湯銘閣 葛志軍 陸俊杰

·綜述與講座·

重癥肺炎治療進(jìn)展

湯銘閣 葛志軍 陸俊杰

重癥肺炎(severe pneumonia，SP)是近年來(lái)提出的一個(gè)概念。強(qiáng)調(diào)了疾病的嚴(yán)重程度以及治療的緊迫性。與輕癥肺炎相比，其在治療方案上有很大不同。近年來(lái)SP在治療上已取得很大進(jìn)展，但其病死率仍居高不下，應(yīng)該引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。本文就SP的治療進(jìn)展作一綜述。

重癥肺炎;治療;炎癥反應(yīng)

重癥肺炎(severe pneumonia，SP)是一種進(jìn)展性肺部炎癥，可由局部感染快速演變?yōu)槿硇愿腥?，?yán)重膿毒癥，感染性休克，多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。在所有住院的肺炎患者中，有10%～20%為SP患者而需入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)接受治療[1]。由于該病有較高的病死率，SP的治療一直成為學(xué)界研究的熱點(diǎn)。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的逐漸加深，近年來(lái)在治療上也有了較大進(jìn)展。目前SP的治療策略可以概括為生命體征的維持，抗感染治療，免疫調(diào)節(jié)治療，全身多器官的支持治療[2]。

1 生命體征的維持

SP患者在入院時(shí)常伴有休克或者呼吸衰竭。研究表明，44%～83%的SP患者在入住ICU的時(shí)候即需要行機(jī)械通氣[3]，50%的患者伴有感染性休克[1]。因此，首要任務(wù)即維持生命體征的穩(wěn)定，包括液體復(fù)蘇，血管活性藥物的使用，氣管插管，機(jī)械通氣等。

2 抗感染治療

抗感染治療是SP的核心內(nèi)容，主要為抗生素治療。與輕癥肺炎的抗生素升級(jí)療法不同，SP抗生素的使用需遵循早期、聯(lián)合、降階梯的原則。有效的抗生素治療應(yīng)該越早越好，推遲使用抗生素，對(duì)患者的預(yù)后不利，病死率增加。有研究顯示，SP患者4 h內(nèi)給予抗生素，與4 h后給予抗生素相比，病死率明顯下降[4]。Diaz-Martin等[5]證實(shí)，重癥患者聯(lián)合使用抗生素較使用單一抗生素，病死率下降約15%。另有研究顯示，對(duì)于SP患者，使用包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在內(nèi)的聯(lián)合治療較未使用組能明顯降低病死率[6]。

抗生素的治療可以分為經(jīng)驗(yàn)性治療和針對(duì)性治療兩個(gè)階段。早期在明確病原學(xué)之前，臨床醫(yī)生需根據(jù)當(dāng)?shù)氐募?xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)，耐藥性，結(jié)合患者自身情況選擇能夠全面覆蓋病原菌的藥物。待有可靠的病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果，可選擇窄譜、敏感、不良反應(yīng)少的廉價(jià)藥物。更改抗生素的時(shí)機(jī)需結(jié)合病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果和患者的臨床治療的反應(yīng)。廣譜抗生素的降級(jí)使用可以預(yù)防耐藥菌的生成，降低藥物的不良反應(yīng)，降低醫(yī)療支出[7]。

經(jīng)驗(yàn)性治療SP，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic Society，ATS)指南建議靜脈使用β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物+大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或者喹諾酮類(lèi)，如果患者對(duì)青霉素過(guò)敏，則建議選擇喹諾酮類(lèi)和氨曲南。若考慮為銅綠假單胞菌感染，治療中應(yīng)使用抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物+環(huán)丙沙星或左氧氟沙星。

若考慮感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)，應(yīng)首選利奈唑胺或者萬(wàn)古霉素。然而近來(lái)有研究報(bào)道，利奈唑胺較萬(wàn)古霉素有更高的治愈率和較少的腎毒性，但兩者在病死率上未見(jiàn)明顯區(qū)別[8]。此外研究顯示，在萬(wàn)古霉素最低抑菌濃度≥1.5 μg/ml治療失敗時(shí)，使用利奈唑胺仍有效[9]。

