俞婉婷 姜祎群 孫建方

病毒與皮膚腫瘤的相關(guān)性研究進(jìn)展

俞婉婷 姜祎群 孫建方

病毒與皮膚腫瘤的關(guān)系得到越來越多的關(guān)注，病毒及相關(guān)皮膚腫瘤的研究中以人乳頭瘤病毒、EB病毒、梅克爾細(xì)胞多瘤病毒、人免疫缺陷病毒等的研究最為廣泛。有較多證據(jù)表明，人乳頭瘤病毒與皮膚非黑素瘤腫瘤相關(guān)，EB病毒與皮膚淋巴瘤相關(guān)，梅克爾細(xì)胞多瘤病毒與梅克爾細(xì)胞癌相關(guān)，人免疫缺陷病毒與包括卡波西肉瘤在內(nèi)的多種皮膚腫瘤相關(guān)。目前的研究認(rèn)為，皮膚腫瘤是多種因素共同作用的最終結(jié)果，單一的病毒感染并非充分條件，病毒感染也不是腫瘤發(fā)生的必要因素。病毒與皮膚腫瘤的關(guān)系、病毒的致癌機(jī)制、病毒與其他因素之間如何共同作用以及病毒之間的相互作用，尚待研究闡明。

病毒；皮膚腫瘤；人乳頭瘤病毒；皰疹病毒4型，人；HIV；梅克爾細(xì)胞多瘤病毒

某些病毒與腫瘤有密切的關(guān)系，這已成為國內(nèi)外學(xué)者的共識。自從在非洲Burkitt淋巴瘤患者中檢測到EB病毒以來，研究病毒與腫瘤之間關(guān)系的腳步從未停止，在皮膚病學(xué)領(lǐng)域亦是如此?，F(xiàn)概述近年來病毒與皮膚腫瘤相關(guān)性的研究。

1 人乳頭瘤病毒（HPV）

HPV是一組種類繁多的無包膜雙鏈DNA病毒，具有高度的宿主選擇性，可感染人和其他哺乳動物、鳥類、兩棲類，與尋常疣、尖銳濕疣、皮膚疣狀表皮發(fā)育不良等疾病相關(guān)。

HPV與皮膚鱗狀細(xì)胞癌（SCC）等皮膚非黑素瘤的關(guān)系是研究的熱點(diǎn)。在一項(xiàng)252例皮膚鱗狀細(xì)胞癌的病例對照研究中，患者血清HPV抗體檢出率明顯高于對照組，研究認(rèn)為，β?HPV是該病的重要致病因素，且合并多型感染使患病風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。有研究提示，在器官移植后患者中，β?HPV血清抗體和毛發(fā)中同型病毒DNA陽性人群患皮膚SCC的風(fēng)險(xiǎn)增加，且在HPV?5/9/24/36等高危型，僅有血清學(xué)抗體陽性人群患病風(fēng)險(xiǎn)也升高［2］。目前HPV與其他非黑素瘤相關(guān)的證據(jù)并不充分，有研究顯示，在早期黑素瘤和獲得性發(fā)育不良黑素瘤細(xì)胞痣中檢出了高危型HPV［3］。

HPV病毒種類繁多，在普通人群中感染率較高，常發(fā)生多種亞型感染及與其他病原體同時感染，又可與免疫抑制、紫外線暴露等危險(xiǎn)因素共存［4］。目前研究多關(guān)注HPV在腫瘤起始環(huán)節(jié)中的作用，可能的機(jī)制涉及病毒E6和E7蛋白分別抑制p53和Rb抑癌基因。p53的產(chǎn)物是保證細(xì)胞基因組完整性的轉(zhuǎn)錄因子，有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、參與DNA修復(fù)的作用，高危型HPV的E6蛋白通過結(jié)合p53基因并使其降解，破壞細(xì)胞周期的自我調(diào)控，影響DNA損傷后的修復(fù)。pRb1的主要作用是通過負(fù)性調(diào)節(jié)E2F轉(zhuǎn)錄因子家族的活動，使細(xì)胞在G0和G1期處于穩(wěn)定狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV E7蛋白的CR2結(jié)構(gòu)域中包含的LXCXE基序與pRb1及其相關(guān)蛋白結(jié)合，而另一個基序QLN促進(jìn)pRb1降解，從而激活E2F轉(zhuǎn)錄因子家族，使一組能加快細(xì)胞周期進(jìn)程的基因表達(dá)上調(diào)，影響細(xì)胞周期的調(diào)控，最終導(dǎo)致癌變［1，5］。

