徐春肖 馬 萍 胡晉婷 陳 瑤

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【方藥縱橫】

中藥呼吸道微生態(tài)制劑發(fā)展現(xiàn)狀

徐春肖 馬 萍 胡晉婷 陳 瑤

目前，呼吸系統(tǒng)患病現(xiàn)狀日益嚴(yán)峻，發(fā)病率日益增高，吸煙、空氣污染、新病原與耐藥病原等問(wèn)題使得呼吸系統(tǒng)疾病的患病因素更加復(fù)雜，而現(xiàn)階段呼吸系統(tǒng)疾病的治療主要依靠抗生素，由此造成的抗生素濫用的現(xiàn)狀也成為亟待解決的問(wèn)題。呼吸道菌群對(duì)呼吸系統(tǒng)生理功能和病理改變都起到重要作用，中藥作為中華醫(yī)藥瑰寶對(duì)呼吸道菌群具有很好的調(diào)理療效，呼吸道中藥微生態(tài)調(diào)節(jié)劑作為二者的結(jié)合產(chǎn)物能夠更加高效地防治呼吸道菌群失調(diào)，改善微生態(tài)環(huán)境，是繼抗生素之后治療呼吸系統(tǒng)疾病的新星。中藥微生態(tài)制劑無(wú)不良作用、無(wú)殘留、不產(chǎn)生抗性，是理想的抗生素替代品，有著廣泛的應(yīng)用前景。

呼吸系統(tǒng)疾??；呼吸道菌群；中藥微生態(tài)調(diào)節(jié)劑

1 呼吸系統(tǒng)疾病及其治療現(xiàn)狀

1.1 呼吸系統(tǒng)疾病現(xiàn)狀 眾所周知，呼吸系統(tǒng)威脅著人們的健康甚至生命，每年耗費(fèi)的財(cái)力物力不計(jì)其數(shù)，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺結(jié)核等肺系疾病的發(fā)病率逐年上升。吸煙、空氣質(zhì)量惡化，特別是近年來(lái)霧霾天氣更是加重對(duì)呼吸系統(tǒng)的危害[1]，新病原與耐藥病原等問(wèn)題也使得呼吸系統(tǒng)疾病的防治面臨更多挑戰(zhàn)。

1.2 抗生素的使用 我國(guó)面臨著嚴(yán)重的抗生素濫用的問(wèn)題，世界衛(wèi)生組織資料表明，我國(guó)住院患者和外科手術(shù)中抗生素使用率分別高達(dá)80%和95%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的30%[2]?？股卦谂R床治療取得了良好的療效，但同時(shí)也存在其弊端：抗生素的濫用不同程度的影響了呼吸道菌群的定植，且以優(yōu)勢(shì)菌的減少和某些致病菌的增加為特征[3]，抗菌藥有效的控制了感染的發(fā)展，但也導(dǎo)致菌群的失調(diào)和細(xì)菌耐藥性升高[4]，對(duì)正常呼吸道菌群產(chǎn)生不良影響，為二次患病埋下隱患。

1.3 呼吸道菌群對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病及治療的影響

1.3.1 呼吸道菌群 呼吸道菌群是定植于呼吸道的正常菌群，在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中與人體形成一種平衡穩(wěn)態(tài)。呼吸道結(jié)構(gòu)與其他部位有異，分為上呼吸道和下呼吸道，2010年Hilty等[5]成功證明了下呼吸道微生物的存在，在此基礎(chǔ)上Charlson等[6]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)上下呼吸道菌群多樣性是一致的，只是在量上有所不同。Blainey等[7]證實(shí)，健康人呼吸道內(nèi)主要定植著5大菌門，厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和梭桿菌門，它們占的比例分別是53.139%、15.724%、12.482%、6.672%和5.271%?？梢钥闯觯癖诰T是呼吸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群。這就為呼吸道菌群相關(guān)研究提供了證據(jù)。

