顯著變化，P＞0．05，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后的P和E2水平較治療前大幅降低（P＝0．001），治療后的PRL水平較治

療前有所降低（P＝0．001），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。2組治療前后激素水平均有不同程度的改變，口服米非司酮治療組激素水平變化（P＝0．001）較炔諾酮組更為明顯。詳情參見下表2及表3。

表2　采用米非司酮治療的患者5項內(nèi)分泌水平變化對照表Table 2　Changes of 5 endocrine levels of patients treated with mifepristone

表3　采用炔諾酮治療的患者5項內(nèi)分泌水平變化對照表Table 3　Changes of 5 endocrine levels of patients treated with norethindrone

2．3其它方面

2．3．1子宮內(nèi)膜厚度方面

經(jīng)B超檢查，34例口服米非司酮治療者治療前子宮內(nèi)膜厚度為16．3±0．3 mm，完成治療后子宮內(nèi)膜厚度為6．2±0．13 mm，子宮內(nèi)膜增生情況顯著好轉(zhuǎn)，P＜0．01，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度水平均有不同程度的改變，米非司酮治療組子宮內(nèi)膜厚度水平變化（P＝0．03）較對照組更為明顯，見下表4。

表4　采用米非司酮及炔諾酮治療的患者子宮內(nèi)膜厚度變化Table 4　Changes of endometrial thickness of patients treated with mifepristone and norethindrone，respectively

2．3．2血紅蛋白值方面

經(jīng)血常規(guī)檢查，34例口服米非司酮治療者治療前血紅蛋白值為（77．8±12．4）g／L，完成治療后血紅蛋白值為（107．6±5．9）g／L，貧血情況顯著好轉(zhuǎn)，P＝0．002，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，具體結(jié)果見表5。2組治療前后血紅蛋白值水平均有不同程度的改變，米非司酮治療組與炔諾酮治療組對于糾正患者的貧血療效無明顯差別。

表5　采用米非司酮及炔諾酮治療的患者血紅蛋白值變化Table 5　Changes of hemoglobin value of patients treated with mifepristone and norethindrone，respectively

2．3．3不良反應(yīng)方面

治療期間，米非司酮治療組2例患者存在輕度惡心不適感，1例輕微腹痛，經(jīng)肝腎功能檢查均無異常結(jié)果，不影響繼續(xù)治療且不適感逐漸自行緩解；炔諾酮治療組2例患者存在輕度惡心不適感，1例頭暈，也均無異常檢查結(jié)果，可繼續(xù)順利治療。2組患者在不良反應(yīng)方面無顯著差異，P＞0．05，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3　討論

圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血是因女性步入中老年后卵巢功能衰退引發(fā)的一系列激素水平及活性物質(zhì)水平失衡所致的子宮內(nèi)膜增生增厚與壞死脫落出血。其病程多較長、不易治愈、易復(fù)發(fā)，對患者的身心都造成一定的傷害。對圍絕經(jīng)期功血的治療方法眾多，最常采用的是內(nèi)分泌藥物治療［9］，如孕激素、雌激素等。但采用孕激素治療過程中易出現(xiàn)突破性出血且其不適合長期使用，長期雌激素治療會加重子宮內(nèi)膜的增生［10］情況，雄激素止血效果較差止血緩慢，而手術(shù)治療危險性大費用高且因其永久的傷害性不易被患者接受。

米非司酮是一種甾體類藥物［11］，具有良好的抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素的藥物作用。米非司酮本身不具有孕酮活性，但與孕酮受體之間有良好的親和能力，因此，不僅可以單純拮抗雌孕激素，而且對下丘腦、垂體、卵巢、子宮均有影響。其能有效抑制子宮內(nèi)膜過度增生；通過對月經(jīng)等諸多方面的影響，達(dá)到閉經(jīng)，使機體得到休整；停藥后月經(jīng)尚能重建平衡，聯(lián)合用藥促發(fā)絕經(jīng)，對圍絕經(jīng)期功血發(fā)揮綜合治療作用。