2 EB病毒

EB病毒又稱人皰疹病毒4型（HHV?4），在人體內(nèi)主要感染B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞及上皮細(xì)胞，在成人感染率可達(dá)95%。多種淋巴細(xì)胞起源的皮膚腫瘤組織中檢測出EB病毒陽性，包括Burkitt淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病等成熟B細(xì)胞腫瘤，皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫等成熟T細(xì)胞與NK細(xì)胞腫瘤，免疫缺陷相關(guān)性淋巴組織增生性疾病等［6］。

Burkitt淋巴瘤分為地方型，散發(fā)型和人免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)型，幾乎所有地方型中均能發(fā)現(xiàn)EB病毒感染的證據(jù)［7］。EB病毒感染能引起活化誘導(dǎo)的胞嘧啶核苷脫氨酶表達(dá)上調(diào)，并引發(fā)體細(xì)胞高頻突變，這些改變引起染色體易位，繼而激活c?MYC原癌基因。c?MYC原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物在正常細(xì)胞中具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用，研究表明，各型Burkitt淋巴瘤中均存在染色體易位導(dǎo)致MYC基因擴(kuò)增，影響細(xì)胞的正常凋亡，從而破壞正常的細(xì)胞生長周期［7?9］。EB病毒與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤關(guān)系密切。EB病毒可能作用于攜帶有無功能B細(xì)胞受體的B淋巴細(xì)胞，通過抗凋亡信號干擾細(xì)胞正常凋亡，最終這種細(xì)胞脫離正常細(xì)胞周期，發(fā)生異常增殖［10］。其他可能與EB病毒相關(guān)的皮膚B細(xì)胞淋巴瘤，包括移植后淋巴組織增生病、免疫抑制相關(guān)的皮膚潰瘍、老年人EB病毒陽性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病等［7］。EB病毒在人群中陽性率較高，但只有極少數(shù)人發(fā)生皮膚腫瘤，有理由認(rèn)為，腫瘤是多種因素共同作用的結(jié)果，這些因素包括EB病毒及其他病原體感染、免疫抑制、癌基因過度激活、其他理化因素等，有學(xué)者提出應(yīng)該重視慢性炎癥反應(yīng)環(huán)境在腫瘤發(fā)生中的作用［11］。

3 梅克爾細(xì)胞多瘤病毒（MCPyV）

梅克爾細(xì)胞癌（MCC）是一種少見的、惡性的、神經(jīng)源性皮膚腫瘤，多發(fā)于白人男性及免疫抑制人群中。早前研究表明其發(fā)病與紫外線、免疫抑制相關(guān)。

MCPyV是一種雙鏈DNA病毒，在MCC中發(fā)現(xiàn)了這種病毒的基因片段，提示兩者密切相關(guān)。MCPyV T抗原通過差異剪接產(chǎn)生大T和小T抗原，大T抗原具有解旋酶和病毒復(fù)制起點(diǎn)結(jié)合序列，是病毒自身DNA復(fù)制所需，MCC中存在的多個MCPyV致癌基因序列中均包含突變的大T抗原［12］。Mertz等［13］檢測了19個MCC組織樣本中攜帶MCPyV DNA的情況，發(fā)現(xiàn)15個樣本DNA陽性，其中14例表達(dá)大T抗原。Hattori等［14］研究發(fā)現(xiàn)，26個MCC樣本中23個MCPyV DNA陽性，大T抗原在其中20個樣本中表達(dá)。Kuwamoto等［15］發(fā)現(xiàn)，MCPyV陽性的MCC細(xì)胞具有大小均一、圓形或類圓形的核，胞質(zhì)較少，而MCPyV陰性的MCC細(xì)胞具有更加不規(guī)則的細(xì)胞核，更豐富的胞質(zhì)，表明MCPyV陽性的MCC細(xì)胞具有特異的生物學(xué)表現(xiàn)。Martin等［16］對15例患者組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為差異性分化的MCC樣本進(jìn)行MCPyV檢測，15例均為陰性，提示MCPyV不參與差異性分化的MCC的發(fā)生發(fā)展，結(jié)論也符合上述觀點(diǎn)。

這些研究使MCC、MCPyV以及兩者之間的關(guān)系越來越明確，多數(shù)研究顯示，MCPyV在部分MCC的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，但相關(guān)機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。

4 人免疫缺陷病毒（HIV）

獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋?。┦怯蒆IV感染引起的，患者的免疫功能低下甚至喪失，易合并各種感染和腫瘤。皮膚腫瘤以淋巴瘤、卡波西肉瘤多見，其發(fā)生可能與人類皰疹病毒8型感染及免疫調(diào)控功能的缺失有關(guān)。

