張　雪，李　華，鄧　馨，鄭艷芳　綜述　黃　光　審校

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尿酸與卒中的相關(guān)性研究進展

張雪1，李華1，鄧馨1，鄭艷芳2綜述黃光3審校

100039北京，武警總醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科，2.護理部；3.100023北京，首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】尿酸；腦梗死；預后

隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變、人口老齡化的發(fā)展、臨床醫(yī)療水平的提高，中國人群中腦梗死的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢。其較為公認的危險因素有吸煙、酗酒、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、心臟病等。高尿酸血癥仍有爭議。越來越多研究證實，尿酸與心腦血管疾病、動脈硬化及代謝綜合征密切相關(guān)。高尿酸常與高血壓、2型糖尿病、脂代謝紊亂、肥胖等相伴發(fā)，其與代謝綜合征密切相關(guān)，構(gòu)成心血管疾病的危險因素。同時，高脂血癥、動脈硬化、糖尿病等是腦血管疾病的獨立危險因素。高尿酸是高脂血癥、動脈硬化、糖尿病、心血管疾病等的獨立危險因素，然而尿酸與腦血管疾病發(fā)病有怎樣的相關(guān)性？其與腦血管疾病預后相關(guān)性如何？筆者對尿酸與卒中相關(guān)性研究進行綜述，旨在對上述問題有一定的借鑒作用。

1尿酸——腦梗死的獨立危險因素

臨床研究證實，高尿酸是老年性疾病如原發(fā)性高血壓、冠心病、腔隙性腦梗死、糖尿病的高危因素[1]。在臺灣人群中，高尿酸血癥是各種原因的心腦血管疾病和缺血性腦卒中的一個獨立危險因素，尤其是在高危人群中(伴有高血壓、糖尿病),甚至可能是低風險組(三酰甘油<8.3 mmol/L,葡萄糖5.6 mmol/L,BMI<27 kg/m2,血壓<130/85 mmHg,無高血壓、糖尿病病史。)[2]。文獻[3]臨床研究發(fā)現(xiàn)，將76例急性腦梗死患者和78例非急性腦梗死患者分別作為研究組和對照組,測定血尿酸觀測值并比較兩組之間的差異，證明了高尿酸血癥是急性腦梗死的危險因素之一。血尿酸水平的變化與老年急性腦梗死密切相關(guān)，是老年腦梗死危險因素之一[4]。國外的臨床研究表明，急性腦梗死患者的高尿酸血癥患病率升高,同時，伴隨三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平的升高,所以尿酸被視為急性腦梗死的危險因素之一[5]。文獻[6]證明，高濃度尿酸是急性腦梗死的獨立危險因素。高尿酸血癥和老年性的心腦血管病等之間存在著正相關(guān)性，通過檢測血尿酸對診斷心腦血管病具有臨床應用的價值[7，8]。總之，尿酸已被多數(shù)研究視為腦梗死的重要危險因素，并且在臨床上起到一定輔助診斷的作用。

2尿酸與腦梗死復發(fā)及預后的相關(guān)性

國外一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與復發(fā)性腦梗死之間有顯著相關(guān)性[ 9]。研究結(jié)果顯示，初發(fā)性、復發(fā)性腦梗死患者的血尿酸均明顯高于健康對照組，血尿酸水平升高與腦梗死初發(fā)、復發(fā)均有關(guān)系，尤其是與復發(fā)性腦梗死的關(guān)系更密切。這說明腦梗死復發(fā)與尿酸是有相關(guān)性的，高尿酸血癥可能是復發(fā)性腦梗死的危險因素之一[10]。

2.1高尿酸增加腦梗死的發(fā)病率、病死率目前，尿酸與腦梗死之間是損傷機制還是保護機制尚未定論。近幾年，一些研究試圖回答這個問題。大部分研究認為，尿酸的升高增高腦梗死的發(fā)病率和病死率，但也有認為尿酸對急性腦梗死有保護作用[11]。國外研究發(fā)現(xiàn)，伴有代謝紊亂的老年患者，急性缺血性/非栓塞性腦梗死的風險增加與尿酸水平升高有關(guān)[12]。同時發(fā)現(xiàn)，在動物模型中，高血清尿酸水平，獨立于其他的預測因子，預示卒中更差的結(jié)果(死亡或監(jiān)護中)和更多的血管事件的發(fā)生[13]。高尿酸血癥是急性腦梗死早期預后不良的危險因素，可作為評估預后的參考指標，血尿酸濃度越高，預后越差，故在腦梗死患者的治療過程中應當同時采用降低患者血尿酸濃度水平的措施，以改善預后[14]。高血壓、高血糖、煙酒嗜好、高尿酸和高血脂是引起腦梗死的危險因素，定期測定腦梗死患者的血壓、GLU、UA及血脂有助于判斷病情及預后[15]。尤其是在老年人中，輕度的尿酸升高增加腦梗塞的危險，有臨床試驗證實抗高尿酸血癥藥物的應用減輕腦卒中的復發(fā)率[16]。雖然尿酸的作用在腦梗死病理生理學仍不確定,但在臨床上可以考慮干預降低尿酸水平。

