徐躍王振興于秀淳*

兩種不同復(fù)合唑來膦酸骨水泥的體外浸提對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究

徐躍1王振興2于秀淳3*

目的對(duì)比觀察不同唑來膦酸含量的兩種骨水泥在體外的藥物釋放情況，為臨床應(yīng)用其治療骨巨細(xì)胞瘤奠定體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)。方法將唑來膦酸分別與聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥及磷酸鈣骨水泥以0.2%、0.4%、0.6%的質(zhì)量比混合制備復(fù)合唑來膦酸骨水泥的測(cè)試標(biāo)本，并同時(shí)設(shè)立空白對(duì)照，所制兩種不同骨水泥標(biāo)本均分成a（空白對(duì)照）、b（含0.2%的唑來膦酸）、c（含0.4%的唑來膦酸）、d（含0.6%的唑來膦酸）4組，每組1個(gè)標(biāo)本。將4組標(biāo)本分別放于5mL生理鹽水中，并最終置于智能溶出儀中持續(xù)浸提42天，于特定時(shí)間點(diǎn)取樣待測(cè)，用高效液相色譜儀測(cè)定浸提液中唑來膦酸的濃度，計(jì)算各時(shí)點(diǎn)的藥物釋放濃度和釋放總量百分比，并繪制相應(yīng)曲線。結(jié)果 復(fù)合唑來膦酸聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的各實(shí)驗(yàn)組浸提液色譜圖中未發(fā)現(xiàn)唑來膦酸吸收峰的出現(xiàn)，而復(fù)合唑來膦酸磷酸鈣骨水泥的各實(shí)驗(yàn)組浸提液色譜圖中均可見唑來膦酸吸收峰的出現(xiàn)且各實(shí)驗(yàn)組在第42天實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)的唑來膦酸累計(jì)溶出量百分比：b組＞d組＞c組。結(jié)論 唑來膦酸不能從聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中釋放，但可以從磷酸鈣骨水泥中釋放并最終可以以一穩(wěn)定藥物濃度緩慢、持久釋放。

聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥；磷酸鈣骨水泥；唑來膦酸；藥物釋放

骨巨細(xì)胞瘤是一種常見的原發(fā)性骨腫瘤，其術(shù)后的局部高復(fù)發(fā)率一直是治愈骨巨細(xì)胞瘤的一大難題。二膦酸鹽類藥物是目前臨床上最為重要的一組治療由破骨細(xì)胞介導(dǎo)以骨吸收為特點(diǎn)的疾病的藥物?？诜挽o脈給藥是目前二磷酸鹽類藥物主要給藥途徑，存在生物利用度低、服用時(shí)間長、治療費(fèi)用昂貴、上消化道潰瘍等不足。鑒于骨水泥在作為骨缺損修復(fù)材料和多種藥物緩釋系統(tǒng)的載藥載體上的成功應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，將二者有機(jī)的結(jié)合起來，制備一種新型的局部藥物緩釋體系來預(yù)防和治療骨巨細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)是一種理想的選擇，目前尚未有相關(guān)臨床研究報(bào)道。

目前，臨床應(yīng)用較為成熟的骨水泥類型有兩種：聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥（Polymethylmethacrylate bone cement，PMMA）和磷酸鈣骨水泥（Calciumphosphatecement,CPC）。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥作為一種常用的骨科材料具有以下優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)過多年抗生素骨水泥在臨床中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，已經(jīng)證實(shí)骨水泥是抗生素的良好藥物載體；在治療骨腫瘤類疾病時(shí)其聚合反應(yīng)產(chǎn)生的高熱可以有效的殺死瘤腔內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞；骨水泥價(jià)格經(jīng)濟(jì)合理，不增加患者額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，磷酸鈣骨水泥以其在修復(fù)骨缺損方面明顯的優(yōu)越性而受到廣泛關(guān)注。磷酸鈣骨水泥具有可以和骨組織結(jié)合并逐漸被吸收，最終被新骨組織替代等優(yōu)良特性。以CPC為載體的藥物緩釋體系是一種新型的給藥方式，植入生物體內(nèi)骨骼后載體所負(fù)載的藥物能持續(xù)、穩(wěn)定、高效地緩慢釋放，達(dá)到修復(fù)骨缺損和藥物治療的雙重目的[1]。

