王媛媛，張龑

妊娠期糖尿病早期預測的研究進展

王媛媛，張龑△

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）作為2型糖尿病（T2DM）的前期，其發(fā)病中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。目前的GDM篩查時機為妊娠24～28周，已至孕中晚期，且試驗費時、費力并增加潛在GDM孕婦糖負荷，因此如何尋找GDM孕早期預測指標，提高GDM的篩查效率，預防和降低GDM發(fā)生顯得尤為重要。目前國內外已開展了早期篩查GDM的相關研究，熱點集中在炎癥因子、脂肪因子和肝酶代謝等方面。越來越多的研究支持T2DM是慢性炎癥反應狀態(tài)的假說，眾多的臨床研究顯示T2DM常有多種炎癥因子濃度的升高。肝臟與脂肪組織作為IR的主要場所之一，參與糖代謝，是體內維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要器官。近年有研究顯示肝臟代謝水平和脂肪因子與GDM發(fā)病間存在相關性。綜述近年來對于GDM早期預測的研究進展。

糖尿病，妊娠；細胞因子類；脂肪因子類；血糖；血紅蛋白類；預測

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:287-290，294）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異常，是妊娠期最常見的內科并發(fā)癥之一。GDM對孕產婦、胎嬰兒具有多重負性影響，如GDM產婦在產后易發(fā)展為2型糖尿病（T2DM）；胎嬰兒有巨大兒、死胎、新生兒呼吸窘迫綜合征、低血糖等并發(fā)癥；子代將來患糖耐量減低、兒童期肥胖、神經心理失調等風險增加。按新的診斷標準GDM的發(fā)生率約18%［1］，其持續(xù)增長的流行病學趨勢已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。目前75 g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）篩查時機多為孕24～28周后，對篩查出GDM孕婦進行飲食或胰島素干預，以降低孕產婦并發(fā)癥及圍生兒不良妊娠結局的發(fā)生率。然而此時已至孕中晚期，分娩前對GDM干預時間短，因此通過孕早期分析和評價危險因素，不僅有助于確定高危人群、提高GDM的篩查效率，并且對預防和降低GDM發(fā)生起到重要作用。就近年來對GDM早期預測的研究進展進行綜述。

1 炎癥因子

越來越多的研究支持T2DM是慢性炎癥反應狀態(tài)的假說，眾多的臨床研究顯示T2DM常有多種炎癥因子濃度的升高，炎癥標記物能夠預測糖尿病的發(fā)生，GDM被認為是T2DM的前期，有關炎癥因子與GDM的相關性研究主要集中于對GDM早期預測價值方面。

1.1 白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC count）有研究表明胰島素敏感性與外周血WBC計數(shù)有關［2］。WBC作為一種炎性反應指標，當機體受到感染、化學物質改變等刺激時，可通過結構識別受體激活炎性反應信號通路，從而引起胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。有學者測定了1 145例孕早期婦女的WBC計數(shù)，其中WBC升高者GDM患病率明顯高于WBC正常者（13.2%vs.5.2%，P＜0.001），認為WBC計數(shù)是GDM獨立的危險因素［3］。

1.2 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，

TNF-α）近年研究顯示，TNF-α作為重要的炎癥介質和免疫調節(jié)因子，在GDM的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要的作用。Korkmazer等［4］在關于炎癥因子及孕期IR相關性的研究中發(fā)現(xiàn)GDM患者24～28周血TNF-α水平較正常者顯著上升。妊娠期TNF-α主要由胎盤和脂肪組織合成和分泌，隨著孕周的增加胎盤逐漸發(fā)育成熟，釋放入血的TNF-α量也逐漸增加，至孕晚期達到最大分泌量［5］。劉陶等［6］比較了GDM組孕婦及正常妊娠孕婦不同孕周的TNF-α水平及其與穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)的相關性，認為孕早期及孕晚期TNF-α水平均與穩(wěn)態(tài)模型IR顯著相關，并通過受試者工作特征曲線（ROC）計算TNF-α曲線下面積（AUC），確定預測GDM的閾值為5.45 ng/L，提示TNF-α水平與IR具有高度相關性，可能成為孕早期預測GDM、孕中期干預GDM及產后GDM預后的重要指標。

