羅旭東，林舉達(dá)，鄒曉波，葉小清

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神心理科，廣東 湛江 524001）

CYBA基因A640G多態(tài)性與精神分裂癥易感性及認(rèn)知功能的關(guān)系

羅旭東，林舉達(dá)，鄒曉波，葉小清

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神心理科，廣東 湛江 524001）

目的 探討NADPH氧化酶p22phox亞基基因(CYBA基因)A640G多態(tài)性和精神分裂癥的易感性及其疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法 選取2013年1月至2015年8月在我院住院的406例中國(guó)漢族人群精神分裂癥患者作為觀察組，選取同期到我院參加健康體檢者485例作為對(duì)照組，采集血標(biāo)本提取DNA后應(yīng)用SNaPshot技術(shù)進(jìn)行CYBA基因A640G多態(tài)性檢測(cè)，比較兩組受檢者的基因型、等位基因頻率分布差異；采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)估患者精神癥狀嚴(yán)重程度，采用簡(jiǎn)明精神分裂癥認(rèn)知評(píng)估測(cè)驗(yàn)(BACS)評(píng)估首發(fā)患者的認(rèn)知功能，比較觀察組各基因型的PANSS、BACS量表的得分差異。結(jié)果(1)觀察組患者的GG、GA、AA基因型頻率和正常對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(41.6%vs 39.8%、45.8%vs 46.8%、12.6%vs 13.4%，P＞0.05)；G、A等位基因頻率和正常對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(64.5%vs 63.2%、35.5%vs 36.8%，P＞0.05)；觀察組患者GG、GA、AA基因型的PANSS量表總分及各分量表的得分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。(2)AA基因型患者在BACS量表語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)、字詞流暢性測(cè)驗(yàn)平均分顯著高于GG基因型患者且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(42.30±15.30)分vs (33.93±11.23)分，(13.96±6.40)分vs(10.51±5.09)分，P＜0.05]。結(jié)論 CYBA基因A640G多態(tài)性與精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙存在明顯相關(guān)，但與精神分裂癥的易感性及其癥狀嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)。

精神分裂癥；NADPH氧化酶；基因多態(tài)性；認(rèn)知功能；相關(guān)性

精神分裂癥是嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的病因未明的精神疾病，研究認(rèn)為氧化應(yīng)激在精神分裂癥發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[1]。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中生成活性氧、介導(dǎo)氧化應(yīng)激的關(guān)鍵酶[2]，近期研究表明該酶過(guò)度激活在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色[3]。p22phox是NADPH氧化酶復(fù)合體活化及定位所必需的亞基[4]，CYBA基因是編碼p22phox亞基的基因位于染色體16q24，含6個(gè)外顯子，5個(gè)內(nèi)含子，開(kāi)放閱讀框588 bp，編碼195個(gè)氨基酸殘基的多肽[5]。A640G位于CYBA基因3'端非編碼區(qū)，640號(hào)核苷酸A突變?yōu)镚，與mRNA的轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定有關(guān)，間接影響NADPH氧化酶的活性[6]。研究表明CYBA基因A640G多態(tài)性與冠心病、糖尿病等疾病易感性相關(guān)[7-8]，但迄今國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)有與精神分裂癥易感性研究的相關(guān)報(bào)道。本研究運(yùn)用SNaPshot技術(shù)對(duì)精神分裂癥患者和對(duì)照組CYBA基因A640G多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行基因檢測(cè)，旨在探討中國(guó)漢族人群A640G多態(tài)性與精神分裂癥的易感性、疾病嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料(1)觀察組：于2013年1月至2015年8月在廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院精神心理科收集住院漢族精神分裂癥患者406例，其中男性271例，女性135例，平均年齡(35.34±14.10)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(Diagnostic and statistical manual of mental disorders，4thedition,DSM-IV)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②生物學(xué)父母均為漢族；③發(fā)病年齡18～55歲；④簡(jiǎn)明精神分裂癥認(rèn)知評(píng)估測(cè)驗(yàn)(BACS)量表評(píng)估選取首次發(fā)作且未曾使用抗精神病藥物治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的分裂情感障礙、心境障礙、精神發(fā)育遲滯、譫妄、癡呆等其他精神障礙；②物質(zhì)濫用所致精神障礙；③患有嚴(yán)重的不穩(wěn)定軀體疾病；④妊娠或哺乳期婦女。(2)健康對(duì)照組：選取2013年1月至2015年8月在廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院體檢中心體檢的漢族健康個(gè)體485例。其中男性323例，女性162例；平均年齡(35.06±15.87)歲。所有受檢者對(duì)本研究充分知悉并簽署知情同意書(shū)，本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)審查。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集和處理 在簽署知情同意后抽取外周靜脈血2 mL，EDTA抗凝，-20℃保存至基因組DNA提取。