因此，將二磷酸鹽類藥物加入到兩種骨水泥中制備成以骨水泥為載體的藥物緩釋體系，來預(yù)防和治療骨巨細(xì)胞瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)就成為筆者的設(shè)想。唑來膦酸作為第3代二磷酸鹽類藥物的代表藥物，以其理化性質(zhì)穩(wěn)定、藥理作用強(qiáng)大以及臨床應(yīng)用劑量小等優(yōu)點(diǎn)成為筆者實(shí)驗(yàn)選擇對(duì)象[2]。本文即通過體外浸提實(shí)驗(yàn)觀察分析兩種不同復(fù)合唑來膦酸骨水泥體外藥物釋放特性，來為臨床應(yīng)用復(fù)合唑來膦酸骨水泥治療骨巨細(xì)胞瘤奠定體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品（中國藥品生物制品檢定所，100mg/支，批號(hào)：100778-200501，供HPLC含量測(cè)定用）；聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥（PALACOS Heraeus Medical GmbH, Wehrheim,Germany）；磷酸鈣骨水泥（粉末型，上海瑞邦生物材料有限公司）；紫外分光光度儀（島津UV-2550型）；高效液相色譜儀（安捷倫）；酸度計(jì)（PHS-3C型）；智能溶出試驗(yàn)儀（ZRS-4型）；電子天平（BS124S型）；移液管；試管；容量瓶；乙腈（國藥集團(tuán)，色譜純）；四氫呋喃（國藥集團(tuán)，色譜純）；磷酸氫二銨（國藥集團(tuán)，分析純）；重蒸餾水；注射用生理鹽水。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 標(biāo)本的制備和實(shí)驗(yàn)分組

將唑來膦酸分別與聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥及磷酸鈣骨水泥固相以0.2%、0.4%、0.6%的質(zhì)量比混合均勻后，按預(yù)設(shè)液固相比例量加入液相溶液，在室溫（25℃）下混合，并攪拌成糊狀后分別推入數(shù)個(gè)直徑為0.9cm，高度1.0cm的圓柱體預(yù)制塑料模具中，待骨水泥固化完全后，將標(biāo)本于模具中移出，并修整使其表面平整，邊緣光滑；以同樣方法制備空白對(duì)照，所制兩種不同骨水泥標(biāo)本均分成a（空白對(duì)照）、b（含0.2%的唑來膦酸）、c（含0.4%的唑來膦酸）、d（含0.6%的唑來膦酸）4組，每組1個(gè)標(biāo)本（可以顏色區(qū)分兩種不同骨水泥，聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥為綠色，磷酸鈣骨水泥為白色，如圖1、2，彩圖見插頁）。

圖1 自制復(fù)合唑來膦酸聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥實(shí)驗(yàn)標(biāo)本

圖2 自制復(fù)合唑來膦酸磷酸鈣骨 水泥實(shí)驗(yàn)標(biāo)本

1.2.2 浸提實(shí)驗(yàn)

將盛有標(biāo)本及5mL生理鹽水的密閉試管按實(shí)驗(yàn)分組依次將試管編為a-d號(hào)，放入盛有50mL生理鹽水的溶出瓶中并最終置于智能溶出儀中，將智能溶出儀的溫度設(shè)置為攝氏37℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分鐘，持續(xù)浸提42天。于1、2、3、4、5、6、7、9、11、14、17、21、24、28、35、42d時(shí)間點(diǎn)分別取樣品浸提液2.5mL，儲(chǔ)存在離心管中，置于-20℃冰箱中儲(chǔ)存待測(cè)。每次取樣前，將試管取出，都經(jīng)順時(shí)針方向攪拌溶液10次、逆時(shí)針方向10次后再取浸提液。取完浸提液后，試件用生理鹽水沖洗3遍，重新更換試管中浸提液后放入溶出瓶中浸提，待下次取樣。所有樣品待采集完成后，送濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥理科制劑室應(yīng)用高效液相色譜儀檢測(cè)藥物濃度。

1.2.3 濃度檢測(cè)

所取浸提液中藥物濃度，采用高效液相色譜法檢測(cè)。記錄并計(jì)算每個(gè)實(shí)驗(yàn)組每天唑來膦酸的釋放量及累計(jì)釋放量，并與對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)繪制藥物的釋放曲線。

