封曉琴　何長遠(yuǎn)

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱　150036）

慢性腎衰與內(nèi)毒素及中醫(yī)藥研究進(jìn)展

封曉琴何長遠(yuǎn)

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱150036）

介紹了慢性腎衰與內(nèi)毒素關(guān)系的研究進(jìn)展，討論了內(nèi)毒素是否會促進(jìn)慢性腎衰的疾病進(jìn)展，及中醫(yī)藥在抗內(nèi)毒素方面的作用，對慢性腎衰及抗內(nèi)毒素治療有一定的指導(dǎo)意義。

內(nèi)毒素慢性腎衰中醫(yī)藥治療

慢性腎衰竭（CRF）是各種原發(fā)和繼發(fā)性腎臟病引起的腎功能進(jìn)行性惡化的結(jié)果，是臨床常見的疑難重癥。腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化是最終導(dǎo)致慢性腎衰竭的共同病理形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[1]。

CRF進(jìn)展的機(jī)制多數(shù)學(xué)者[2]一直認(rèn)為：①腎單位的高濾過和高代謝使健存腎小球的血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板集聚增強(qiáng)、炎性細(xì)胞浸潤、系膜細(xì)胞凋亡等，促使腎單位的進(jìn)一步損傷。②脂質(zhì)代謝異常：脂質(zhì)具有腎毒性,可引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞的損傷。其機(jī)制與動脈粥樣硬化具有許多相似之處[3,4]，提示脂質(zhì)代謝紊亂在進(jìn)行性腎損傷中的重要作用。③細(xì)胞因子和生長因子的作用：據(jù)報道，腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞在一些細(xì)胞因子或生長因子（如白介素-1、腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長因子等）、炎癥介質(zhì)或化學(xué)趨化因子（如MCP-1）、骨進(jìn)腎小球或腎小管細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）表達(dá)的增多，促進(jìn)腎小橋素等的刺激和誘導(dǎo)下可轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞（MyoF），腎小球或腎小管上皮細(xì)胞也可經(jīng)轉(zhuǎn)分化機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)镸yoF。也有報道，CRF動物組織內(nèi)的這些物質(zhì)可促球的硬化及腎間質(zhì)的纖維化；④血管活性物質(zhì)的作用：血管緊張素Ⅱ可刺激TGF-β等各種細(xì)胞因子的過度表達(dá)與分泌，引起ECM的增多；⑤凝血-纖溶因子的作用：某些降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)的變化、纖溶酶原激活抑制物（PAI-Ⅰ）等表達(dá)上調(diào)都促使腎小球與腎間質(zhì)的損傷。

內(nèi)毒素是革蘭氏陰性（G—）桿菌細(xì)胞外膜的脂多糖成分，具有多種生物活性。它通過多種途徑作用于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等分泌與釋放多種細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)，如腫瘤壞死因子一a(TNP-a)、白介素(IL)、血小板活化因子α(PAF)、前列腺素和一氧化氮等作用于人體，導(dǎo)致創(chuàng)傷、感染、休克等多器官的病理或臨床損害。有研究表明慢性腎功能衰竭患者體內(nèi)內(nèi)毒素水平明顯高于健康對照組[5]。特別是在中晚期腎臟纖維化所致的腸源性內(nèi)毒素血癥及感染性內(nèi)毒素血癥，而內(nèi)毒素在這些疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，二者互為因果，加速疾病病程的進(jìn)展[6]。

1　CRF患者腸道通透性異常是內(nèi)毒素易位的根本原因[7-8]

慢性腎衰患者腎功能下降導(dǎo)致體內(nèi)各種代謝產(chǎn)物潴留，如尿素、胍類等在血中濃度升高，導(dǎo)致腸道的機(jī)械屏障和免疫屏障受損,一些代謝產(chǎn)物如尿素等從腸道排出增加，被腸道細(xì)菌分解產(chǎn)生氨等物質(zhì)刺激腸粘膜，破壞了粘膜的完整性，使腸壁通透性增加，內(nèi)毒素入血循環(huán)使血中內(nèi)毒素水平升高，進(jìn)而激活補(bǔ)體、激活凝血系統(tǒng)、產(chǎn)生血管活性激肽、產(chǎn)生激活巨噬細(xì)胞的IL-1，造成腎臟一系列損傷[9]，因此保護(hù)腸黏膜屏障，降低內(nèi)毒素血癥對于保護(hù)腎功能具有重要的作用