1.2.2 基因提取及檢測(cè) 應(yīng)用血液基因組提取試劑盒(北京天根生化科技有限公司生產(chǎn))提取基因組DNA。應(yīng)用SNaPshot技術(shù)進(jìn)行CYBA基因A640G (rs1049255)位點(diǎn)基因分型。操作過(guò)程包括多重PCR、多重單堿基延伸反應(yīng)和多態(tài)性位點(diǎn)序列檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程所需引物均由上海天吳生物科技有限公司提供，引物序列為上游引物：5'-GCCTCGGGAACCATCGCTAC-3'；下游引物：5'-AAGAAGCCCAGCGAGGAGGAG-3'；延伸引物：5'-TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT TTTTTTTTGCAGGTGGGTGCACCTGG-3'。

1.3 量表評(píng)估 精神分裂癥患者的精神癥狀嚴(yán)重程度采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)估。精神分裂癥患者的認(rèn)知功能采用BACS中文版進(jìn)行。該測(cè)驗(yàn)由杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Keefe教授開(kāi)發(fā)[9-10]，經(jīng)北京心理危機(jī)研究與干預(yù)中心翻譯的BACS中文版，經(jīng)測(cè)試臨床信效度較好[11-12]。該測(cè)驗(yàn)包括以下7個(gè)分測(cè)驗(yàn)：①數(shù)字序列測(cè)驗(yàn)；②語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)；③字詞流暢性測(cè)驗(yàn)；④言語(yǔ)記憶測(cè)驗(yàn)；⑤代幣運(yùn)動(dòng)；⑥倫敦塔測(cè)驗(yàn)；⑦符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，基因型和等位基因頻率分布比較、哈代-溫伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium)檢測(cè)采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，在不同基因型之間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析，采用SNK檢驗(yàn)對(duì)多個(gè)樣本均數(shù)間進(jìn)行兩兩比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的臨床資料比較 兩組受檢者的性別、年齡、教育年限比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組受檢者的臨床資料比較(±s)

組別觀察組(n=406)對(duì)照組(n=485) χ2或t值P值性別(男/女) 271/135 323/162 0.01 0.921年齡(歲) 35.34±14.10 35.06±15.87 0.279 0.781教育年限(年) 8.76±4.12 8.77±2.56 0.046 0.963發(fā)病年齡(歲) 24.95±10.75病程(年) 9.87±9.67 ------

2.2 CYBA基因A640G多態(tài)性位點(diǎn)基因型和等位基因頻率分布 觀察組患者與正常對(duì)照組CYBA基因的A640G位點(diǎn)各基因型和等位基因頻率比較結(jié)果經(jīng)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，所有基因型和等位基因在兩組中分布均符合遺傳平衡，具有群體代表性。兩組間比較結(jié)果可見(jiàn)，觀察組患者的A640G位點(diǎn)的各基因型頻率、等位基因頻率與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組A640G位點(diǎn)各基因型和等位基因頻率分布[例(%)]

2.3 A640G位點(diǎn)不同基因型患者PANSS量表評(píng)分比較 共387例精神分裂癥患者配合PANSS量表檢查，按A640G位點(diǎn)不同基因型分組，對(duì)PANSS量表各級(jí)評(píng)分進(jìn)行比較，GG、GA、AA基因型在PANSS總分、陽(yáng)性癥狀量表分、陰性癥狀量表分、一般精神病理量表分等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 A640G位點(diǎn)不同基因型首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能比較 采用BACS量表評(píng)定精神分裂癥患者認(rèn)知功能，共155名首發(fā)精神分裂癥患者能配合該量表檢查，按A640G位點(diǎn)不同基因型分組，對(duì)BACS量表各級(jí)評(píng)分進(jìn)行比較。結(jié)果顯示首發(fā)精神分裂癥患者的GG、GA、AA三種基因型的BACS量表得分在語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)分、字詞流暢性測(cè)驗(yàn)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00，P=0.006，P=0.023)；SNK檢驗(yàn)兩兩比較結(jié)果顯示，對(duì)語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)分，GG與GA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，AA分別與GG、GA比較差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)字詞流暢性測(cè)驗(yàn)分，GG與GA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，GG與AA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，GA與AA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。GG、GA、AA三種基因型在數(shù)字序列測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)記憶測(cè)驗(yàn)、代幣運(yùn)動(dòng)、倫敦塔測(cè)驗(yàn)、符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表3 精神分裂癥患者A640G位點(diǎn)不同基因型PANSS量表得分比較(±s)