1.2.3.1 檢測(cè)條件

表1 色譜條件

1.2.3.2 唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液色譜圖

精確稱量在120℃環(huán)境中干燥至恒重的唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品10mg，加生理鹽水溶解，并定容至100mL容量瓶中，配制濃度為100ug/mL的標(biāo)準(zhǔn)品溶液。依次進(jìn)樣樣本溶液10微升并記錄色譜圖。標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖見下圖所示（圖3）。

圖3 唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液色譜圖，濃度為100ug/mL

1.2.3.3 唑來膦酸濃度與色譜峰面積線性關(guān)系的確立[3]

精密稱取唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品約25mg，置100mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻。采用倍比稀釋法配制，濃度分別為2.5、5、12.5、25、50、75和100ug/mL的唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液，進(jìn)樣 10uL，記錄色譜圖，量取峰面積，由溶液濃度（C,ug/mL）對(duì)峰面積（A）線性回歸，得回歸方程：A=3802.444C-1241.140，決定系數(shù)R2=0.992.做擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，F(xiàn)=583.752，＜0.001，擬合度很好。結(jié)果表明，本品在2.5～100ug/mL濃度范圍內(nèi)，濃度與色譜峰面積線性良好（如圖4）。

表2 唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度和峰面積

圖4 唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品濃度與對(duì)應(yīng)峰面積關(guān)系的散點(diǎn)圖

2 結(jié)果

2.1 復(fù)合唑來膦酸聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥實(shí)驗(yàn)組樣品色譜圖

圖53 組復(fù)合唑來膦酸聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥浸提1天后的色譜圖

如圖3所示，在上述檢測(cè)條件下流動(dòng)相基線平穩(wěn)，標(biāo)準(zhǔn)品溶液的保留時(shí)間約為2.45分鐘，峰形完好，結(jié)果與文獻(xiàn)記載相吻合[4]。但是，如圖5所示在所有實(shí)驗(yàn)組樣品溶液檢測(cè)中，色譜儀記錄的圖譜均為直線，并沒有檢測(cè)到樣品峰。

2.2 復(fù)合唑來膦酸磷酸鈣骨水泥實(shí)驗(yàn)組

圖6 各組復(fù)合唑來膦酸磷酸鈣骨水泥浸提1天后的色譜圖

空白對(duì)照組（a組）及實(shí)驗(yàn)組（b、c、d組）樣品色譜圖如圖6所示，對(duì)照觀察各組色譜圖，在唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液出峰位置處（2.45min），b、c、d各實(shí)驗(yàn)組均可觀察到唑來膦酸吸收峰的出現(xiàn)，詳細(xì)記錄浸提42d中每個(gè)實(shí)驗(yàn)組在唑來膦酸出峰位置的波峰面積，以便推算唑來膦酸每日的釋放濃度。

2.3 各組浸提標(biāo)本的重量及其中唑來膦酸含量（表3）

表3 各組浸提標(biāo)本重量（mg）及標(biāo)本中唑來膦酸含量（mg）

2.4 各組每日唑來膦酸溶出量及釋放曲線圖

表4 每日唑來膦酸溶出量（ug/mL）

圖7 各組每日唑來膦酸溶出量變化趨勢(shì)

2.5 各組唑來膦酸累計(jì)溶出量百分比及變化趨勢(shì)曲線圖

表5 唑來膦酸累計(jì)溶出量百分比（%）

圖8 各組唑來膦酸累計(jì)溶出量百分比變化趨勢(shì)

由表5和圖8可見，各實(shí)驗(yàn)組在不同時(shí)間點(diǎn)的唑來膦酸釋放總量百分比有如下特點(diǎn)：①各實(shí)驗(yàn)組在實(shí)驗(yàn)結(jié)束的第42天時(shí)的藥物釋放總量百分比：b組＞d組＞c組。②各實(shí)驗(yàn)組的累計(jì)藥物釋放百分比斜率在起初的快速釋放期較陡峭，而在后期的緩慢釋放期則變得較為平緩（圖8彩圖見插頁）。

