蘇莉軍，華紹芳

母代高脂暴露與子代成年期代謝綜合征關系動物實驗研究進展

蘇莉軍，華紹芳△

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組代謝紊亂癥候群，病因尚未明確，肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、血脂異常和高血壓為其核心組成部分，MS與心血管疾病的發(fā)生有關，可增加罹患心血管疾病的風險。母代高脂暴露與子代成年期發(fā)生MS之間存在一定相關性，生命早期高脂暴露是成年期發(fā)生肥胖、IR、血脂異常、高血壓等MS表現(xiàn)的高危因素，母代孕前、孕時和哺乳期各種環(huán)境的改變會對子代的代謝狀態(tài)產(chǎn)生影響，并可長久影響子代成年期的健康狀況。孕前及孕期的保健需要特殊關注，以減少MS的發(fā)生。綜述以上問題動物實驗研究方面的新進展。

妊娠；孕婦；代謝綜合征X；膳食脂肪類

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:279-281）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組代謝紊亂癥候群，肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、血脂異常和高血壓為其核心組成部分，與心血管疾病的發(fā)生具有一定相關性。國際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）關于MS的共識為：以中心型肥胖（由種族特異性的腰圍定義）為基礎，加上以下任意兩個額外因素即可診斷：①三酰甘油（triglyceride，TG）≥3.90 mmol/L；②高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoprotein-cholesterol，HDL-C）：男性≤1.04 mmol/L，女性≤1.30 mmol/L；③血壓升高：收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥130 mmHg （1mmHg=0.133kPa）或舒張壓（diastolicbloodpressure，DBP）≥85 mmHg；④空腹血糖（fast blood glucose，F(xiàn)BG）≥5.55 mmol/L［1］。MS是多種成份異常聚集的病理狀態(tài)，病因尚未明確，目前認為是多基因和多種環(huán)境相互作用的結果，與遺傳、免疫等均有密切關系。近年來，越來越多流行病學證據(jù)顯示，子代成年期發(fā)生MS可能與母代高脂暴露有關，本文對此方面的動物實驗研究進展進行綜述。

1 母代高脂暴露與子代成年期肥胖

關于母代高脂攝入與子代肥胖相關性的動物實驗很多，多是通過比較高脂組與正常組子代的體質量得出的推論。然而，對于孕期高脂攝入導致子代出生體質量高的推論尚存爭議：有研究顯示高脂組子代出生體質量低于正常組［2-5］；也有研究顯示孕期高脂攝入對子代體質量并無顯著影響［6-7］，其結論差異是由于影響體質量的相關因素較多，測定體脂含量、瘦素水平等對于評價肥胖可能更有意義。Ashino等［8］研究生命早期不同階段的高脂暴露對遠期健康的影響時，建立了Swiss母鼠孕期及哺乳期全程高脂喂養(yǎng)模型，雄性子代斷乳后恢復正常喂養(yǎng)至82日齡，結果顯示高脂組子代成年后伴有高瘦素血癥，體質量、體脂含量均高于對照組（均P＜0.05），高瘦素血癥被認為是中樞瘦素抵抗的標志之一，即瘦素在下丘腦弓狀核區(qū)發(fā)揮抑制食欲作用的效果降低，從而引起攝食過量，提示遠期發(fā)生肥胖的風險增加。Masuyama等［9］喂養(yǎng)ICR小鼠脂含量62%的高脂飼料，發(fā)現(xiàn)高脂組所產(chǎn)的子代24周齡（成年后）的空腹血清瘦素水平高于正常組（P＜0.01），并且孕期和哺乳期全程高脂組子代成年后的體質量也明顯高于正常組（P＜0.01）。Desai等［10］從母鼠斷奶時開始喂養(yǎng)脂肪供能約60%的高脂飼料直至其子代斷奶時結束，發(fā)現(xiàn)高脂暴露母鼠的子代從出生后3周起即可發(fā)生血漿瘦素水平和體脂肪量增加（均P＜0.001）。如上研究顯示母代在子代發(fā)育的關鍵期（胎兒期與幼兒期）高脂暴露，可能引發(fā)子代瘦素等脂肪細胞因子分泌異常及肥胖表型。

