熊喜喜 魯嚴(yán)

皮膚假性淋巴瘤的研究進(jìn)展

熊喜喜 魯嚴(yán)

皮膚假性淋巴瘤系指臨床表現(xiàn)或組織病理類似惡性淋巴瘤，但又不滿足惡性淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的一組淋巴細(xì)胞增生性病變。根據(jù)皮損中浸潤淋巴細(xì)胞的主要類型，可分為皮膚B細(xì)胞假性淋巴瘤和皮膚T細(xì)胞假性淋巴瘤。臨床表現(xiàn)多樣，通常為紅色斑塊、丘疹或結(jié)節(jié)，頭頸部多見。部分皮損有自愈性和復(fù)發(fā)性。組織學(xué)上可見淋巴細(xì)胞浸潤，一般呈多克隆增生，但易與其他惡性疾病混淆。皮膚假性淋巴瘤尚無特效治療方法，目前的治療包括手術(shù)切除、光動力療法、干擾素等，但可能復(fù)發(fā)。本病預(yù)后良好，但有轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒粤馨土龅目赡埽枰L期隨訪。

淋巴細(xì)胞；T淋巴細(xì)胞；B淋巴細(xì)胞；增生；病理學(xué)，臨床；診斷；假性淋巴瘤

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81171517）

假性淋巴瘤是指一組臨床或組織學(xué)上類似惡性淋巴瘤但具有良性生物學(xué)行為的病變。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，假性淋巴瘤是良性疾病，也有學(xué)者提出“假性淋巴瘤”是一個(gè)很模糊的術(shù)語，建議將良惡性無法鑒別的病例診斷為未定類的淋巴組織增生［1］。

1 分類

根據(jù)皮損中浸潤淋巴細(xì)胞的主要類型，皮膚假性淋巴瘤（CPL）可分為皮膚B細(xì)胞假性淋巴瘤（CBPL）和皮膚T細(xì)胞假性淋巴瘤（CTPL），臨床上以CTPL多見。皮膚原始T細(xì)胞被抗原刺激后激活，分化成記憶T細(xì)胞并表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CLA），CLA作為介導(dǎo)T細(xì)胞遷移至皮膚的特異性歸巢受體，在CLA+T細(xì)胞再循環(huán)時(shí)與位于真皮活化內(nèi)皮細(xì)胞表面的選擇素E（CLA的配體）結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞選擇性地在慢性炎癥部位召集，引起CTPL。正常生理情況下，T細(xì)胞、CLA和選擇素E發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。外來抗原（疏螺旋體屬、疫苗、紋身染料等）如果直接到達(dá)真皮層，通常引起CBPL，具體機(jī)制尚不清楚。

有學(xué)者認(rèn)為，肢端假性淋巴瘤樣血管角皮瘤、光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增生癥、淋巴瘤樣接觸性皮炎、慢性光線性皮炎、單純T細(xì)胞假性淋巴瘤、良性苔蘚樣角化病及T細(xì)胞血管瘤樣息肉狀假性淋巴瘤［2?3］等為特殊類型的CPL。淋巴瘤樣丘疹病、皮膚淋巴細(xì)胞浸潤癥是否歸類于CPL目前尚存爭議［4］。

2 病因

根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，部分CPL為特發(fā)性，其余與藥物、疫苗、感染、外源性抗原等因素有關(guān)。

2.1 相關(guān)的藥物與疫苗［5?6］：藥物有：苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、仲丁巴比妥、拉莫三嗪、美芬妥因、甲琥胺、乙琥胺、苯琥胺、美西律、普魯卡因胺、醫(yī)用水蛭治療、丙戊酸鈉、氫醌乳膏、低劑量甲氨蝶呤、鹽酸貝尼地平、腫瘤壞死因子α抑制劑、依那西普、阿達(dá)木單抗、妥珠單抗［7］、英夫利西單抗、溴隱亭、環(huán)孢素、氯諾昔康、唑來膦酸、吩噻嗪類、黑升麻、乙內(nèi)酰脲。疫苗有：乙肝疫苗、甲肝疫苗、破傷風(fēng)疫苗、初夏腦膜炎疫苗，以氫氧化鋁為輔劑的疫苗等。