表3 精神分裂癥患者A640G位點(diǎn)不同基因型PANSS量表得分比較(±s)

基因型 總分 陽(yáng)性癥狀分 陰性癥狀分 一般精神病理分GG(n=159) GA(n=179) AA(n=49) F值P值78.25±18.00 76.85±16.99 76.16±15.10 0.411 0.663 23.35±7.02 23.09±7.40 22.92±7.42 0.091 0.913 18.01±9.12 17.35±7.67 17.71±7.49 0.269 0.764 36.89±9.25 36.41±9.03 35.53±8.22 0.438 0.646

表4 首發(fā)精神分裂癥患者A640G位點(diǎn)不同基因型BACS量表得分比較(±s)

表4 首發(fā)精神分裂癥患者A640G位點(diǎn)不同基因型BACS量表得分比較(±s)

注：與GG、GA比較，aP均＜0.05；與GG比較，bP＜0.05。

基因型GG(n=61) GA(n=71) AA(n=23) F值P值數(shù)字序列18.28±7.77 18.94±7.64 21.91±6.93 1.95 0.146語(yǔ)義流暢性33.93±11.23 33.76±10.51 42.30±15.30a5.221 0.006字詞流暢性10.51±5.09 12.20±5.19 13.96±6.40b3.85 0.023言語(yǔ)記憶24.33±14.26 24.65±11.84 26.91±10.82 0.363 0.696代幣運(yùn)動(dòng)48.15±11.34 46.70±13.07 46.35±9.06 0.314 0.731倫敦塔測(cè)驗(yàn)9.30±5.60 9.90±7.30 9.13±5.13 0.206 0.814符號(hào)編碼23.89±10.63 23.59±10.91 27.87±13.82 1.334 0.267

3 討論

在人類(lèi)大腦海馬、大腦皮層、腦干、杏仁核、紋狀體等多部位均廣泛表達(dá)的NADPH氧化酶是腦內(nèi)產(chǎn)生活性氧的主要來(lái)源[13]，而B(niǎo)ehrens等[14]研究認(rèn)為IL-6誘導(dǎo)NADPH氧化酶激活產(chǎn)生過(guò)多活性氧導(dǎo)致中間神經(jīng)元氧化應(yīng)激缺失與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。CYBA基因A640G的變異可影響到NADPH氧化酶的活性，導(dǎo)致活性氧的生成增加，因此我們推測(cè)A640G多態(tài)性很可能與精神分裂癥發(fā)病存在相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者CYBA基因A640G多態(tài)位點(diǎn)的基因型及等位基因分布頻率與正常對(duì)照組無(wú)顯著性差異，提示A640G基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性。研究得出陰性結(jié)論與推測(cè)不一致需考慮到下列因素：(1)所選研究對(duì)象因其地域或種族的不同，其基因分布頻率可能會(huì)存在差異甚至相差很大，因此有必要在其他種族人群進(jìn)一步研究。(2)精神分裂癥為多基因遺傳性疾病，不排除CYBA基因A640G多態(tài)位點(diǎn)與其他多態(tài)性位點(diǎn)交互作用而與精神分裂癥易感性相關(guān)可能，后續(xù)研究需檢測(cè)更多CYBA基因位點(diǎn)并進(jìn)行單體型分析。(3)精神分裂癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，屬于遺傳異質(zhì)性疾病，與易感基因沒(méi)有直接的聯(lián)系，從而使統(tǒng)計(jì)效能減弱。