3 討論

3.1 復(fù)合唑來膦酸聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥

在本次研究中，筆者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)報(bào)道設(shè)定實(shí)驗(yàn)條件制備復(fù)合唑來膦酸骨水泥的實(shí)驗(yàn)標(biāo)本；同時(shí)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，筆者將浸提液設(shè)定為5mL[5]，放入智能溶出儀中持續(xù)浸提42天。在濃度檢測(cè)時(shí)，筆者選用安捷倫高效液相色譜儀進(jìn)行標(biāo)本濃度檢測(cè)，檢測(cè)器為紫外光譜檢測(cè)器，色譜柱為 SHIMADZUVP-ODSC18柱（200mm×4.6mm，5 m），選用乙腈-四氫呋喃-0.05mol/L磷酸氫二銨（4∶1∶100，并用50%的磷酸溶液調(diào)節(jié)Ph至2.55）為流動(dòng)相，在對(duì)原樣品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液進(jìn)行檢測(cè)后，筆者獲得了標(biāo)準(zhǔn)品溶液的色譜圖像，根據(jù)色譜結(jié)果顯示，唑來膦酸標(biāo)準(zhǔn)品在該檢測(cè)條件下保留時(shí)間約為2.45分鐘，峰形良好。但是在各組樣品溶液檢測(cè)中，檢測(cè)線均顯示為一條直線，并未檢測(cè)到唑來膦酸。這種結(jié)果與大多數(shù)學(xué)者報(bào)道的結(jié)果不一致，也與筆者預(yù)期的結(jié)果相悖。

復(fù)合唑來膦酸骨水泥作為一種潛在的藥物緩釋體系，如何建立一種合適的體外模型對(duì)研究它的藥釋特性事關(guān)重要。在本研究中，筆者以生理鹽水作為模擬體液，應(yīng)用智能溶出儀模擬體液在體內(nèi)的流動(dòng)，同時(shí)將溫度設(shè)定為37℃，以最大限度的模擬體內(nèi)環(huán)境。有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用PBS溶液或者是模擬人工體液作為浸提液，研究載藥體系的體外藥釋特性[6]。其中模擬人工體液的配制方法為：模擬體液的配制NaCl 8g、KCl 0.2g、CaCl20.2g、NaHCO31.0g、MgCl2·6H2O 0.1g、NaH2PO40.05g,溶于1000mL水中，鹽酸調(diào)Ph7.5，定容至1000mL，0.22 m濾膜濾過[6]。唑來膦酸作為二磷酸鹽類藥物，具有可以和溶液中的多種陽離子螯合形成螯合物的特性，這顯然會(huì)影響到樣品溶液濃度的檢測(cè)。因此筆者選用生理鹽水作為浸提液。第一，生理鹽水的滲透壓和組織液及血漿的滲透壓相似；第二，在臨床應(yīng)用中唑來膦酸也是和生理鹽水配伍使用。盡管本次研究并未獲得預(yù)期結(jié)果，但是筆者認(rèn)為這與浸提液并無直接關(guān)系。

在本研究中筆者將4mg唑來膦酸加入到1g骨水泥粉末中，相當(dāng)于在40g骨水泥粉末中加入160mg唑來膦酸，這個(gè)比例是相當(dāng)高的。而在臨床使用過程中4mg已經(jīng)是唑來膦酸使用的最大安全劑量。在藥物比如此大的情況下，筆者仍未能檢測(cè)到樣品中的唑來膦酸，充分說明了在實(shí)驗(yàn)條件下，唑來膦酸并未從骨水泥中成功釋放出來，或者僅有極少量的釋放，難以達(dá)到臨床使用的有效藥物濃度。

雖然在諸多關(guān)于抗生素骨水泥的文獻(xiàn)報(bào)道中，PALACOS[7]骨水泥因其在洗脫率和藥代動(dòng)力學(xué)特性上的優(yōu)異表現(xiàn)被認(rèn)為是一種理想的藥物緩釋載體，但是在筆者的研究中并未獲得預(yù)期結(jié)果。在抗生素骨水泥的研究中，骨水泥的表面積和孔隙率是影響抗生素洗脫決定性的因素[8]。一項(xiàng)研究表明增加40%抗生素骨水泥的表面積，可以提高抗生素的釋放達(dá)20%[9]。有學(xué)者認(rèn)為孔隙率決定了參加洗脫交換的液體量[10]，而參與洗脫交換的液體量的多少對(duì)于唑來膦酸這種溶解度偏低的物質(zhì)的溶出釋放是至關(guān)重要的。在本研究中筆者采用了手工混合的方法來增加骨水泥的孔隙率。研究證明手工混合可以通過增加骨水泥制備過程中截留的氣體量提高骨水泥的孔隙率[11]。但是陰性結(jié)果提示單純通過采用手工混合方法制備的骨水泥，其孔隙率不足以達(dá)到可以使唑來膦酸從聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中有效溶出的水平。因此筆者認(rèn)為唑來膦酸直接添加在聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉體中，并采用手工混合的方法制備復(fù)合唑來膦酸骨水泥并不可行。