2.2 感染：伯氏疏螺旋體（多數(shù)為CBPL［8］）、杜氏利什曼原蟲、結(jié)節(jié)型疥瘡、梅毒螺旋體和幽門螺旋桿菌（CTPL），HIV（CTPL）、人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒、梅克爾細(xì)胞多瘤病毒、人類皰疹病毒、帶狀皰疹后瘢痕皮膚淋巴細(xì)胞瘤、Kaposi肉瘤相關(guān)皰疹病毒、傳染性軟疣病毒等。

2.3 外源性抗原：持續(xù)性節(jié)肢動物叮咬反應(yīng)（CTPL或CBPL）、文身處的假性淋巴瘤［9?12］（CTPL或CBPL，68%由紅色染料引起［9］），東方大黃蜂（胡峰）毒液，注射（硅膠注射，皮內(nèi)金制劑注射），打耳洞等；

3 臨床特征及組織病理

3.1 臨床特征：CPL常見于頭頸部及上肢等暴露部位，也可見于臀部，其他部位較為少見［13］。皮膚損害主要表現(xiàn)：①紅色或褐色斑塊、斑疹、丘疹，也有少數(shù)出現(xiàn)水皰、鱗屑等，如皮炎、濕疹樣，可伴瘙癢，常見于淋巴瘤樣接觸性皮炎，多數(shù)患者接觸含防腐劑、染料、金屬復(fù)合物等成分的物品，過敏原檢測多數(shù)呈陽性［14］；②皮下結(jié)節(jié)或大片硬性紅斑，通常堅(jiān)實(shí)，單個(gè)、數(shù)個(gè)、成簇或全身多發(fā)，可見于梅毒螺旋體感染、疫苗引起的CPL及侵犯毛囊的CPL；③麻疹樣或類似Sézary綜合征的紅皮病樣皮損，病程長短不一，皮疹可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年，一般無自覺癥狀，可有淋巴結(jié)腫大，常見于藥物引起的CPL［15］。有學(xué)者認(rèn)為，除累及皮膚外若還表現(xiàn)為高熱、中性粒細(xì)胞增高、外周血異形淋巴細(xì)胞及淋巴結(jié)腫大等即為藥物超敏反應(yīng)綜合征［6］。

3.2 組織病理：CPL組織形態(tài)學(xué)上淋巴細(xì)胞浸潤可分為結(jié)節(jié)型、彌散型、濾泡型和條帶型［5］，可伴組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。

CBPL可見表皮反應(yīng)性變化（如角化過度、棘層增厚和毛囊角栓等）、真皮內(nèi)間質(zhì)纖維化、毛細(xì)血管擴(kuò)張；真皮中下層可見淋巴細(xì)胞結(jié)節(jié)型或彌散型浸潤，常以小淋巴細(xì)胞為主，伴組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤；可有淋巴濾泡及生發(fā)中心形成，偶可見皮膚附屬器周圍有散在大中淋巴細(xì)胞。主要分為：結(jié)節(jié)型、彌散型、假性淋巴瘤樣毛囊炎型、漿細(xì)胞肉芽腫型以及單一漿細(xì)胞B細(xì)胞假性淋巴瘤型。免疫組化可見CD20+、CD79a+、BCL?6+、CD10+、BCL?2?、MUM1?；胞質(zhì)免疫球蛋白輕鏈和重鏈基因重排陰性，BCL?2基因重排陰性。

CTPL可見真皮乳頭、附屬器及淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤。主要分為條帶型（類似蕈樣肉芽腫）、彌散型（類似蕈樣肉芽腫腫瘤期或多形T細(xì)胞淋巴瘤）、結(jié)節(jié)型、息肉狀血管瘤型（真皮大量淋巴浸潤伴血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹）及皮膚假性淋巴瘤樣毛囊炎型。免疫表型可見淋巴細(xì)胞CD2+、CD3+、CD4+、CD5+、CD8+。CD4+/CD8+T細(xì)胞比值在1∶1到3∶1之間；可見一定數(shù)量的散在CD20+B細(xì)胞群和CD68+的組織細(xì)胞；TCR基因重排檢測陰性。