研究資料顯示，米非司酮既可直接作用于人下丘腦和垂體，又可直接作用于卵巢誘導(dǎo)黃體溶解［12］，從而導(dǎo)致體內(nèi)孕激素與雌激素水平的下降。如本研究中的P和E2水平均于米非司酮治療后有了顯著下降，治療總有效率為97．06%，較傳統(tǒng)藥物炔諾酮治療總有效率82．14%，P＜0．05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，正因為米非司酮與孕酮較好的拮抗作用，其可有效促進子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，加速子宮內(nèi)膜萎縮，并可抑制子宮內(nèi)膜內(nèi)血管的生成，誘導(dǎo)患者順利閉經(jīng)。

以往的研究表明不同劑量的米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的療效不存在明顯的差異，其中以中等劑量的治療方案的不良反應(yīng)較小且遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較低［3］。因此本研究采用的劑量為10 mg／次／日，療程3個月；隨后3個月減小劑量至5 mg／次／日，從而來優(yōu)化治療方案，減少不良反應(yīng)提高安全性。另有研究表明，診刮聯(lián)合米非司酮組對圍絕經(jīng)期功能性子宮出血癥狀和體征改善的總有效率高于診刮聯(lián)合雌孕激素組，且復(fù)發(fā)率低，但是在FSH、LH、E2、P水平及子宮內(nèi)膜厚度，血紅蛋白數(shù)量方面2組差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義［1］。但是，本研究表明米非司酮組患者的P、E2、PRL水平較治療前均有所降低，且子宮內(nèi)膜增生和貧血情況有所好轉(zhuǎn)。

本研究結(jié)果提示，使用米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血可收獲良好的治療效果（有效率高達(dá)97．06%），具有不可替代的優(yōu)勢，就近期療效和改善貧血方面米非司酮療法與炔諾酮療法均有顯著療效，二者之間無明顯差別。在遠(yuǎn)期療效、激素水平變化和副反應(yīng)方面米非司酮療效優(yōu)于傳統(tǒng)的炔諾酮療法，米非司酮可作用于下丘腦、垂體和卵巢以有效降低患者體內(nèi)的雌孕激素水平，有效改善患者子宮內(nèi)膜增生情況，加速子宮內(nèi)膜的萎縮，并無嚴(yán)重的不良藥物反應(yīng)，無明顯損害患者的肝腎功能，因此可以被選擇作為一種安全有效治療圍絕經(jīng)期功血的優(yōu)先藥物，有良好的臨床使用價值，這為圍絕經(jīng)期功血治療提供了新的思路和方法。

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?講座?

?綜述?

Clinical efficacy of mifepristone in the treatment of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding

WANG Jing★
(Obstetrics and Gynecology Departments, Zhenjiang First People's Hospital, Zhenjiang, Jiangsu, China, 212002)

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the clinical effect of mifepristone in the treatment of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding. Methods62 patients were included in this study. They were randomly divided into 2 groups, treatment group (34) and control group (28). The treatment group was given mifepristone for 6 months, while the control group was given norethindrone for 6 courses. The levels of 5 serum hormones, blood hemoglobin and thickness of endometrium were measured before and after the treatment, and the data were compared.ResultsThe effective rate of treatment group (97.06%) was significantly higher than the control group (82.14%) (P<0.05). Compared to the serum hormones before the treatment, the levels of follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH) had no significant change (P>0.05), while progesterone (P) and estradiol (E2) were markedly decreased (P<0.01), and prolactin declined significantly after the treatment (P<0.05). The degrees of endometrial hyperplasia and severity of anemia were improved after mifepristone treatment (P<0.01), and the therapeutic effect was significantly better than the control group. In respect to the side effects, there was no significant difference between the 2 groups (P>0.05).ConclusionMifepristone may be used as one of the first line drugs for effective treatment of perimenopausal dysfunctional uterine bleeding.

[KEY WORDS]Mifepristone; Perimenopause; Dysfunctional uterine bleeding; Clinical efficacy

通訊作者：★王靜，E-mail：vcdgirl＠163．com