呂娟麗，王鳳林，劉　華，劉　洋

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注射用12種復合維生素致過敏性休克1例

呂娟麗，王鳳林，劉華，劉洋

注射用12種復合維生素；過敏性休克；聚山梨酯80；不良反應

1　病例報告

患者，男，25歲， 2014-01-03不慎被重物砸傷左小腿，以“左脛腓骨粉碎性骨折”入院。全麻下行“左脛骨中下行段開放性粉碎性骨折清創(chuàng)復位外固定架、螺釘固定術(shù)”，術(shù)后10 d切口未愈合，左小腿創(chuàng)面皮膚發(fā)黑,為進一步治療轉(zhuǎn)入皮膚再生科。查體:體溫36.6 ℃，脈搏82次/min，呼吸 20次/min，血壓110/70 mmHg。血常規(guī):白細胞10.07×109/L，NEUT 66.0%，PLT 373×109/L；生化全項示肝功能正常。計劃使用以下藥物靜脈滴注：骨瓜提取物注射液100 mg， 1次/d；注射用七葉皂苷鈉注射液10 mg，1次/d；長春西汀注射液30 mg，1次/d；頭孢西丁鈉 2 g，2次/d；注射用12種復合維生素1支，1次/d。進行抗感染、改善微循環(huán)等治療及預防靜脈血栓形成?；颊弋斕煜容斪㈩^孢西丁鈉 2 g+生理鹽水100 ml,輸注完畢生理鹽水沖管后續(xù)滴注射用12種復合維生素1支(山西普德藥業(yè)股份有限公司，131205043)+5%葡萄糖注射液500 ml,輸液約1 min后患者發(fā)現(xiàn)手臂輸液部位出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，并出現(xiàn)胸悶、心慌。立即停止輸液，患者頭暈、心悸、四肢無力現(xiàn)象進行性加重，全身皮膚多處出現(xiàn)片狀潮紅色風團，無皮疹，呼吸淺快，心率133次/min，血氧飽和度90%，血壓在1 min內(nèi)迅速降為0，患者呼之不應。立即肌注腎上腺素注射液1 mg,靜脈滴注復方氯化鈉注射液；壺入地塞米松5 mg，行抗過敏治療，患者神志逐漸恢復，監(jiān)測血壓40/20 mmHg,給予多巴胺20 mg+生理鹽水100 ml靜脈滴注，30 min后患者呼吸困難，心慌，胸悶等癥狀減輕，皮膚紅斑消退，血壓回升至87/50 mmHg。當天停止所有靜脈治療藥物，查血常規(guī)示白細胞29.7×109/L，NEUT 79.4%，血小板331×109/L，其余正常；肝功能ALT 73 U/L, AST 43 U/L，心肌酶組均在正常范圍。第2天，復查血常規(guī)：白細胞12.7×109/L，NEUT 74.5%，血壓110/70 mmHg，患者精神狀態(tài)良好，停用注射用12種復合維生素，其他治療藥物繼續(xù)，未再出現(xiàn)過敏癥狀。

2　討　　論

本例先輸注頭孢西丁鈉2 g+生理鹽水100 ml,輸注完畢并行生理鹽水沖管后續(xù)滴12種復合維生素葡萄糖溶液，輸注約1 min 出現(xiàn)注射部位皮膚發(fā)紅，隨即出現(xiàn)過敏性休克。因患者之前已多次使用頭孢西丁鈉，并且在停用注射用12種復合維生素后又再次使用頭孢西丁鈉，未出現(xiàn)過敏反應，據(jù)此可以排除頭孢西丁鈉過敏，過敏性休克很可能與注射用12種復合維生素有關(guān)。

注射用12種復合維生素為靜脈補充維生素復方制劑，每支含維生素A棕櫚酸酯3500 U，維生素D3220 U, 維生素E 10.2 mg, 以及水溶性維生素C、B1、B2、B6、B12、葉酸等12種復方制劑，輔料為聚山梨酯80、甘露醇、氫氧化鈉等，適用于經(jīng)胃腸道攝取不足者。趙征等[1]報道注射用12種復合維生素引起的過敏性休克2例，休克發(fā)作時間在用藥的5～15 min，表現(xiàn)與青霉素過敏類似，屬于速發(fā)型超敏反應。維生素靜脈給藥相比口服更易發(fā)生過敏反應，水溶性維生素類相比脂溶性維生素，發(fā)生過敏反應的比例高，其中對維生素K1過敏反應發(fā)生率相對較高[2]，本注射劑不含有維生素K1。