HIV主要破壞CD4+T淋巴細(xì)胞，造成機(jī)體免疫功能的下降，為其他病毒感染提供了有利條件，而EB病毒、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒等感染后在一定程度上促進(jìn)HIV病毒復(fù)制，加快病程進(jìn)展。HIV感染者患霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)比普通人高8～10倍，患非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)高60～200倍，患卡波西肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)高萬倍［17］。不僅如此，HIV感染者患其他皮膚腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也會升高。Lanoy等［18］發(fā)現(xiàn)，獲得性免疫缺陷綜合征患者合并黑素瘤的風(fēng)險(xiǎn)最高，但與普通人群相比，并無明顯升高，而HIV感染者合并MCC和皮膚附屬器腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群上升更為明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，HIV陽性人群中皮膚SCC和BCC的發(fā)病率分別是陰性人群的2.6倍和2.1倍，研究者認(rèn)為，HIV感染導(dǎo)致的免疫抑制可能在其中起到?jīng)Q定性作用［19］。也有學(xué)者提出不同的觀點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，合并皮膚SCC或BCC的HIV感染者，經(jīng)治療后皮膚腫瘤的復(fù)發(fā)率高于普通人群，但器官移植后患者或其他免疫抑制患者中并未出現(xiàn)這種情況，提示免疫抑制不足以解釋腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高，病毒感染很可能與此相關(guān)［20］。

5 結(jié)語

人類研究病毒與各種皮膚腫瘤的關(guān)系已經(jīng)有幾十年的歷史，但至今了解仍有限。病毒種類分型繁多，HPV、EB病毒等病毒在人群中感染率高，且同一患者可合并多種病毒感染，同一病毒可能引起多種皮膚腫瘤，理清其中的關(guān)系絕非易事。除了病毒，免疫抑制、紫外線、外傷、慢性炎癥等多種危險(xiǎn)因素均可能引起皮膚腫瘤，更增加了研究致癌機(jī)制的困難程度。目前的研究多認(rèn)為，皮膚腫瘤是多種因素共同作用的最終結(jié)果，單一的病毒感染并非充分條件，病毒感染也不是腫瘤發(fā)生的必要因素。病毒與皮膚腫瘤的關(guān)系、病毒的致癌機(jī)制、病毒與其他因素之間如何共同作用以及病毒之間的相互作用，尚待更多的研究。

［1］Karagas MR,Nelson HH,Sehr P,et al.Human papillomavirus infection and incidence ofsquamouscelland basalcell carcinomas of the skin［J］.J Natl Cancer Inst,2006,98（6）:389?395.DOI:10.1093/jnci/djj092.

［2］Proby CM,Harwood CA,Neale RE,et al.A case?control study of betapapillomavirus infection and cutaneous squamous cell carcinoma in organ transplant recipients［J］.Am J Transplant,2011,11（7）:1498?1508.DOI:10.1111/j.1600?6143.2011.03589.x.

［3］La Placa M,Ambretti S,Bonvicini F,et al.Presence of high?risk mucosal human papillomavirus genotypes in primary melanoma and in acquired dysplastic melanocytic naevi［J］.Br J Dermatol,2005,152（5）:909?914.DOI:10.1111/j.1365?2133.2005.06344.x.

［4］Aldabagh B,Angeles JG,Cardones AR,et al.Cutaneous squamous cell carcinoma and human papillomavirus:is there an association?［J］.Dermatol Surg,2013,39（1 Pt 1）:1?23.DOI:10.1111/j.1524?4725.2012.02558.x.

［5］Accardi R,Gheit T.Cutaneous HPV and skin cancer［J］.Presse Med,2014,43（12P2）:e435 ?435e443.DOI:10.1016/j.lpm.2014.08.008.

［6］Eminger LA,Hall LD,Hesterman KS,et al.Epstein?Barr virus:dermatologic associations and implications:part II.Associated lymphoproliferative disorders and solid tumors［J］.J Am Acad Dermatol,2015,72（1）:21 ?34;quiz 35 ?36.DOI:10.1016/j.jaad.2014.07.035.

［7］Kempf W,Kazakov DV,Mitteldorf C.Cutaneous lymphomas:an update.part 2:B?cell lymphomas and related conditions［J］.Am J Dermatopathol,2014,36（3）:197 ?208;quiz 209 ?210.DOI:10.1097/DAD.0b013e318289b20e.

［8］Vockerodt M,Yap LF,Shannon?Lowe C,et al.The Epstein?Barr virus and the pathogenesis of lymphoma［J］.J Pathol,2015,235（2）:312?322.DOI:10.1002/path.4459.