1.3 超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）hsCRP是炎癥急性期的反應物［7］，可作為內皮受損、心血管疾病及肥胖的標記物［8］。妊娠期血hsCRP可作為孕晚期血糖水平及預后的指標之一［9］。Berggren等［10］進行的一項關于葡萄糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）孕婦與糖耐量正常孕婦孕早期hsCRP比較的前瞻性隊列研究表明，IGT孕婦與糖耐量正常的孕婦相比，其hsCRP更高（P=0.04），hsCRP與血糖水平呈正相關（P=0.005），說明母體的炎性反應在孕早期就已建立，hsCRP較高者更有可能發(fā)展為GDM。但校正孕婦體質量指數(shù)（BMI）后這種關聯(lián)并不顯著（校正后的比值比為1.20，95%CI：0.65～2.21），因此認為hsCRP無法預測孕晚期IGT的發(fā)生。2014年對美籍華人孕婦的研究得出了相似的結論，認為相比白種人，美籍華人GDM孕婦hsCRP升高并不明顯，原因可能是美籍華人BMI偏低［11］。近年國內有研究顯示孕早期GDM患者血清hsCRP水平增高，hsCRP水平與GDM的發(fā)生呈正相關，孕早期婦女血清hsCRP水平可作為早期篩查GDM和產后監(jiān)測以預防T2DM的指標之一［12］。

2 脂肪因子

脂肪組織是人體最重要的內分泌器官之一，可合成和分泌多種重要的代謝相關功能的脂肪因子。脂肪因子作為內源性信號分子作用于脂肪組織和能量代謝器官，控制機體代謝活動的功能穩(wěn)態(tài)，并直接影響機體對胰島素的敏感性。

2.1 脂聯(lián)素脂聯(lián)素是來源于脂肪細胞的因子，對胰島素敏感，廣泛存在于外周循環(huán)中。與其他脂肪因子如瘦素、TNF-α不同，脂聯(lián)素與BMI、腹部脂肪厚度、IR指數(shù)呈負相關。脂聯(lián)素刺激脂肪酸氧化，通過增加胰島素敏感性加速糖代謝，低濃度的脂聯(lián)素被視為T2DM的一個危險因子［6］。Nicholson等［13］為尋找早期篩查GDM的方法，對11 464例孕11～13周婦女進行了研究，其中GDM患者297例，發(fā)現(xiàn)GDM婦女血脂聯(lián)素及性激素結合球蛋白水平均低于正常對照者，根據(jù)母親年齡、BMI、種族、GDM及巨大兒病史等篩查GDM的檢出率為61.6%，而如果結合脂聯(lián)素及性激素結合球蛋白水平則檢出率提高到74.1%，提示可將脂聯(lián)素作為GDM的早期預測因子之一。

2.2 瘦素瘦素是肥胖基因所編碼的蛋白質產物，是由脂肪組織分泌的循環(huán)激素，主要由白色脂肪組織產生。血漿瘦素水平與體脂量呈正相關［5］。胰島素、糖皮質激素可促進其分泌，而禁食、寒冷、β-腎上腺素受體阻滯劑和生長激素則抑制其分泌。瘦素具有抑制食欲，增加能量消耗和減輕體質量的作用，其生理作用的發(fā)揮通過瘦素受體介導。脂肪組織與胰島素之間通過瘦素與胰島素形成一個雙向反饋環(huán)。一項涉及18項研究的薈萃分析顯示，GDM孕婦孕早期血清瘦素較正常孕婦明顯上升（MD=7.52 ng/mL，95%CI：4.79～10.25 ng/mL，P＜0.000 01）；在考慮BMI這一因素后血清瘦素水平仍較非GDM者顯著升高（MD=7.14 ng/mL，95%CI：4.00～10.28 ng/mL，P＜0.000 01），認為瘦素可能參與GDM的發(fā)生發(fā)展，可作為GDM早期篩查預測的因子之一［5］。

2.3 三酰甘油GDM患者除糖代謝異常外，多合并血脂代謝異常。Li等［14］研究了2 488例孕婦在孕6～15周（平均11周）的血脂水平，其中有379例孕婦發(fā)展為GDM。該研究結果顯示三酰甘油增高與GDM發(fā)生顯著相關（P＜0.01），校正混雜因素后，三酰甘油濃度≥1.58 mmol/L者與＜0.87 mmol/L者比較，孕前BMI＜24 kg/m2孕婦發(fā)生GDM危險性上升1.8倍，而孕前BMI≥24 kg/m2者則增加2.7倍；并發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇是GDM發(fā)生的保護因素之一。