1.3.2 呼吸道菌群的作用 呼吸道菌群維持著呼吸道的健康穩(wěn)態(tài)[8]，對(duì)呼吸系統(tǒng)的防御機(jī)制有一定意義，起到拮抗、營(yíng)養(yǎng)、免疫等作用，可與人體的器官相媲美，不可或缺。呼吸道菌群的平衡穩(wěn)態(tài)與呼吸系統(tǒng)健康息息相關(guān)，一旦這種平衡被打破將引起許多的呼吸道疾病。呼吸道菌群構(gòu)成的變化關(guān)系到疾病的發(fā)生發(fā)展。Blainey等[7]發(fā)現(xiàn)CF(肺囊性纖維化)患者肺中微生物群落多樣性較健康人減少，且不同的細(xì)菌門所占比例不同，健康人肺中擬桿菌門和梭桿菌門占有優(yōu)勢(shì)，而CF患者肺內(nèi)放線菌門占更大比例。Zakharkina等[9]發(fā)現(xiàn)健康人和COPD患者肺部的某些菌群結(jié)構(gòu)和比例上存在不同。Huang等[10]發(fā)現(xiàn)相對(duì)健康人COPD患者下呼吸道中微生物結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，變形菌門的家族成員在COPD患者的下呼吸道中占有優(yōu)勢(shì)，如假單胞菌科(Pseudomonadaceae)、伯克氏菌(Burkholderiaceae)、腸桿菌科(Enterobacteriaceae)等，而且在哮喘患者條件致病菌多樣性增加，有益菌種類減少[11]。呼吸道菌群的正常定植尤為重要，發(fā)生異常也會(huì)導(dǎo)致疾病。Herbst等[12]發(fā)現(xiàn)小鼠呼吸道菌群的定植對(duì)哮喘的發(fā)病至關(guān)重要。變應(yīng)性鼻炎患者咽部菌群定植與正常人相比存在差異性，多樣性顯著高于正常人且以厚壁菌門和變形菌門的增加為特征。呼吸道菌群的正常定植，其結(jié)構(gòu)、種類和數(shù)量影響著多種疾病的發(fā)生發(fā)展，在呼吸系統(tǒng)中扮演著極其重要的角色。提示我們，如果能找到一種新的藥物，既有益于呼吸系統(tǒng)疾病的治療又可以幫助改善抗生素濫用帶來(lái)的不良后果，對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病的防治是一種巨大的福音。

2 中藥微生態(tài)制劑及其治療呼吸系統(tǒng)疾病的現(xiàn)狀

2.1 中藥對(duì)呼吸道菌群的作用 中藥作為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑符合中醫(yī)學(xué)理論和生態(tài)學(xué)理論，具有理論支持[13]，而且表達(dá)了強(qiáng)大的生命力。佳木斯大學(xué)微生態(tài)協(xié)作組篩選了一些復(fù)方及多種單味中藥經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了這些中藥具有扶植正常菌群生長(zhǎng)，提高定植能力的作用[14]。

現(xiàn)代研究表明中藥含有多種藥用成分以及蛋白質(zhì)、多糖等多種對(duì)人體有益成分，能在一定程度上調(diào)整呼吸道菌群失調(diào)，在有效抑制有害菌的同時(shí)還能提高機(jī)體免疫力。板藍(lán)根、玄參在體外對(duì)口咽部常見致病菌如：乙型溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肝炎克雷伯氏菌均有一定的抑制作用，對(duì)優(yōu)勢(shì)菌甲型鏈球菌有一定促進(jìn)作用[15]。玉屏風(fēng)散可調(diào)節(jié)小鼠口咽部菌群平衡，維持其多樣性，增強(qiáng)對(duì)病原菌乙型鏈球菌的抵抗力[16]，對(duì)免疫抑制小鼠口咽部甲型鏈球菌的生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用[17]，調(diào)節(jié)小鼠口咽部菌群紊亂，促進(jìn)優(yōu)勢(shì)菌甲型鏈球菌的生長(zhǎng)繁殖[18]，更進(jìn)一步證明了玉屏風(fēng)散中君臣藥黃芪、白術(shù)扶植甲型鏈球菌的生長(zhǎng)[19]。三七總皂苷對(duì)小鼠上呼吸道微生態(tài)具有調(diào)節(jié)作用，實(shí)驗(yàn)證實(shí)小鼠口咽部?jī)?yōu)勢(shì)菌甲型鏈球菌密集度、菌群多樣性均提高[20]。黃芪、甘草使上呼吸道菌群失調(diào)模型小鼠口咽部的甲型鏈球菌密度升高，增加其多樣性?？梢?，無(wú)論是單藥還是成方均可對(duì)呼吸道菌群的穩(wěn)態(tài)起到有益的調(diào)節(jié)作用，對(duì)呼吸道微生態(tài)系統(tǒng)具有很好的保護(hù)作用，由此間接治療呼吸系統(tǒng)疾病。