［9］Rowe M,Fitzsimmons L,Bell AI.Epstein?Barr virus and Burkitt lymphoma［J］.Chin J Cancer,2014,33（12）:609 ?619.DOI:10.5732/cjc.014.10190.

［10］Vockerodt M,Cader FZ,Shannon?Lowe C,et al.Epstein?Barr virus and the origin of Hodgkin lymphoma［J］.Chin J Cancer,2014,33（12）:591?597.DOI:10.5732/cjc.014.10193.

［11］Rickinson AB.Co?infections,inflammation and oncogenesis:future directions for EBV research［J］.Semin Cancer Biol,2014,26:99?115.DOI:10.1016/j.semcancer.2014.04.004.

［12］Prieto MI,Pardo MJ,Olivera VJ,et al.Merkel cell carcinoma from 2008 to 2012:reaching a new level of understanding［J］.Cancer Treat Rev,2013,39（5）:421 ?429.DOI:10.1016/j.ctrv.2012.12.009.

［13］Mertz KD,Paasinen A,Arnold A,et al.Merkel cell polyomavirus large T antigen is detected in rare cases of nonmelanoma skin cancer［J］.J Cutan Pathol,2013,40（6）:543?549.DOI:10.1111/cup.12129.

［14］Hattori T,Takeuchi Y,Takenouchi T,et al.The prevalence of Merkel cell polyomavirus in Japanese patients with Merkel cell carcinoma［J］.J Dermatol Sci,2013,70（2）:99 ?107.DOI:10.1016/j.jdermsci.2013.02.010.

［15］Kuwamoto S,Higaki H,Kanai K,et al.Association of Merkel cell polyomavirus infection with morphologic differences in Merkel cell carcinoma［J］.Hum Pathol,2011,42（5）:632 ?640.DOI:10.1016/j.humpath.2010.09.011.

［16］Martin B,Poblet E,Rios JJ,et al.Merkel cell carcinoma with divergent differentiation: histopathological and immunohistochemical study of 15 cases with PCR analysis for Merkel cell polyomavirus［J］.Histopathology,2013,62（5）:711?722.DOI:10.1111/his.12091.

［17］da SSR,de Oliveira DE.HIV,EBV and KSHV:viral cooperation in the pathogenesis of human malignancies［J］.Cancer Lett,2011,305（2）:175?185.DOI:10.1016/j.canlet.2011.02.007.

［18］Lanoy E,Dores GM,Madeleine MM,et al.Epidemiology of nonkeratinocytic skin cancers among persons with AIDS in the United States［J］.AIDS,2009,23（3）:385?393.DOI:10.1097/QAD.0b013e3283213046.

［19］Silverberg MJ,Leyden W,Warton EM,et al.HIV infection status,immunodeficiency,and the incidence of non?melanoma skin cancer［J］.J Natl Cancer Inst,2013,105（5）:350 ?360.DOI:10.1093/jnci/djs529.

［20］Hausauer AK,Maurer T,Leslie KS,et al.Recurrence after treatment of cutaneous basal cell and squamous cell carcinomas in patients infected with human immunodeficiency virus［J］.JAMA Dermatol,2013,149（2）:239 ?241.DOI:10.1001/2013.jamadermatol.245.

Associations between viruses and skin neoplasms

Yu Wanting,Jiang Yiqun,Sun Jianfang.Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

s:Jiang Yiqun,Email:yiqunjiang@qq.com;Sun Jianfang,Email:fangmin5758@aliyun.com

Recently,associations between viruses and skin neoplasms have attracted more and more attention,and a great deal of studies have been carried out on them,with human papillomavirus（HPV）,Epstein?Barr virus（EBV）,Merkel cell polyomavirus（MCPyV）and human immunodeficiency virus（HIV）being the most widely studied.There is evidence for a link between HPV and non?melanoma skin cancers,between EBV and cutaneous lymphomas,between MCPyV and Merkel cell carcinoma,and between HIV and many kinds of skin neoplasms including Kaposi’s sarcoma.At present,it is considered that skin neoplasms are a final result of interactions between various factors,and single virus infection is neither sufficient nor necessary for the occurrence of skin neoplasms.Further studies are required to clarify associations between viruses and skin neoplasms,carcinogenic mechanisms of viruses,and interactions between viruses and other factors as well as between viruses.

Viruses;Skin neoplasms;Human papillomavirus;Herpesvirus 4,human;HIV;Merkel cell polyomavirus

10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2016.06.009

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院病理科

姜祎群，Email:yiqunjiang@qq.com；孫建方，Email:fangmin5758@aliyun.com

2015?12?01）