高尿酸血癥損害心腦血管的可能機制為:(1)尿酸是一種水溶性物質(zhì)，在血液中的物理溶解度很低。高尿酸血癥時尿酸微結(jié)晶容易析出，沉積于血管壁，引起局部炎性反應，直接損傷血管內(nèi)膜[17，18]；(2)高尿酸水平可促進低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)過氧化，并伴有氧自由基生成增加，參與炎性反應，直接促進動脈粥樣硬化的生成與發(fā)展；(3)尿酸鹽結(jié)晶作為炎性物質(zhì)，刺激中性粒細胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細胞，激活和促進血小板聚集和血栓形成，由血小板釋放的細胞因子可使平滑肌增生；(4)高尿酸血癥可能通過嘌呤代謝促進血栓形成。

2.2高尿酸與血脂水平、動脈硬化關(guān)系密切高血尿酸和血脂異常關(guān)系十分密切，并且血尿酸和非高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)[19]。血清尿酸水平可反映頸動脈粥樣硬化嚴重程度，是顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的獨立危險因素，且水平可提示狹窄的嚴重程度[20-22]。血尿酸水平的增高與頸部動脈斑塊的形成及狹窄有關(guān)[23， 24]。年齡、性別、高血壓病、高三酰甘油及高尿酸血癥不僅是心血管疾病的危險因素，同樣也作用于頸動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[25]。血清尿酸和超敏C-反應蛋白參與了粥樣硬化斑塊的形成，并在不伴高血壓等危險因素的腔隙性腦梗死首次發(fā)病機制中起重要作用[26]。高血壓患者容易導致hs-CRP及UA升高，hs-CRP升高及UA升高合并高血壓病發(fā)生頸動脈粥樣硬化斑塊風險增高[27]。血UA升高易患顱內(nèi)動脈重度狹窄[28]。頸動脈斑塊的發(fā)生及其穩(wěn)定性與Hcy和UA水平有密切關(guān)系；不穩(wěn)定斑塊組的Hcy和UA水平顯著高于無斑塊組和穩(wěn)定斑塊組，隨著Hcy和UA水平的升高,頸動脈不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生率升高[29]。不穩(wěn)定斑塊脫落易發(fā)生血管的栓塞，最終嚴重可導致腦梗死，可以推測尿酸的升高可能導致腦梗死的形成。血尿酸水平升高與心腦血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān), 血尿酸通過其含量的上升使血小板過度激活, 在腦梗死患者的血栓形成中發(fā)揮了核心作用[30]。實驗顯示，單純高尿酸血癥可促進血小板聚集，痛風急性發(fā)作組和高尿酸血癥合并糖、脂代謝紊亂組血小板聚集率進一步增加；降低高尿酸對抑制血小板聚集有積極作用[31，32]。

2.3尿酸對神經(jīng)的保護作用有研究表明，尿酸可引起動脈粥樣硬化、代謝綜合征、心腦血管疾病等，越來越多的文獻也表明尿酸具有神經(jīng)保護作用，并有文獻[30-32]說明，在溶栓方面起著一定作用。國外有研究顯示卒中發(fā)生后，尿酸的升高可能是是急性腦梗死患者短期較好的臨床預后的獨立預測指標，在此研究中，納入了3231例急性中風患者，調(diào)查了其種族、生活習慣、既往病史、尿酸水平和臨床預后等，結(jié)果提示高濃度的尿酸對腦梗死的短期預后有一定聯(lián)系[33]。雖然，研究證實高尿酸可以導致冠心病的死亡率升高，但發(fā)現(xiàn)低尿酸水平可能與較高的腦梗死風險相關(guān)，那么高尿酸是否與低的腦梗死發(fā)病率確定有關(guān)，其中的聯(lián)系是否說明尿酸具有腦保護機制，有待我們進一步的研究。

有研究表明，在血液透析患者中，尿酸與急性腦梗死的發(fā)生呈負相關(guān)[34]。國外一項臨床試驗中，將1136例腦梗死患者分為3組，一組為癥狀出現(xiàn)3 h內(nèi)使用rt-PA組(rt-PA組)，一組為癥狀出現(xiàn)3 h內(nèi)不使用rt-PA組(非rt-PA 組)，另一組為時間治療窗之后使用rt-PA(后期治療組)。結(jié)果顯示，尿酸水平與臨床療效呈正比，并且僅在rt-PA組中尿酸水平對好的臨床療效具有獨立預測的作用[35]。由此猜想，尿酸不是單純的神經(jīng)保護作用，很可能在溶栓中起有效作用，在病發(fā)的3 h內(nèi)有顯著療效，但其安全性有待進一步查證。尿酸升高有助于腦梗死患者缺血再灌注治療得到更好的預后；在大腦中動脈梗塞和溶栓治療后腦實質(zhì)出血的患者中，尿酸處于低水平，因此，在腦梗死患者溶栓治療中使用外源性UA，尿酸可以充當潛在神經(jīng)保護的角色[36]。在另一個臨床試驗中，同樣有類似的結(jié)論得出：將rt-PA與UA聯(lián)合用藥治療腦梗死的患者效果優(yōu)于rt-PA[35]。