3.2 復(fù)合唑來膦酸磷酸鈣骨水泥

縣人大常委會(huì)堅(jiān)持把“雙聯(lián)”工作作為提升代表工作水平的重要抓手，突出夯實(shí)基層基礎(chǔ)工作，使“雙聯(lián)”工作更接地氣更富活力。

Urabe等[12]采用高效液相色譜法和微生物分析法研究載萬古霉素的CPC和PMMA的藥物釋放特性，結(jié)果顯示載藥CPC的藥物釋放量要明顯高于載藥PMMA，僅第1天藥物釋放量就相差8倍；載藥CPC的藥物釋放較為平緩，藥物釋放的持續(xù)時(shí)間長，約為8周左右，而載藥PMMA的藥物釋放多為呈爆發(fā)性的表面釋放，持續(xù)性差，有效藥物濃度的維持多為數(shù)日，一般不超過2周。

以CPC為載體的藥物緩釋體系作為一種新型的給藥方式，不同于其他載藥系統(tǒng)的是 CPC含有大量的微孔結(jié)構(gòu)，它所載荷的藥物能夠通過微孔分布于整個(gè)骨水泥結(jié)構(gòu)中，而不是單純的只吸附在材料表面，藥物就能隨著CPC的緩慢降解而更持久、穩(wěn)定的緩慢釋放[13]。

本實(shí)驗(yàn)將唑來膦酸與磷酸鈣骨水泥分別以0.2%、0.4%、0.6%的質(zhì)量比混合均勻后，制備出復(fù)合唑來膦酸的磷酸鈣骨水泥標(biāo)本，并通過體外的生理鹽水浸提實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)了唑來膦酸可從磷酸鈣骨水泥中緩慢釋放，釋放過程符合多空隙性材料的釋放特點(diǎn)，大致可分為3期：快速釋放期（約6天左右）、過渡期（約4天左右）和緩慢釋放期。

Yang等[14]研究載甲氨蝶呤CPC的藥物釋放，發(fā)現(xiàn)初始階段甲氨蝶呤的釋放呈爆發(fā)式，而后快速下降，但仍能維持最小釋放濃度長達(dá)2～4月。

大量研究發(fā)現(xiàn)載藥CPC的藥物釋放初期通常會(huì)有突釋現(xiàn)象，這與吸附在CPC表面的藥物先釋放有關(guān)，隨著時(shí)間的延長藥物釋放速率也逐漸減慢，藥物在平均100小時(shí)后釋放速率顯著減慢，此后以較慢的釋放速率維持釋放較長一段時(shí)間，甚至長達(dá)數(shù)月[15]。

結(jié)合本實(shí)驗(yàn)中的各實(shí)驗(yàn)組唑來膦酸累計(jì)溶出量百分比變化趨勢(shì)圖所示：各實(shí)驗(yàn)組唑來膦酸累計(jì)溶出量百分比斜率即藥物釋放速率在6天左右的快速釋放期內(nèi)較為陡峭，而在緩慢釋放期則變得較為平緩，這同樣也說明復(fù)合唑來膦酸CPC的藥物釋放在前期存在突釋現(xiàn)象，而后期則顯著減慢。