近年來(lái)更趨向通過(guò)減少異質(zhì)性而增大遺傳學(xué)研究統(tǒng)計(jì)效能的內(nèi)表型研究學(xué)說(shuō)，內(nèi)表型是指由更為簡(jiǎn)單的遺傳因素所決定的與疾病典型行為癥狀相關(guān)的生物指標(biāo)，如精神分裂癥的個(gè)別癥狀，影像學(xué)或電生理改變等[15]。據(jù)此理論本研究對(duì)CYBA基因A640G多態(tài)性與精神分裂癥患者臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)性展開(kāi)了研究，結(jié)果顯示，精神分裂癥患者各基因型在PANSS總分、陽(yáng)性癥狀量表分、陰性癥狀量表分、病理量表分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明CYBA基因A640G多態(tài)性可能與精神分裂癥癥狀嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)。而認(rèn)知功能障礙作為精神分裂癥患者本質(zhì)臨床特征，可作為精神分裂癥遺傳學(xué)研究的“內(nèi)表型”之一[16]，因此我們進(jìn)一步應(yīng)用BACS量表對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，比較分析不同基因型精神分裂癥患者的BACS量表得分。因?yàn)樗幬锏氖褂每赡軐?duì)患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，故我們選取未經(jīng)治療且能配合檢查的首發(fā)精神分裂癥患者作為研究對(duì)象。結(jié)果顯示，AA基因型組首發(fā)精神分裂癥患者在BACS量表語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)分、字詞流暢性測(cè)驗(yàn)分均顯著高于GG基因型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示攜帶G等位基因的精神分裂癥患者的語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)、字詞流暢性測(cè)驗(yàn)可能更差，CYBA基因A640G多態(tài)性位點(diǎn)G變異可能與首發(fā)精神分裂癥患者的語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)、字詞流暢性測(cè)驗(yàn)方面認(rèn)知損害有關(guān)。Wang等[17]研究認(rèn)為NADPH氧化酶激活導(dǎo)致患者大腦中間神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷而抑制性功能下降，為保持抑制與興奮平衡狀態(tài)，神經(jīng)環(huán)路通過(guò)自我調(diào)整使興奮性錐體神經(jīng)元功能亦減退，谷氨酸及多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能缺陷癥狀。據(jù)此我們推測(cè)CYBA基因A640G多態(tài)性位點(diǎn)G變異導(dǎo)致NADPH氧化酶活性增加并生成更高濃度的活性氧，從而引起患者大腦中間神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷并最終表現(xiàn)出認(rèn)知功能缺陷癥狀特別是言語(yǔ)流暢性障礙。

綜上所述，CYBA基因A640G多態(tài)性雖然不能反映精神分裂癥患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但可能與精神分裂癥患者的認(rèn)知缺陷內(nèi)表型存在陽(yáng)性關(guān)聯(lián)。本研究的局限性在于：(1)進(jìn)行BACS量表檢查的首發(fā)精神分裂癥患者樣本量較小；(2)只對(duì)CYBA基因A640G一個(gè)遺傳位點(diǎn)進(jìn)行了研究，而精神分裂癥是多基因遺傳疾病。為了更加明確CYBA基因多態(tài)性與精神分裂癥易感性、癥狀輕重及認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步開(kāi)展多中心、更大樣本量和多基因遺傳位點(diǎn)與精神分裂癥的相關(guān)性研究。

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Relationships between CYBA gene A640G polymorphism and susceptibility and cognitive function ofschizophrenia.

LUO Xu-dong,LIN Ju-da,ZOU Xiao-bo,YE Xiao-qing.Department of Psychiatry,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA

Objective To investigate the relationship between the NADPH oxidase p22phox subunit gene(CYBA gene)A640G polymorphism and susceptibility,disease severity,cognitive function of schizophrenia.Methods A total of 406 Chinese Han Population patients with schizophrenic in our hospital from January 2013 to August 2015 were selected as research group,and 485 healthy subjects for physical examination were enrolled as the control group.CYBA gene A640G polymorphism was detected by SNaPshot after extracting DNA from blood samples,and the genotype and allele frequency distributions between the two groups were compared.The positive and negative symptom scale (PANSS)was used to assess the severity of psychiatric symptoms,and the congnitive function of first-episode patients were assessed by brief assessment of cognition in schizophrenia(BACS).The scores difference of PANSS and BACS of each genotype were compared in the research group.Results(1)There were no significant differences in GG,GA,AA genotype frequency between the two groups(41.6%vs 39.8%,45.8%vs 46.8%,12.6%vs 13.4%，P＞0.05);G,A allele frequency in research group and control group showed no statistically significant difference(64.5%vs 63.2%,35.5%vs 36.8%,P＞0.05).The PANSS scale total score and the scores of each component of GG,GA,AA genotype in research group showed no statistically significant difference(P＞0.05).(2)The average score of BACS volume table semantic flu-ency test and word fluency test for patients with AA genotype were significantly higher than those of GG genotype [(42.30±15.30)vs(33.93±11.23),(13.96±6.40)vs(10.51±5.09),P＜0.05].Conclusion There was a significant correlation between the A640G polymorphism of CYBA gene and cognitive dysfunction in schizophrenia,but there was no significant correlation between the susceptibility of schizophrenia and the severity of schizophrenia.

Schizophrenia;NADPH oxidase;Polymorphism;Cognitive funtion;Relationship

R749.3

A

1003—6350（2016）15—2424—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.15.005

2016-03-26)

國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81271213）；廣東省湛江市財(cái)政資金科技專(zhuān)項(xiàng)備用經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目（編號(hào)：2014C01024）；廣東省湛江市科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2013B012221）

通迅作者：林舉達(dá)。E-mail：lxd708@qq.com