另外，該制劑中輔料聚山梨酯80可以引起非免疫反應的類過敏反應[3]。臨床表現(xiàn)為低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速，可被抗組胺藥和甾體激素緩解[4]。聚山梨酯80是中國藥典收載的增溶劑和乳化劑，但2010 年版中國藥典中仍未明確表示其是否可用于注射劑及注射劑的質(zhì)量標準和濃度限制。聚山梨酯80為高分子聚合物，所含親脂成分中的不飽和脂肪酸十分容易氧化降解，這些雜質(zhì)和降解產(chǎn)物可能是聚山梨酯80引發(fā)致敏性、血管刺激性和溶血性的主要原因[5，6]，不同的制劑工藝、原料油酸的品質(zhì)對成品聚山梨酯80 的外觀色澤與內(nèi)在品質(zhì)亦有一定影響。動物實驗顯示，濃度0.5%的聚山梨酯80 溶液可導致Beagle犬出現(xiàn)心率加快，血壓下降，及血漿中組胺濃度升高[7]。在血藥濃度和臨床應用的濃度范圍內(nèi)，聚山梨酯80 能夠直接刺激肥大細胞RBL-2H3 細胞脫顆粒[8]，廠家和來源不同的聚山梨酯80 樣品具有不同程度的直接刺激RBL-2H3 肥大細胞脫顆粒的作用，而且這種刺激作用有具有濃度依賴性[9]。說明聚山梨酯80引發(fā)類過敏反應的機制可能是直接刺激肥大細胞和(或)嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放過敏介質(zhì)。該患者為外傷骨折術(shù)后切口不愈合，存在切口感染可能，1月12日查血常規(guī)示白細胞10.7×109/L，稍高于正常值，發(fā)生過敏反應后即查白細胞升高至29.7×109/L，次日復查降至12.7×109/L，可能是過敏性休克引起白細胞異常增高，與吐溫80的炎性刺激作用及患者的應激反應有關(guān)。

本例為青年男性，既往體健，無藥物及食物過敏史。首次使用注射用12種復合維生素葡萄糖注射液1 min即出現(xiàn)局部刺激，隨后出現(xiàn)過敏性休克，表現(xiàn)為心率加快、血壓下降和意識不清及全身迅速出現(xiàn)的紅色風團，與聚山梨酯80的類過敏反應的臨床表現(xiàn)吻合。所以患者的過敏性休克可能為聚山梨酯80引起的類過敏反應。注射用12種復合維生素為腸外營養(yǎng)補充藥，適用于經(jīng)胃腸道攝取不足者。該患者胃腸功能良好，無腸外營養(yǎng)補充的指征，屬于超適應證用藥。臨床醫(yī)師往往認為多種維生素屬于營養(yǎng)補充藥，安全性高，而患者通常認為輸注維生素可以補養(yǎng)身體，所以臨床超適應證用藥多見。但同時輸注含12種維生素的復方制劑，藥物相互作用的可能性增高，患者發(fā)生不良反應的概率增高，同時藥用輔料引起的不良反應更不容忽視。提示臨床應該盡量避免多種維生素的靜脈滴注，嚴格控制該藥的超適應證用藥。

[1]趙征，金京玉，鄧小虎，等.注射用12種復合維生素致過敏性休克2例[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2013,10(5)：302-303.

[2]尹曉飛，張懷強.注射用脂溶性維生素致過敏性休克1例[J].藥物流行病學雜志，2012,21(4)：169.

[3]Coors E A,Seybold H,Merk H F，etal.Polysorbate 80 in medical products and nonimmunologic anaphylactoid reactions[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2005，95(6):593-599.

[4]鄭策，梅丹，王蘭，等.關(guān)注制劑中輔料的不良反應[J].中國藥學雜志，2005，12(9)：644-649.

[5]孫會敏，楊銳，欒琳，等.聚山梨酯80 質(zhì)量分析與致敏原探究[J].藥物分析雜志，2011， 31(10)：1850-1855.

[6]程歐,高鵬，涂家生,等．吐溫80質(zhì)量與致敏性關(guān)系的研究[J]．中國藥科大學學報，2010，41(3):244-247.

[7]孫偉偉，李貽奎，王乃捷，等.多種聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯致Beagle 犬類過敏反應的試驗研究[J].中國中藥雜志，2011，36(14)：1874-1878.

[8]李佳，金晶，關(guān)翠雯，等.聚山梨酯80 刺激肥大細胞RBL-2H3 脫顆粒作用的評價[J].藥物評價研究2010，33(5)：379-383.

[9]羅霞,王青,周聯(lián),等.中藥注射劑所含吐溫-80 與過敏反應關(guān)系的研究[J].藥物不良反應雜志，2010,12(3)：160-165.

(2015-10-16收稿2016-01-29修回)

(責任編輯尤偉杰)

呂娟麗，碩士，副主任藥師。

100039北京，武警總醫(yī)院藥劑科

劉洋，E-mail: liu4114@sohu.com

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