2.2 什么是中藥微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑屬于微生態(tài)學(xué)，是利用正常微生物或促進(jìn)微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)制成的活的微生物制劑，包括益生素和微生物生長(zhǎng)促進(jìn)劑。中藥微生態(tài)制劑(或稱中藥微生態(tài)調(diào)節(jié)劑)是根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)、醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)等學(xué)科理論在傳統(tǒng)補(bǔ)益類中藥制劑的制備中引入益生菌等有益微生物發(fā)酵及采用酶水解菌種培養(yǎng)基等現(xiàn)代生物技術(shù)制備的口服類中藥制劑。微生態(tài)制劑是利用正常微生物或促進(jìn)微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)制成的活的微生物制劑，能促進(jìn)正常微生物群生長(zhǎng)繁殖及抑制致病菌生長(zhǎng)繁殖[21～23]。中藥通過(guò)調(diào)整呼吸道菌群的狀態(tài)，促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)，抑制有害菌的生長(zhǎng)[24]，以此增強(qiáng)人體抵抗力，起到“扶正祛邪”治療疾病的作用，于蓮等[25]發(fā)現(xiàn)納米山藥多糖合生元靶向制劑組不僅具有調(diào)整腸道菌群作用，同時(shí)降低炎癥因子；姚小華等[26]發(fā)現(xiàn)山銀花可以促進(jìn)菌群失衡小鼠盲腸和脾臟大小的恢復(fù)，可以調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群失衡。同時(shí)中藥大多具有資源豐富、價(jià)格低廉、較易保存的特點(diǎn)。把中藥與微生態(tài)制劑聯(lián)合制成中藥微生態(tài)制劑，集傳統(tǒng)中藥制劑和微生態(tài)制劑的雙重功能于一身，其臨床效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超常規(guī)制劑，郭曉鶴等[27]發(fā)現(xiàn)四聯(lián)活菌片可與中藥芪倍合劑合用起協(xié)同作用；劉媛媛等[28]發(fā)現(xiàn)茵梔黃口服液聯(lián)合布拉氏酵母菌散劑能促進(jìn)胎便早排，減少膽紅素肝腸循環(huán)，輔助退黃，降低高未結(jié)合膽紅素血癥發(fā)生率。中藥微生態(tài)制劑能有利于維持微生態(tài)平衡，提高宿主健康水平或增加健康狀態(tài)的益生菌及其代謝產(chǎn)物和生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)，能很好的調(diào)整菌群失調(diào)，恢復(fù)其動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，李莉等[29]發(fā)現(xiàn)甘草鋅顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療遷延性腹瀉可改善患兒營(yíng)養(yǎng)狀況并糾正腸道菌群，提高機(jī)體免疫力。中藥在生產(chǎn)制備中經(jīng)益生細(xì)菌等有益微生物發(fā)酵后，其療效或其綜合效果也不會(huì)低于相應(yīng)的未經(jīng)益生細(xì)菌等有益微生物發(fā)酵的傳統(tǒng)中藥制劑[24]，王慧萍等[30]發(fā)現(xiàn)健脾利濕劑灌腸配合微生態(tài)制劑治療小兒肺炎并發(fā)腹瀉患者可緩解癥狀，促進(jìn)退熱、腹瀉治愈時(shí)間，以提高療效。