2 母代高脂暴露與子代成年期IR

IR是指各種原因使胰島素作用的靶器官（骨骼肌、肝臟和脂肪）對胰島素的敏感性下降，導致胰島素在促進葡萄糖利用和攝取方面的作用減弱，即正常的胰島素量已不能產(chǎn)生正常的生物效應，為了保持血糖水平在正常范圍內(nèi)，機體需要代償性地分泌過多胰島素以產(chǎn)生正常的生物效應，超負荷的胰島β細胞最終功能衰竭，不能產(chǎn)生足夠的胰島素，易致MS和2型糖尿病（type2 diabetes mellitus，T2DM）。大量動物實驗證實母體孕期及哺乳期高脂暴露與子代成年期發(fā)生IR或胰島素敏感性下降有關。Ashino等［8］發(fā)現(xiàn)母代孕期和哺乳期高脂暴露會導致子代血清胰島素水平升高（P＜0.05），肝臟組織中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的活性增強，而TNF-α是介導IR發(fā)生的重要節(jié)點［11］。Matsubara等［12］研究顯示，脂肪細胞肥大與脂質沉積可導致胰島素致敏性激素的表達和分泌減少，胰島素脫敏性激素的表達和分泌增加，從而導致IR和肥胖。Murabayashi等［13］發(fā)現(xiàn)C57BL/6N母鼠孕期高脂喂養(yǎng)至孕17 d，禁食不禁水12 h，剖腹取胎測定胎鼠血漿血糖、胰島素水平，高脂組子代均明顯高于正常組（P＜0.05）；高脂組子代皮下脂肪細胞肥大，提示孕期高脂暴露導致子代發(fā)生IR的可能性增加。Simar等［14］在整個孕期和哺乳期高脂喂養(yǎng)SD大鼠，母體的過度營養(yǎng)狀態(tài)導致子代體質量、骨骼肌量和體脂肪量增加（均P＜0.05），其子代胰島素水平顯著升高（P＜0.05），骨骼肌細胞葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）的表達水平則降低，GLUT4的易位是參與葡萄糖代謝的重要調(diào)節(jié)因子，母體高脂飲食可能通過下調(diào)子代GLUT4水平參與其骨骼肌糖脂代謝紊亂的發(fā)生。

3 母代高脂暴露與子代成年期血脂異常

生命早期的高脂暴露可使肝臟參與脂代謝調(diào)節(jié)的一條或幾條通路做出適應性反應，這種反應可能持續(xù)性改變機體的生理和代謝功能，即使刺激已不復存在，影響卻仍然持久存在直至成年期，并導致一些成年期疾病的發(fā)生，即生命早期高脂暴露對成年期脂代謝產(chǎn)生了程序化的影響。Ashino等［8］以Swiss母鼠作為孕期和哺乳期高脂喂養(yǎng)模型，子代斷乳后正常喂養(yǎng)至82日齡，成年子鼠肝臟內(nèi)TG含量增加。Grant等［15］建立靈長類動物模型證明生命早期高脂暴露與血漿ω-3脂肪酸降低及肝細胞凋亡有關，通過連續(xù)喂養(yǎng)高飽和脂肪酸飼料母代獼猴4年以上，分為全程高脂和孕前高脂兩組，前者高脂喂養(yǎng)由孕前4年持續(xù)至孕期及哺乳期；后者高脂喂養(yǎng)4年后，于孕前1～3個月起恢復正常飲食，結果發(fā)現(xiàn)二者與正常組比較，全程高脂組的獼猴子代血漿總ω-3脂肪酸濃度低于對照組及孕前高脂組（P=0.001），且發(fā)現(xiàn)全程高脂組的肝內(nèi)凋亡細胞數(shù)量多于正常組（P＜0.05），此外，研究也提示母體孕期和哺乳期高脂暴露對子代產(chǎn)生的危害遠大于僅孕前高脂暴露。Suter等［16］也以獼猴造模，孕130 d剖宮產(chǎn)終止妊娠，高脂組子代的血清游離脂肪酸、TG水平高于正常組（均P＜0.01）。靈長類動物模型的胚胎、解剖和生理結構與人類極其相似，研究所用飼料的脂肪供能比例也與人類攝入過度脂肪相似，因此這兩項研究更有力地證實生命早期高脂暴露不僅影響母體血脂變化，還會編程子代脂質代謝，與成年期血脂異常有關［17］。