3 空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）

血糖是篩查GDM最直接的標準，但OGTT試驗費時、費力并增加潛在IGT或GDM孕婦糖負荷，故有學者試圖尋找更快捷方便的篩查方法。楊麗等［15］將孕8～12周FPG＜7.00 mmol/L、且妊娠24～28周行OGTT的11 477例孕婦納入研究，其中確診GDM 1 535例（13.4%）。GDM孕婦孕早期FPG中位數(shù)為4.89 mmol/L，高于正常對照者（4.75 mmol/L，P=0.000）。孕早期FPG預測GDM的最大AUC為0.599，取FPG 4.88、5.10和5.60 mmol/L為界值時的敏感度分別為0.523、0.334和0.618，特異度分別為0.645、0.811和0.983。隨著孕早期FPG的升高，GDM的診斷率逐漸增加（P=0.000）。該研究認為孕早期FPG不宜作為GDM的早期診斷指標，但孕早期FPG≥5.60 mmol/L者孕中后期GDM發(fā)生率明顯上升。Ozgu-Erdinc等［16］研究提示FPG及hsCRP與GDM的發(fā)生、發(fā)展相關，作為GDM的早期預測因子FPG較hsCRP有更好的敏感度，但特異度略低。因此，F(xiàn)PG可作為孕早期GDM的高危因素之一，對于FPG≥5.60 mmol/L的孕婦可進行飲食及運動指導，以降低GDM的發(fā)生。

4 糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）

HbA1c的形成是一個緩慢、連續(xù)及不可逆的非酶促反應，在正常生理條件下，非酶促糖化反應的產物生成量與反應物的濃度成正比，故HbA1c是判定糖尿病長期控制情況的良好指標。Fong等［17］進行了一項為期2年關于應用HbA1c早期預測GDM的回顧性隊列研究表明，HbA1c在5.7%～6.4%者中有27.3%發(fā)展為GDM，而HbA1c＜5.7%者中只有8.7%診斷為GDM，多因素分析顯示這種差異有統(tǒng)計學意義，認為HbA1c可作為GDM早期預測因子之一。但另一項薈萃分析表明單獨使用HbA1c篩查糖耐量異常并不是早期發(fā)現(xiàn)GDM的一個敏感指標［18］。因此，孕早期可應用HbA1c聯(lián)合其他指標篩查GDM高危人群。

5 血紅蛋白（hemoglobin，Hb）及鐵代謝相關指標

高濃度Hb導致GDM患病率升高的具體作用機制尚不明確。有學者認為可能與高濃度Hb的高鐵儲備有關，因為鐵負荷過量及其伴隨的氧化應激是T2DM及其他許多疾病發(fā)病機制的重要組成部分，可影響胰島素的合成和分解，增強脂質氧化，減少組織中葡萄糖的利用、增加肝糖異生，進而導致了以肝臟為中間物的IR［19］。Zein等［20］關于孕早期鐵儲備與GDM發(fā)病關系的研究表明，孕早期血清鐵蛋白水平與OGTT試驗服糖后1 h及2 h血糖有關（P＜0.01），提示在非貧血孕婦中孕早期高血清鐵蛋白水平可作為IGT預測因子。對于GDM高危孕婦來說，應當評估個人補鐵量，以減少IGT的風險。

6 肝酶

肝臟作為胰島素代謝的主要場所和作用靶點，在糖尿病的發(fā)病過程中起重要作用［21］。目前臨床上常規(guī)檢測反映肝臟功能的指標是肝酶，包括丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）和γ-谷氨酰轉移酶（GGT），其與糖尿病患病風險間相關的機制目前尚不明確。多數(shù)學者認為GDM作為T2DM的前期病變，患病機制相似。①ALT及GGT等肝酶水平升高標志肝臟脂肪沉積，而肝臟脂肪沉積是T2DM發(fā)生前的病理生理改變之一。肝臟脂肪沉積導致肝臟糖異生增加，使其以糖原形式儲存葡糖糖的能力下降，從而直接導致IR［22］。另有研究發(fā)現(xiàn)，GGT對糖尿病的預測價值顯著大于BMI、腰臀比、空腹胰島素、hsCRP，其原因可能是肝臟由于脂肪沉積產生的IR比外周IR可以更好地解釋T2DM的發(fā)生機制［23］。②慢性炎癥反應可能是肝臟脂肪沉積與糖尿病的中間環(huán)節(jié)，肝臟脂肪沉積是肝臟對TNF-α的特征性反應，并可能繼發(fā)炎癥反應而導致肝臟及全身系統(tǒng)的胰島素信號傳導受損；同時脂肪在肝臟的沉積可進一步刺激細胞因子及炎癥因子的產生［24］。③氧化應激在T2DM的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。GGT參與細胞內鐵離子或其他金屬元素轉化的活性氧的生成，是一個早期而敏感的與氧化應激相關的酶，這種酶在IR尤其胰島β細胞分泌受損中發(fā)揮作用。