2.3 呼吸道中藥微生態(tài)制劑及其應(yīng)用 呼吸道中藥微生態(tài)制劑是指選取呼吸道常并用對(duì)呼吸道具有特異療效單味中藥或成方與呼吸道有益菌結(jié)合進(jìn)行發(fā)酵，最大限度發(fā)揮中藥和菌群兩者對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用。雖然呼吸道中藥微生態(tài)制劑顯示出良好的前景，然而現(xiàn)階段科學(xué)家們涉及較多的是中藥微生態(tài)制劑在腸道方面的研究，關(guān)于中藥微生態(tài)制劑對(duì)呼吸道菌群作用的研究甚少。由于呼吸道與腸道解剖結(jié)構(gòu)和菌群分布等特點(diǎn)有所不同，對(duì)呼吸道中藥微生態(tài)制劑的就涉及到以下幾個(gè)方面：①菌種的選取，因?yàn)楹粑篮湍c道的優(yōu)勢(shì)菌群和有益菌存在差異，選取呼吸道的優(yōu)勢(shì)菌；②中藥的選取，要選擇對(duì)呼吸道起主要作用的中藥，單味藥可選板藍(lán)根、玄參、黃芪、甘草，成方可選取玉屏風(fēng)散、補(bǔ)中益氣湯等；③目前對(duì)中藥和腸道菌群的相互作用規(guī)律的研究已取得不少成果，二者之間的作用規(guī)律對(duì)研究呼吸道微生態(tài)制劑也是至關(guān)重要的基礎(chǔ)；④技術(shù)問(wèn)題也是面臨的一大難題，可以借鑒腸道微生態(tài)制劑的相關(guān)技術(shù)。中藥聯(lián)合微生態(tài)制劑防治呼吸系統(tǒng)病毒病是有顯著效果的。王世榮等[31]聯(lián)合中藥方劑和微生態(tài)制劑凝結(jié)芽胞桿菌制成改良“熱毒寧”，預(yù)防和治療雞禽流感病。2014 年上半年，山東省健牧生物藥業(yè)有限公司用改良“熱毒寧”聯(lián)合凝結(jié)芽胞桿菌對(duì)雞禽流感進(jìn)行了預(yù)防和治療實(shí)驗(yàn)，取得了可喜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

3 展望

呼吸道中藥微生態(tài)制劑存在自身優(yōu)勢(shì)，通過(guò)調(diào)節(jié)呼吸道菌群達(dá)到治療疾病或調(diào)節(jié)呼吸道功能的目的，并有望控制呼吸道抗生素濫用的現(xiàn)狀，但也要看到其面臨的技術(shù)等諸多問(wèn)題。大力開發(fā)經(jīng)濟(jì)、有效的呼吸道中藥微生態(tài)新型制劑，是當(dāng)前呼吸系統(tǒng)疾病患者的迫切希望。

[1] 李世娟，楊冬梅，垢建華.吸煙對(duì)某醫(yī)院體檢人群慢性呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率的影響[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2015，33(4)：405-406.

[2] 黃鶴.抗生素不合理應(yīng)用的現(xiàn)狀分析及管理對(duì)策[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2016，14(3)：294.

[3] 徐星澈，袁曉鵬，唐立，等.不同抗生素對(duì)大鼠上呼吸道菌群定植影響的研究[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2015，27(3)：253-255.

[4] 張利俠，黨淑萍，馬娟，等.呼吸道感染治療后咽部菌群變化的研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20(6)：815-817.

[5] HiltyM，BurkeC，PedroH，etal.Disorderedmicrobial communities in asthmatic airways[J].PLoSOne，2010，5(1)：e8578.

[6] CharlsonES，BittingerK，HaasAR，etal.Topo-graphical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract[J].Am J Respir Crit Care Med.2011，184(8)：957-963.

[7] BlaineyPC，MilaCE，CorfieldDN，etal.Quantitative analysis of the human airway microbialecology reveals a pervasive signature for cystic fibrosis[J].Sci Transl Med，2012，4(153)：153.

[8] 于文凱，徐星澈，袁曉鵬，等.呼吸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43(28)：3802-3805.

[9] ZakharkinaT，HeinzeE，KoczulaRA，etal.Analysis of the airway microbiota of healthy individuals andpatients with chronic obstructive pulmonary disease by TR-FLP and clone sequencing[J].PLos One，2013，8(7)：e68302.

[10] HuangYJ KimE，CoxMJ，et al.Apersistent and diverse airway microbiota present during chronic obstructive pulmonary disease exacerbations[J].Omics A Journal of Integrative Biology，2010，14(1)：9-59.

[11] HuangYJ，NelsonCE，BrodieEL，etal.Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimal controlled asthma[J].Journal of Allergy & Clinical Immunology,2011，127(2)：372-381

[12] HerbstT，SichelstielA，SchrC，etal.Dysregulation of allergic airway inflammation in the absence of microbiacolonization[J].American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine，2011，184(2)：198-205

[13] 金九如.中醫(yī)學(xué)與微生態(tài)學(xué)關(guān)系淺析[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，25(3)：309-311.

[14] 楊景云，楊繼新.中醫(yī)藥微生態(tài)學(xué)的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2003，15(1)：4-6.

[15] 劉旭紅.板藍(lán)根、玄參對(duì)上呼吸道菌群調(diào)節(jié)作用的體外實(shí)驗(yàn)研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35(10)：1453-1454

[16] 姚政，彭靜，徐艷琴，等.從微生態(tài)角度探討玉屏風(fēng)散和甲型鏈球菌防治上呼吸道感染的機(jī)制[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19(13)：23-25.