有學者研究，通過核磁彌散加權(quán)像評價急性腦梗死患者癥狀出現(xiàn)的24 h內(nèi)顱腦變化，和運用修訂NIH卒中量表進行測評，并使用溶栓劑治療，檢測發(fā)現(xiàn)尿酸水平在48 h下降，并又逐漸上升，呈U形曲線。通過這一結(jié)果，筆者認為尿酸可能是急性腦梗死的一種消耗性的、可再生的抗氧化劑，而且這種模式似乎受血栓再通成功率和梗死面積大小的影響[37]。腦梗死發(fā)生的第1周中尿酸的下降與梗死嚴重程度、較差的病情發(fā)展和不良的長期預后相關(guān)。UA與腦梗塞的嚴重性和認知功能障礙有關(guān)，甚至尿酸輕微的升高對大腦的認知功能有一定改善。動物實驗結(jié)果表明可溶性的尿酸類似物對腦梗死和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的存在著潛在治療作用。有研究顯示，腦梗死早起，使用rt-PA溶栓治療，同時與尿酸聯(lián)合使用，結(jié)果提示聯(lián)用治療是安全的，同時增加了腦部保護作用，減少了脂質(zhì)過氧化 。雙重控制外源性的UA和rt-pa的臨床療效值得在更大的急性中風試驗進一步調(diào)查。在老鼠大腦中動脈梗死早期使用尿酸，有神經(jīng)保護作用，尿酸可以降低梗死面積、改善神經(jīng)功能、減弱炎性反應和提高rt-PA的作用。

在急性缺血性中風患者中,血清尿酸的增加，可以提高腦梗死的預后。血液中血清尿酸每增加0.06 mmol/L，就有12%概率增加良好的臨床預后結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)補充說明了在缺血性腦梗死中尿酸與氧化損傷的相關(guān)性。含氧自由基有興奮毒性和缺血性神經(jīng)元損傷的作用,并提出用尿酸對缺血性中風和相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有潛在的治療作用。更有研究提示尿酸升高是青年急性腦卒中的良好的臨床結(jié)果的一個獨立預測因素。

總之，尿酸可能不是單純的神經(jīng)保護作用，可能在溶栓中起有效作用[38]。尿酸升高有助于腦梗死患者缺血再灌注治療得到更好的結(jié)果；這些結(jié)果支持評估腦梗死患者溶栓治療的外源性UA潛在的神經(jīng)保護作用，甚至有人將rt-PA與UA聯(lián)合用藥治療腦梗死的患者效果優(yōu)于rt-PA[39，40]。同時，有研究對694例年齡90～108歲的中國老年男性測評精神狀態(tài)和測量血清尿酸水平，得出結(jié)論在90～108歲的老年男性中，更高的尿酸水平與更低的認知損傷風險有關(guān)[41]。104例帕金森病患者按照有無認知功能障礙分成兩組，發(fā)現(xiàn)有認知功能障礙組的尿酸水平較無認知功能障礙的低，血清尿酸水平和認知損傷有關(guān)，低尿酸水平預示著認知功能下降。相比于癡呆患者，未患癡呆的人群尿酸水平相對較高，雖然尿酸的升高導致心血管疾病的風險升高，但癡呆的風險下降，并且在以后的生活中有更好的認知功能。

綜上所述，有國外研究人員針對亞洲人群進行研究，其中腦梗死人群包括初次發(fā)病和復發(fā)性腦梗死，結(jié)果顯示尿酸水平與患者功能預后之間呈U形分布，即大部分功能預后差的患者，其尿酸水平是<280 mmol/L或>410 mmol/L。研究人員認為尿酸與血管結(jié)果之間無重大關(guān)系,這取決于尿酸的水平，尿酸對腦梗死的預后既可能有保護作用，又可能是有害作用。研究結(jié)果表明, UA升高本身可能不會導致缺血性中風。尿酸對腦梗死的發(fā)生機制和保護機制需進一步研究，在臨床上有利于預防、診斷和治療腦梗死。

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(2015-12-26收稿2016-04-21修回)

(責任編輯郭青)

作者簡介：張雪，本科學歷，護師。 通訊作者：鄧馨，E-mail:565980237@qq.com

【中國圖書分類號】R651.1