多數(shù)輕癥肺炎患者抗生素治療時(shí)限為7～10 d，但SP患者的抗生素使用時(shí)限并沒(méi)有明確規(guī)定，應(yīng)該根據(jù)患者的臨床治療反應(yīng)，自身的免疫力，抗生素的抑菌或者殺菌性能，抗生素半衰期，肺炎的嚴(yán)重程度來(lái)綜合判斷。加拿大學(xué)者Hayashi等[10]分析了1 700名SP患者，一組使用抗生素7～10 d，另一組使用抗生素10～15 d，2組在病死率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但短程治療組患者的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的復(fù)發(fā)率較高。這些呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎均由非糖酵解的革蘭陰性菌引起。因此，在非糖酵解的革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌，鮑曼不動(dòng)桿菌，克雷伯桿菌)引起的肺炎均應(yīng)使用較長(zhǎng)時(shí)間的治療。此外，若較長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素，還需要考慮其毒性作用。有報(bào)道指出，使用阿奇霉素可以增加心血管事件的死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3 免疫調(diào)節(jié)治療

盡管在抗微生物治療方面已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，但SP的病死率仍較高，波動(dòng)在11%～56%[12]。為此，學(xué)者們也在不斷尋找SP新的發(fā)病機(jī)制。目前認(rèn)為，SP局部炎癥的擴(kuò)散與體內(nèi)瀑布樣炎性反應(yīng)及抗炎反應(yīng)失代償相關(guān)。通過(guò)免疫調(diào)節(jié)而抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)被看做是治療SP的一個(gè)新舉措。

3.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可以抑制炎性介質(zhì)的滲出和釋放。有研究顯示，長(zhǎng)程低劑量糖皮質(zhì)激素的使用可以改善合并休克或急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的SP患者的預(yù)后[13]。

但也有學(xué)者得出不一樣的結(jié)論。有學(xué)者比較了口服40 mg潑尼松和安慰劑在治療肺炎方面的效果，結(jié)果認(rèn)為兩者在病死率、住院時(shí)間方面均沒(méi)有顯著差異[14]。另外Salluh等[15,16]通過(guò)回顧性分析均認(rèn)為，SP患者使用糖皮質(zhì)激素沒(méi)有益處。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素在SP治療的使用仍沒(méi)有明確的答案，還需大樣本的前瞻性研究。

3.2 他汀類(lèi)藥物 學(xué)者們認(rèn)為他汀類(lèi)藥物可以抑制腫瘤壞死因子、白介素1、白介素6的生成，因此他汀類(lèi)藥物在SP治療中的免疫調(diào)節(jié)作用成為了研究熱點(diǎn)。Chopra等[17]認(rèn)為在確診肺炎之前就預(yù)先使用他汀類(lèi)藥物可以降低肺炎的病死率，而如果把SP患者納入研究，則效果就不明顯了。而且他汀藥物降低病死率的機(jī)制不明確，可能是直接抗炎作用，也可能是降低了感染引起心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。

學(xué)者Yende等[18]通過(guò)多中心的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，口服他汀類(lèi)藥物并不能阻止肺炎向SP進(jìn)展，90 d的病死率也與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Kruger等[19]設(shè)計(jì)了一個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)組口服20 mg阿托伐他汀，對(duì)照組口服安慰劑，結(jié)果認(rèn)為在疾病進(jìn)展和炎性反應(yīng)相關(guān)的參數(shù)等方面，兩組沒(méi)有明顯的差別。 Kwok等[20]研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物在降低肺炎發(fā)病率方面的效果并不明顯。Makris等[21]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，危重患者預(yù)防性使用他汀藥物并不能降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病率，但可以降低病死率。但Papazian等[22]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物并不能降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者的病死率、機(jī)械通氣時(shí)間、住院天數(shù)。Novack等[23]在研究辛伐他汀降低心血管并發(fā)癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)17 802 名受試者進(jìn)行了為期1.9年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可以降低肺炎的發(fā)病率，但效果不明顯。