[17] 唐亮，商宇，魯雙喜，等.玉屏風(fēng)散對(duì)免疫抑制小鼠口咽部甲型鏈球菌的調(diào)節(jié)作用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(18)：1955-1957.

[18] 姚政，徐艷琴，郭劍男，等.玉屏風(fēng)散及甲型鏈球菌預(yù)防上呼吸道感染的微生態(tài)作用機(jī)理初探[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，34(5)：26-29.

[19] 徐艷琴，袁嘉麗，陳文慧，等.玉屏風(fēng)散中君臣兩藥扶植上呼吸道優(yōu)勢(shì)菌甲型鏈球菌的研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2010，38(2)：16-18.

[20] 商宇，韓妮萍，趙文娟，等.三七總皂苷調(diào)節(jié)小鼠上呼吸道菌群失調(diào)的局部免疫研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28(3)：801-803.

[21] 陳曉云.微生態(tài)療法治療小兒腹瀉42例臨床觀察[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2015(2)：58.

[22] 楊春輝，宋彬彬，王久英，等.微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在急性重癥胰腺炎治療中的療效觀察[J].中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2014(4)：230-231.

[23] 陳彩琴，楊倚天.微生態(tài)制劑對(duì)預(yù)防肝硬化自發(fā)性腹膜炎再發(fā)的療效觀察及護(hù)理體會(huì)[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2015，27(4)：440-442.

[24] 王歡，曾奧，曹蓉，等.七味白術(shù)散調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的物質(zhì)基礎(chǔ)[J].世界華人消化雜志，2014，22(13)：1773-1777.

[25] 于蓮，徐新，蘇瑾，等.納米山藥多糖合生元結(jié)腸靶向微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對(duì)菌群失調(diào)大鼠免疫因子及SOD、MDA、NO、MPO表達(dá)的影響[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2016，28(8)：889-892.

[26] 姚小華，唐立，高菲，等.山銀花對(duì)小鼠腸道菌群失衡的調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2014，26(8)：886-888，892.

[27] 郭曉鶴，張彩鳳，夏永華，等.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合芪倍合劑對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者T細(xì)胞亞群及Fas/FasL系統(tǒng)表達(dá)的調(diào)節(jié)[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43(14)：1684-1686.

[28] 劉媛媛.茵梔黃口服液聯(lián)合布拉氏酵母菌早期干預(yù)預(yù)防新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25(14)：1541-1543.

[29] 李莉，李艷.甘草鋅顆粒聯(lián)合酪酸梭菌活菌散治療小兒遷延性腹瀉的臨床療效[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2016，39(2)：259-262.

[30] 王慧萍，楊金麗.健脾利濕劑灌腸配合微生態(tài)制劑治療小兒肺炎并發(fā)腹瀉療效觀察[J].陜西中醫(yī)，2015，36(5)：544-546.

[31] 王世榮.中藥聯(lián)合微生態(tài)制劑防治呼吸、消化系統(tǒng)病毒病[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2015，27(5)：618-621.

Respiratory Tract Micro Ecological Preparation of Traditional Chinese Medicine

XU Chunxiao MA Ping HU Jinting CHEN Yao

(School of Basic Medical Sciences, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610037, China)

At present, respiratory diseases has become more and more serious, and rate of disease has being higher. Smoking, air pollution, new pathogen and drug resistance of pathogenic make respiratory system disease risk factors more complex and now, the control of disease of respiratory system mainly relies on antibiotic, and the antibiotics abusing becoming an urgent problem. Respiratory tract microbial populations have played an important role on respiratory physiological function and pathological changes, traditional Chinese medicine as a Chinese medicine treasure has a good conditioning effect on respiratory tract flora. As a combination, respiratory medicine micro ecological regulator offers more effective prevention and treatment of respiratory tract flora imbalance, improves the micro ecological environment, and is rising star of the respiratory system, following the antibiotic conditioning and treatment of diseases.Chinese medicine microecological regulator has no adverse effect, no residue, no resistance, it is an ideal substitute for antibiotics, and has a wide range of application prospects.

Respiratory system disease; Respiratory tract flora; Chinese medicine microecological regulator

成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物與免疫教研室(成都 610037)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.063

1003-8914(2016)-24-3675-03

?樺

2016-10-10)