CPC藥物緩釋載體系統(tǒng)是一個(gè)均相的基質(zhì)系統(tǒng)，藥物通過微孔進(jìn)行擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)緩慢釋放，影響藥物釋放速率的內(nèi)部因素有孔隙率，微孔直徑和曲折率等，CPC固化后的不同微孔結(jié)構(gòu)影響著藥物在CPC內(nèi)彌散度[16]。在復(fù)合唑來膦酸CPC的表面藥物釋放時(shí)，唑來膦酸從CPC中釋放就相當(dāng)于直接溶解過程；然而，唑來膦酸從CPC內(nèi)部釋放時(shí)，唑來膦酸的釋放會(huì)受到CPC內(nèi)部微孔結(jié)構(gòu)的影響，因此各實(shí)驗(yàn)組在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)的唑來膦酸釋放總量百分比存在差異。隨著藥物釋放后，羥基磷灰石可以重結(jié)晶，微孔和微孔之間的通道隨之不斷的調(diào)整，使藥物釋放速率保持相對(duì)穩(wěn)定[17-19]。各實(shí)驗(yàn)組的累計(jì)藥物釋放百分比斜率在藥物緩慢釋放期存在差別。這可能也反映了復(fù)合唑來膦酸CPC內(nèi)部微孔結(jié)構(gòu)對(duì)各組藥物釋放的影響。比較各實(shí)驗(yàn)組唑來膦酸的釋放總量百分比斜率得出：c組斜率最小，說明將唑來膦酸與磷酸鈣骨水泥以0.4%的質(zhì)量比混合后制備的載藥體系的局部藥物釋放時(shí)間可能最長，從釋放規(guī)律角度認(rèn)為可能是最合適的唑來膦酸加入量。并且在42天本實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，3種濃度載藥緩釋體系均以穩(wěn)定的溶出速率釋放唑來膦酸，若藥物以此規(guī)律繼續(xù)釋放，則可根據(jù)復(fù)合唑來膦酸的CPC中的藥物總量及每日藥物溶出量推算其釋放周期可達(dá)數(shù)月，這表明復(fù)合唑來膦酸的CPC緩釋體系最終能以穩(wěn)定藥物濃度持久、緩慢釋放。

3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

唑來膦酸不能從聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中釋放，但可以從磷酸鈣骨水泥中釋放并最終可以以一穩(wěn)定藥物濃度緩慢、持久釋放。

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Experimental comparative study of two different zoledronic acid-loaded bone cement in vitro elution

XuYue1,Wang Zhenxing2,Yu Xiuchun3.
1 Department of Pediatric Surgery,the Qianfoshan Hospital,Jinan Shandong, 250000;2 Department of Pediatric,Department of Orthopaedics Oncology,the People's Hospital of Linyi City,Linyi Shandong,276000;3 Department of Orthopaedics,the General Hospital of Jinan Military Command,Jinan Shandong, 250000,China

Objective To comparative study the drug release test of two different zoledronic acid-loaded bone cements in vitro.Toprovidedrugrelease kinetic basic resultsin vitro,which can cure giant cell tumor of bone inclinical application. Methods Fourzoledronic acidmass fractionsweretested:0%(groupa),0.2%(groupb),0.4%(group c),0.6%(group d),eachgroup had 1sample.Theywere madeintothe two differentbonecementtestedspecimens(Polymethylmethacrylate bone cement and Calcium phosphate cement).Each group was dipped into 5ml physiological saline and lixiviated for 42 days.Quantitative leaching liquor of each group was collected at specific times，and concentrations of zoledronic acid were detected by high performance liquid chromatograph.Zoledronic acid's drug release densities and release percents of total amount of each group at specific times were computed,and their drug delivering curves were drawn.Results The leaching liquor chromatograms of each experimental group on zoledronic acid-loaded Polymethylmethacrylate bone cement were found no absorption zoledronic acid peak,however,the each experimental group on Calcium phosphate cement could show the absorption peak on zoledronic acid and the percentages of drug release total amount on three experimental groups were group b＞group d＞group c.Conclusion Zoledronic acids can not be released from Polymethylmethacrylate bone cement,but it can be released from calcium phosphate cement,besides it release slowly and lastingly with the stable concentration.

Polymethylmethacrylate bone cement;Calcium phosphate cement;Zoledronic acid;Drug delivery

R318.08

A

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.02.002

swgk2015-10-00226

徐躍（1987-）男，碩士，醫(yī)師。研究方向：骨科。

[作者簡介]王振興（1985-）男，碩士，醫(yī)師。研究方向：小兒骨科、骨腫瘤。

2015-11-17）

1山東省千佛山醫(yī)院小兒外科，山東濟(jì)南250000；2臨沂市人民醫(yī)院小兒骨、骨腫瘤科，山東臨沂276000；3濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院骨病科，山東濟(jì)南250000；

*[通訊作者]于秀淳（1965-）男，博士，主任醫(yī)師。研究方向：骨腫瘤，脊柱外科。徐躍、王振興為本文共同第一作者。