4 母代高脂暴露與子代成年期高血壓

越來越多的證據(jù)表明，宮內(nèi)和產(chǎn)后階段的環(huán)境可以“編程”成人期心血管疾病。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）是參與體內(nèi)血壓穩(wěn)態(tài)的內(nèi)分泌系統(tǒng)。Guberman等［18］對SD大鼠孕前、孕期及哺乳期持續(xù)高脂喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)高脂組子代收縮壓和舒張壓均明顯高于正常組子代（P＜0.05），高脂組子代RAS顯著上調(diào)，證實母代高脂暴露通過激活子代RAS參與血壓穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。Desai等［10］從孕前持續(xù)至哺乳期喂養(yǎng)SD大鼠高脂飼料，子代8周齡時測量其收縮壓，發(fā)現(xiàn)高脂組子代的收縮壓高于正常組（P＜0.001），且雄性子代的表現(xiàn)更為突出，證實母代長期高脂暴露可影響子代特別是雄性子代成年早期（生后8周）的血壓穩(wěn)態(tài)。Rudyk等［19］對SD母鼠孕期和哺乳期持續(xù)高脂喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其成年雄性子代對急性應激以及鹽負荷的心血管反應性顯著升高（均P＜0.05），但不同組間血壓基線水平的差異無統(tǒng)計學意義。Masuyama等［9］的研究則顯示母代高脂暴露對子代成年早期（12周齡）血壓水平無顯著影響；但子代成年期（24周齡）收縮壓水平則顯著升高（P＜0.01）。Jackson等［20］于孕前6周即給予SD母鼠高脂高碳水化合物飼料，所產(chǎn)雄性子代生后繼續(xù)暴露于營養(yǎng)過剩環(huán)境，斷乳后取材做病理，發(fā)現(xiàn)高脂組及正常組子代的血壓差異無統(tǒng)計學意義，但高脂組子代有明顯的腎組織損傷（腎小球硬化和腎小管纖維化）。Umekawa等［7］以孕前6周及孕期高脂喂養(yǎng)C57BL/6小鼠造模，其子代雖未明顯肥胖，但收縮壓升高（P＜0.05），提示宮內(nèi)高脂暴露引起的子代高血壓并非由肥胖介導，其引發(fā)的炎性脂肪因子分泌增多可能參與了高血壓的發(fā)生。以上研究結果有所差異可能是因為：①動物種類不同；②高脂飼料成分不同；③母代高脂暴露時間不同；④動物性別、年齡、體質量不同；⑤血壓測定方法不同。盡管如此，毋庸置疑的是，母代高脂暴露會導致子代成年期高血壓的發(fā)生，繼而出現(xiàn)MS樣表型。

5 結語

綜上所述，圍產(chǎn)期環(huán)境在編程個體的代謝系統(tǒng)過程中是一個至關重要的決定性因素，母代孕前、孕時和哺乳期各種環(huán)境的改變會對子代的代謝狀態(tài)產(chǎn)生影響，并可長久影響子代成年期的健康狀況。生命早期高脂暴露是成年期發(fā)生肥胖、IR、血脂異常、高血壓等MS表現(xiàn)的高危因素，孕前及孕期加強保健，均衡膳食、合理營養(yǎng)，不僅可減少妊娠期糖尿病、高血壓等疾病的發(fā)生，也可減少子代成年期心血管疾病的發(fā)生。

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Animal Research on the Relationship between Mothers′Exposure to High Fat Diet and Offspring′s Metabolic Syndrome in the Adulthood

SU Li-jun，HUA Shao-fang.The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China

HUA Shao-fang，E-mail:hsf1974@126.com

Metabolic syndrome（MS）is a group of metabolic disorders of unknown etiology，obesity，insulin resistance （IR），dyslipidemia and hypertension form its core components.MS is related to the incidence of cardiovascular diseases and it may increase the risk of cardiovascular diseases.There is a certain correlation between mothers′exposure to high fat diet and offspring′s MS in the adulthood.Early exposure to high-fat diet could increase the incidence of obesity，IR，dyslipidemia and hypertension in the adulthood，which is high risk factor of MS.Various changes in the environment of progestation，gestation and lactation of mothers will influence the metabolic status of offspring，and can affect the health of offspring for a long time in the adulthood.It′s time to pay attention to mothers′health care before conception and during pregnancy particularly in order to reduce the occurrence of MS.The progress of animal research about the relationship is reviewed.

Pregnancy；Pregnant women；Metabolic syndrome X；Dietary fats

2015-11-26）

［本文編輯 王琳］

天津市衛(wèi)生局科技基金（2012KZ084）

300211天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院

華紹芳，E-mail：hsf1974@126.com

△審校者