3.3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物不僅有殺菌作用，而且具有免疫調(diào)節(jié)效果。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可以激活肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，抑制中性粒細(xì)胞向肺組織的浸潤(rùn)，使T細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子減少。有研究顯示，使用小于抗菌劑量的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可以減少細(xì)胞因子和趨化因子的生成，降低細(xì)胞浸潤(rùn)和黏液的分泌[24]。

所有這些免疫調(diào)節(jié)治療的效果目前并不完全明確，還有待大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 全身多器官的支持治療

SP可以引起多器官功能的損害，因此在治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)各器官功能，及時(shí)采取治療措施。較常見(jiàn)的肺以外的器官損害為腎前性腎衰，應(yīng)補(bǔ)充足夠液體，加強(qiáng)利尿，若符合透析指征，可采取連續(xù)性血液凈化，既能維持體內(nèi)水電解質(zhì)平衡，又能清除炎性介質(zhì)。有學(xué)者認(rèn)為采取早期連續(xù)性血液凈化治療可以明顯降低體內(nèi)白介素6和降鈣素原的濃度，降低氣道壓力，而血氧飽和度則可以明顯改善，有助于保護(hù)肺組織[25]。

SP患者的能量消耗很大，尤其是機(jī)械通氣患者。有研究報(bào)道，需機(jī)械通氣的SP患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)60%[26]。

建議在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后的24～48 h內(nèi)給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。研究認(rèn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)較完全腸外營(yíng)養(yǎng)可以明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間[27]，且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者體內(nèi)免疫球蛋白及T淋巴細(xì)胞含量升高[28]。一般補(bǔ)充熱量30～35 kcal/kg，蛋白質(zhì)1～1.5 g/kg。

5 預(yù)后

SP的進(jìn)展速度快，預(yù)后較輕癥肺炎差。決定SP患者的預(yù)后指標(biāo)包括患者的全身狀態(tài)，肺炎嚴(yán)重程度，腎功能，機(jī)械通氣與否，是否有低血壓/休克，是否按照指南進(jìn)行治療等。有學(xué)者報(bào)道，依據(jù)指南進(jìn)行抗感染治療，可以提高患者的存活率，而不按照指南使用抗生素，可能會(huì)延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間[29,30]。

此外，入住ICU的時(shí)間早晚也與患者最終的預(yù)后有關(guān)。一開(kāi)始即入住ICU的患者較24～48 h后再入住的患者有著較低的病死率[31]。因此，對(duì)于診斷SP患者，建議早期入住ICU規(guī)范治療。

1 Sligl WI,Marrie TJ. Severe community-acquired pneumonia.Crit Care Clin,2013,29:563-601.

2 Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al.Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock. 2012. Crit Care Med,2013,41:580-637.

3 Cilloniz C, Ewig S, Ferrer M, et al. Community-acquired polymicrobial pneumonia in the intensive care unit: aetiology and prognosis. Crit Care,2011,15:209.

4 Hoang H, Sligl WI, Eurich DT, et al. Macrolide use in the treatment of critically ill patients with pneumonia; incidence, correlates, timing, and outcomes. Can J Infect Dis Med Microbiol,2013,24:107-112.

5 Diaz-Martin A, Martinez-Gonzalez ML,Ferrer R, et al. the Edusepsis Study Group.Antibiotic prescription patterns in the empirical therapy of severe sepsis:combination of antimicrobials with different mechanisms of action reduce mortality. Crit Care,2012,16:223.

6 Rodrigo C,Mckeever TM,Woodhead M,et al.Single versus combination antibiotic therapy in adults hospitalised with community acquired pneumonia. Thorax,2013,68:493-495.

7 Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med,2013,369:840-851.

8 Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis,2012,54:621-629.

9 van Hal SJ, Lodise TP, Paterson DL. The clinical significance of vancomycin minimum inhibitory concentration in Staphylococcus aureus infections: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis,2012,54:755-771.

10 Hayashi Y, Paterson DL. Strategies for reduction in duration of antibiotic use in hospitalized patients. Clin Infect Dis,2011,52:1232-1240.