7 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）

肝臟作為葡萄糖代謝的主要器官，對于機體內糖的貯存、分解和血糖調節(jié)等起著關鍵作用，而肝臟功能受損往往影響正常的糖代謝，甚至可出現(xiàn)糖耐量減低或糖尿病。有研究顯示，慢性肝炎患者糖尿病發(fā)生率顯著高于普通人群。Ryckman等［27］對26 350例孕婦進行回顧性隊列研究顯示，乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性孕婦患GDM的風險較乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性者高（RR=1.434，95%CI：0.999～2.057）。因此，對HBeAg陽性孕婦孕早期應加強糖尿病相關的宣傳教育。

8 其他

血清尿酸（uric acid，UA）是體內嘌呤代謝產物，具有抗氧化特征，與多種代謝綜合征發(fā)病有關。目前高UA水平促進GDM發(fā)生的機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)孕15周前母體血清UA是GDM良好的預測因子之一［28］。目前國際上對母體維生素D水平與GDM發(fā)生風險的相關性存在爭議，但多數(shù)學者認為維生素D缺乏是GDM及IR發(fā)生的危險因素，可能與孕中期IR有關［29］。

9 結語

綜上所述，目前我國糖尿病發(fā)病率持續(xù)升高，未被診斷出的糖尿病對母兒不良影響明顯大于GDM，GDM持續(xù)增長的流行病學趨勢和疾病危害性已構成嚴重的公共衛(wèi)生問題。現(xiàn)行的GDM篩查時機多為孕24～28周，對篩查出GDM孕婦進行飲食或胰島素干預已至孕中晚期，分娩前對GDM干預時間短，如何早診斷并進行及時血糖管理是一個不容忽視的臨床問題。盡管國內外已大量開展早期篩查GDM的相關研究，已有多項隨機對照研究表明，對GDM的早期診斷治療能夠減少母兒的近期并發(fā)癥，但仍未達成一個符合醫(yī)學價值和衛(wèi)生經濟學的適宜方案。近期的有關肝臟代謝水平與T2DM發(fā)生關系的研究開闊了現(xiàn)有的GDM研究視野，國外已有相關的肝酶水平與GDM的相關臨床研究，但我國缺乏相關的臨床研究資料。相信未來會發(fā)現(xiàn)更系統(tǒng)的篩查指標，如何整合現(xiàn)有的GDM篩查指標，利用衛(wèi)生統(tǒng)計學的方法建立良好的篩查模型，在孕早期發(fā)現(xiàn)每一個孕婦可能存在的風險，精準地給予個體化的孕期管理方案，以便對GDM真正做到早篩查、早診斷、早干預和早治療，從而改善母嬰預后。

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Research Progress in Early Prediction of Gestational Diabetes Mellitus

WANG Yuan-yuan，ZHANG Yan.Department of Obstetrics and Gynecology，Third Hospital，Peking University，Beijing 100191，China

ZHANG Yan，E-mail:damaxiuping@163.com

Gestational diabetes mellitus（GDM）as the prophase of type 2 diabetes（T2DM）and the onset of the key points is insulin resistance（IR）.Current of GDM screening time is during 24-28 weeks of pregnancy.However，this time has been the middle and late pregnancy，before delivery to the GDM intervention time is short and the test is time-consuming，laborious and increase the potential of pregnant women with GDM glucose load，therefore，looking for early prediction of GDM factors，not only to improve the efficiency of GDM screening，but also to prevent and reduce the occurrence of GDM play an important role.There have been a large number of early screening GDM related research in the world，which focus on inflammatory factors，adipocytokines，liver enzymes and other aspects of metabolism.More and more research support of T2DM is in the status of chronic inflammation hypothesis，there is a higher inflammatory factor concentration increased.Liver and adipoes tissue as the main places of IR，involved in carbohydrate metabolism and maintain glucose homeostasis.In recent years，a study shows that there is a correlation between the liver metabolism，adipocytokines and the pathogenesis of GDM.In this paper，the research progress of the early prediction of GDM in recent years is reviewed.

Diabetes，gestational；Cytokines；Adipocytokines；Blood glucose；Hemoglobins；Forecasting

2016-01-11）

［本文編輯 秦娟］

國家自然科學基金面上項目（81471427）

100191北京大學第三醫(yī)院婦產科

張龑，E-mail：damaxiuping@163.com

△審校者