4 診斷及鑒別診斷

CPL目前暫無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫組化及基因重排等綜合分析。

4.1 CBPL的鑒別診斷：

4.1.1 原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)淋巴瘤：通常是上肢或軀干單發(fā)的紅色結(jié)節(jié)。組織病理可見邊緣區(qū)細(xì)胞增生，淋巴濾泡、生發(fā)中心形成，血管周圍或?yàn)V泡內(nèi)漿細(xì)胞聚集。免疫組化可見CD20+、CD79α+、CD22+、BCL?2+、CD5?、CD10?、CD23?和BCL?6?。主要可根據(jù)胞質(zhì)輕鏈和重鏈基因重排陽性與CBPL相鑒別［5，16］。

4.1.2 原發(fā)性皮膚濾泡中心性淋巴瘤（PCFCL）：主要表現(xiàn)為頭頸部的大塊皮損，少數(shù)可位于腿部。PCFCL多見于老年人，放化療有效，?？蓮?fù)發(fā)。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的浸潤方式，PCFCL可分為彌散型和濾泡型。

彌散型PCFCL：組織病理表現(xiàn)為＞75%的異形大/中等CD20+中心細(xì)胞浸潤，界限不清，累及真皮深層甚至皮下組織，真皮膠原纖維間也可見浸潤，但一般不伴表皮或真皮反應(yīng)性變化。免疫組化可見 CD20+、CD79a+、CD5?和 CD10?，Ki?67 增殖指數(shù)高［5］。綜合以上可與彌散型CBPL相鑒別。

濾泡型PCFCL：組織病理表現(xiàn)為腫瘤性濾泡間伴或不伴少量異形淋巴細(xì)胞，濾泡界限不清，無極性，單一均質(zhì)生發(fā)中心，易染體巨噬細(xì)胞缺如，濾泡中可見大量中心細(xì)胞（小裂細(xì)胞），腫瘤性濾泡可侵犯到皮下層，濾泡間可見異形細(xì)胞（中心細(xì)胞）［17］。免疫組化可見 CD20+、CD79a+、CD10+和 BCL?6+［18］。據(jù)此可與結(jié)節(jié)型CBPL鑒別。

4.2 CTPL的鑒別診斷：臨床需與蕈樣肉芽腫鑒別，后者通常發(fā)生在非暴露部位（臀部、胸部和腋下等），一般經(jīng)過紅斑期、斑塊期和腫瘤期；組織病理可見核為腦回狀的中小淋巴細(xì)胞的親表皮浸潤、單個(gè)核細(xì)胞有聚集成Pautrier微膿腫的趨勢，無明顯海綿水腫，根據(jù)TCR?γ基因重排檢測陽性較容易與CTPL鑒別，但早期蕈樣肉芽腫可能表現(xiàn)為TCR?β+、TCR?δ?，且無法檢測到異常的免疫表型［19］。

4.3 CPL與IgG4相關(guān)性疾病的鑒別：IgG4相關(guān)性疾病是一個(gè)可累及胰腺、唾液腺、淚腺等多個(gè)器官的疾病譜，也可累及皮膚。Tokura等［20］將其中IgG4相關(guān)性皮膚病分為7個(gè)亞型，其中假性淋巴瘤及血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細(xì)胞增多主要表現(xiàn)為耳廓、面頰、下頜斑塊及丘疹結(jié)節(jié)，與CPL相似。IgG4相關(guān)性疾病與CPL區(qū)別在于組織病理有大量淋巴漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化以及閉塞性靜脈炎，IgG4+/IgG4+漿細(xì)胞至少40%，每高倍鏡視野下至少200個(gè)IgG4+漿細(xì)胞［21］。

5 治療及預(yù)后

對于有明確病因的CPL，去除誘因后常可自行緩解，藥物引起的CPL停用相關(guān)藥物后數(shù)周皮損才能完全消退；病因不明者，病程通常較長，皮損可能自行消退，也可能數(shù)月或數(shù)年后又在局部復(fù)發(fā)。