2　CRF患者血清內(nèi)毒素水平隨著腎功能衰減而呈升高趨勢[10]

表明內(nèi)毒素在一定程度上可導(dǎo)致和促進(jìn)腎功能的損害。其具體的作用機(jī)制不是很清楚。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為內(nèi)毒素可在腎臟本身的炎癥基礎(chǔ)上激發(fā)和釋放大量的細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)，如氧自由基、N0、蛋白酶、前列腺素、膠原酶、TNF -a、血小板活化因子(PAF)、IL-1、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF -β)、血小板衍生生長因子(PDGF)等[5]。①轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）的釋放和激活導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的生成增多和降解的減少，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β轉(zhuǎn)基因小鼠血漿TGF-β增高至正常的8倍，可出現(xiàn)明顯的腎小球纖維化[11]，而TGF-β的產(chǎn)生也是AngⅡ誘導(dǎo)腎臟纖維化的重要機(jī)制，通過誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子特別是TGF-β表達(dá)而促使系膜細(xì)胞等腎細(xì)胞肥大增生、ECM進(jìn)行性積聚，促使腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可以直接激活TGF-β/Smad信號通路介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞以及小管上皮細(xì)胞ECM的生成。②血小板衍生生長因子（PDGF-B）在腎組織中通過與受體結(jié)合，激活信號傳導(dǎo)蛋白而發(fā)揮其生物學(xué)功能。PDGF-B能刺激局部組織細(xì)胞增殖，PDGF可作為細(xì)胞增殖誘導(dǎo)劑刺激腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞浸潤和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，還可與堿性成纖維細(xì)胞生長因子FGF、TGF-β等多種生長因子共同作用于腎小球?qū)е缕浼?xì)胞的增殖和硬化；③TNF-α可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的促纖維化因子的釋放增加，加劇腎間質(zhì)的免疫炎癥反應(yīng),引起成纖維細(xì)胞增殖和膠原的沉積。白細(xì)胞介素-1(IL-1)可促進(jìn)多種趨化因子的表達(dá),激活淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多細(xì)胞因子和生長因子,引起纖維化反應(yīng)[12]。大多數(shù)研究證實許多細(xì)胞因子的過度表達(dá)通過TGF-β介導(dǎo)膠原在腎小球沉積，引起間質(zhì)細(xì)胞增殖失調(diào)及細(xì)胞間質(zhì)代謝失調(diào)從而導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展。由此可見內(nèi)毒素產(chǎn)生的某些致病因子，同時也是慢性腎衰竭不斷進(jìn)展的致病因子。

3　目前拮抗內(nèi)毒素治療依然沒有獲得滿意的解決方案

據(jù)報道應(yīng)用脂多糖合成抑制劑可抑制內(nèi)毒素的合成，還可以增強(qiáng)細(xì)菌對毒素的敏感性，但這類抑制劑臨床尚未應(yīng)用[13]。Roland[14]等研究認(rèn)為抗生素的使用導(dǎo)致內(nèi)毒素增加。Terawaki[15]等研究發(fā)現(xiàn)血液透析并不能有效清除內(nèi)毒素，但血漿和血液置換可顯著提高患者的生存率，可需要較大的財力支持。在中和內(nèi)毒素方面，人們研制了多種拮抗內(nèi)毒素核心物質(zhì)的抗體，但臨床效果不佳[13]。

目前中醫(yī)學(xué)對慢性腎臟病主要從扶助正氣、活血化瘀、利濕排濁方面給予相關(guān)治療并取得一定成就。凃晉文教授創(chuàng)制的扶正泄?jié)岱绞锹运ソ叩某Ｓ梅健７街悬S芪可改善糖脂代謝，降低血小板的點附力而改善腎微循環(huán)，減輕尿蛋白對腎臟的損傷,雙相調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)[16]。何立群教授認(rèn)為血瘀貫穿慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展始終。并根據(jù)多的年臨床實踐，創(chuàng)制了以丹參、桃仁、當(dāng)歸、牛膝、大黃等主要成分的抗纖靈顆粒劑，經(jīng)臨床驗證，能有效抑制腎臟纖維化及硬化的進(jìn)程[17]。胡順金等[18]應(yīng)用清熱解毒泄?jié)犰铕龅拇簏S泄?jié)犷w粒,釆用保留灌腸的方式治療非透析慢性腎衰竭患者,通過觀察其臨床效果證實清熱解毒泄?jié)犰铕鲋兴幠茱@著改善腎功能,并清除組織和血漿內(nèi)的炎性介質(zhì),如降低血中IL-6、TNF-a水平。王今達(dá)教授在古方血府逐瘀湯基礎(chǔ)上，研制的靜脈制劑血必凈可競爭性結(jié)合脂質(zhì)A，使內(nèi)毒素失活，可有效的抑制由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-α、IL-1等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。焦東海[19]研究認(rèn)為大黃可抑制腸道細(xì)菌易位,防治內(nèi)毒素血癥的毒性的作用。桃仁可擴(kuò)張外周血管，提高血小板中cAMP濃度，抑制血液凝固，對內(nèi)毒素及高脂血癥誘發(fā)的動物血栓形成具有較好的療效[20]。川芎中的所含的川芎嗪可抑制纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生，上皮細(xì)胞生長，并減少細(xì)胞外基質(zhì)的大量產(chǎn)生[21]。

目前有關(guān)慢性腎臟病內(nèi)毒素血癥方面的研究甚少，而慢性腎衰竭發(fā)生發(fā)展的機(jī)制也比較復(fù)雜，內(nèi)毒素可能是其致病因素或加重因素之一。而傳統(tǒng)中醫(yī)藥抗內(nèi)毒素的研究進(jìn)展,有關(guān)機(jī)理方面研究甚少,雖有一定成績，但這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需要與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識相結(jié)合，優(yōu)勢互補(bǔ)，為臨床探索和解決慢性腎臟病并發(fā)內(nèi)毒素血癥提供新思路與新方法。

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（2015-11-09收稿）