11 Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med,2012,366:1881-1890.

12 Sligl WI, Eurich DT, Marrie TJ, et al. Only severely limited, premorbid functional status is associated with short- and long-term mortality in patients with pneumonia who are critically ill: a prospective observational study. Chest,2011,139:88-94.

13 Confalonieri M, Annane D, Antonaglia C,et al. Is prolonged low-dose glucocorticoid treatment beneficial in community-acquired pneumonia. Curr Infect Dis Rep,2013,15:158-166.

14 Snijders D, Daniels JMA, De Graaff C, et al. Efficacy of corticosteroids in community-acquired pneumonia. A randomised double-blinded clinical trial. Am J Respir Crit Care Med,2010,181:975-982.

15 Salluh JIF, Soares M, Coelho LM, et al. Impact of systemic corticosteroids on the clinical course and outcomes of patients with severe community-acquired pneumonia: a cohort study.J Crit Care,2011,26:193-200.

16 Chon GR,Lim CM,Koh Y,et al.Analysis of systemic corticosteroid usage and survival in patients requiring mechanical ventilation for severe community-acquired pneumonia. J Infect Chemother,2011,17: 449-455.

17 Chopra V, Rogers MAM, Buist M, et al. Is statin use associated with reduced mortality after pneumonia A systematic review and meta-analysis. Am J Med,2012,125:1111-1123.

18 Yende S, Milbrandt EB, Kellum JA, et al. Understanding the potential role of statins in pneumonia and sepsis. Crit Care Med,2011,39:1871-1878.

19 Kruger PS, Harward ML, Jones MA, et al. Continuation of statin therapy in patients with presumed infection: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med,2011,183:774-781.

20 Kwok CS, Yeong JKY, Turner RM, et al.Statins and associated risk of pneumonia:a systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Clin Pharmacol,2012,68:747-755.

21 Makris D, Manoulakas E, Komnos A, et al.Effect of pravastatin on the frequency of ventilator-associated pneumonia and on intensive care unit mortality: open-label, randomized study. Crit Care Med,2011,39:2440-2446.

22 Papazian L, Roch A, Charles PE, et al.Effect of statin therapy on mortality in patients with ventilator-associated pneumonia: a randomized clinical trial.JAMA,2013,310:1692-1700.

23 Novack V, MacFadyen J, Malhotra A, et al.The effect of rosuvastatin on incident pneumonia: results from the JUPITER trial.CMAJ,2012,184:367-372.

24 Giamarellos-Bourboulis EJ, Raftogiannis M.The immune response to severe bacterial infections: consequences for therapy. Expert Rev Anti Infect Ther,2012,10:369-380.

25 虞瑜, 沙芬芳, 周相蓮,等.早期CRRT干預(yù)對(duì)重癥肺炎患者肺保護(hù)作用的臨床觀察.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2014,52:141-143.

26 Baldonado A, Naqvi Mugler A, Garland A, et al. Evidence based practice strategy: increasing nutrition in mechanically ventilated trauma surgical patients.Dimens Crit Care Nurs,2011,30:346.

27 唐志強(qiáng)，賈柳，劉洋,等.早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)ICU中重癥肺炎患者預(yù)后的影響.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14:5880-5881.

28 胡文濤, 梁占財(cái). 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療對(duì)老年重癥肺炎的療效觀察.寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2013,35: 401-403.

29 Metersky ML, Waterer G, Nsa W, et al. Predictors of in-hospital vs postdischarge mortality in pneumonia.Chest,2012,142:476-481.

30 Menendez R, Torres A, Reyes S, et al. Initial management of pneumonia and sepsis: factors associated with improved outcome. Eur Respir J,2012,39:156-162.

31 Brown SM, Jones JP, Aronsky D, et al. Relationships among initial hospital triage, disease progression and mortality in community-acquired pneumonia.Respirology,2012,17:1207-1213.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.042

214200 江蘇省宜興市，江蘇大學(xué)附屬宜興市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

R 563.1

A

1002-7386(2016)08-1247-03

2015-09-14)