5.1 局限性CPL：對于和慢性髓性白血病鑒別較困難的局限性CPL，細(xì)針穿刺活檢陽性率低，手術(shù)切除是首選方法；手術(shù)切除應(yīng)深達(dá)皮下脂肪層，既可以保證得到足夠的活檢標(biāo)本又是有效的治療方法［22］。此外，干擾素療法也有成功的報(bào)道。將干擾素α?2b100萬U溶于1 ml氯化鈉生理溶液中，每個(gè)CPL皮損注射0.2～0.3 ml，每2周注射1次，通常2～4周后可見皮損緩解，5次治療后皮損基本可以消退，但頑固皮損還需追加手術(shù)切除［23］。局限性CPL可用光動力療法：皮損局部外用20%氨基酮戊酸封包，4～6 h后進(jìn)行波長為630 nm的染料激光照射，能量密度100 J/cm2，治療3～5次后皮損消退，隨訪6個(gè)月未見復(fù)發(fā)［24?25］。該方法可重復(fù)性好，不良反應(yīng)小，可成為治療CPL的新方法。其他治療包括外用或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素［26］、冷凍、γ干擾素、TNF拮抗劑［27］、局部放療等，但尚沒有系統(tǒng)觀察以上治療方法的文獻(xiàn)報(bào)道，療效并不確切。

5.2 泛發(fā)性CPL：對于反復(fù)發(fā)作且外用糖皮質(zhì)激素療效不佳的泛發(fā)型CPL，可以考慮系統(tǒng)用干擾素治療。每次300萬U皮下注射，每周3次，2周可見皮損明顯消退，但停藥后可能復(fù)發(fā)［28］。對于藥物超敏反應(yīng)急性期的CPL可系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素，用藥劑量為每天＞0.5 mg/kg。但需注意糖皮質(zhì)激素突然減量可能引起的反跳現(xiàn)象，另外，用藥期間可能繼發(fā)單純皰疹病毒感染［6］。此外，外用糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、沙利度胺、甲氨蝶呤、他克莫司、光療（窄譜紫外線）［14］對CPL有一定療效。

皮膚假性淋巴瘤去除病因后一般可自行消退，預(yù)后良好。部分克隆性淋巴細(xì)胞的CPL可演變成低級別的淋巴瘤，也有研究表明，持續(xù)性抗原刺激可能會使CPL進(jìn)展為慢性髓性白血病。Kulow等［29］報(bào)道了4例CBPL患者在17～51個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為原發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤，因此，長期隨訪是必要的。

6 結(jié)語

CPL病因多樣、分型復(fù)雜，現(xiàn)有文獻(xiàn)以個(gè)案報(bào)道為主，目前尚沒有統(tǒng)一的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)，其疾病譜仍在不斷變化中，IgG4相關(guān)性疾病是新的補(bǔ)充。CPL臨床上雖呈惰性發(fā)展過程，但病理學(xué)上易與其他惡性疾病相混淆，需用多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，綜合分析判斷。對于鑒別較為困難的病例需密切隨訪。

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Cutaneous pseudolymphoma

Xiong Xixi,Lu Yan.Department of Dermatology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Lu Yan,Email:luyan6289@163.com

Cutaneous pseudolymphoma（CPL）refers to a group of lymphoproliferative diseases which are similar to cutaneous malignant lymphoma（CML）in terms of clinical manifestations and histopathological features,but does not meet the diagnostic criteria for CML.According to the main types of lymphocytes infiltrating the lesions,CPL is divided into cutaneous B?cell pseudolymphoma and cutaneous T?cell pseudolymphoma.CPL has various clinical manifestations,usually including red plaques,papules and nodules mostly in the head and neck.Some lesions appear to heal spontaneously and recur.Histologically,there may be infiltration of polyclonal proliferative lymphocytes,so it is easily mistaken for other malignant diseases.There are no specific treatments for CPL.Present therapeutic approaches include surgical excision,photodynamic therapy,interferon,etc,but recurrence may occur.Despite of a relatively good prognosis,CPL can progress to CML,so a long?term follow?up is indispensable.

Lymphocytes;T ?lymphocytes;B ?lymphocytes;Hyperplasia;Pathology,clinical;Diagnosis;Pseudolymphoma

國家自然科學(xué)基金（81171517）

10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2016.06.008

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

魯嚴(yán)，Email:luyan6289@163.com

本文主要縮寫：CPL：皮膚假性淋巴瘤，CBPL：皮膚B細(xì)胞假性淋巴瘤，CTPL：皮膚T細(xì)胞假性淋巴瘤，CLA：皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原，PCFCL：原發(fā)性皮膚濾泡中心性淋巴瘤

2016?01?13）