謝 磊 馬 曄 馬樹華* 徐克 胡治國

靜息態(tài)功能MRI在針灸治療藥物成癮研究中的應(yīng)用及意義

謝 磊1,3馬 曄2馬樹華1,3*徐克4胡治國5

在臨床上針灸治療藥物成癮療效顯著,但有關(guān)針灸治療藥物成癮起效的機制尚不明確。靜息態(tài)功能MRI技術(shù)可以客觀地反映藥物成癮下腦活動的異常模式以及針灸對藥物成癮病人大腦功能區(qū)網(wǎng)絡(luò)連接的影響，為針灸治療藥物成癮的神經(jīng)機制研究提供新的信息和思路。就靜息腦態(tài)功能MRI在針灸治療藥物成癮中的研究應(yīng)用及意義作一綜述。

靜息態(tài)；功能磁共振成像；針灸治療；藥物成癮

Int J Med Radiol，2016，39（6）：618-621

藥物成癮是危害人類身心健康的重大社會問題，對成癮的治療尤為重要。治療藥物成癮不僅僅是從生理上減輕或消除相關(guān)戒斷綜合征，更為關(guān)鍵的是控制和去除成癮后頑固的精神依賴及心理渴求行為。目前通過臨床西藥治療成癮只能起到從生理上去除戒斷反應(yīng)的作用，即早期脫毒，但很難完全使成癮者戒斷心理上的“心癮”。因此，不斷探尋最佳藥物成癮戒斷療法成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究者們的主要任務(wù)。針刺能緩解吸毒者對成癮物質(zhì)的渴求，促使毒品排出體外，尤其對戒毒期的精神障礙癥狀如焦慮、抑郁等有明顯緩解作用。針刺能調(diào)節(jié)體內(nèi)氣機，促進(jìn)新陳代謝，提高人體免疫力，有效治療戒斷癥狀，且采用針灸戒斷治療能夠持續(xù)改變成癮行為[1-2]，這明顯彌補了臨床藥物治療的不足。目前針灸已被廣泛用于臨床治療藥物成癮且療效顯著，但是針灸治療藥物成癮起效的腦神經(jīng)機制尚不明確。

靜息態(tài)功能MR成像（resting-state functional magnetic resonance imaging technology，rs-fMRI）在認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域和神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用[3]，其是一種有效而無創(chuàng)地利用血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）研究基線狀態(tài)腦功能或自發(fā)神經(jīng)活動的技術(shù)的檢測方法[4]，掃描過程中被試只需保持放松、靜止不動，而不需要執(zhí)

行任何復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)[5]。目前有關(guān)靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析方法較多,最常見的4種方法為：獨立成分分析（independent Comporent analysis，ICA）、功能連接、局域一致性、低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）[6]。利用靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)觀察精神和神經(jīng)疾病病人腦內(nèi)的異常改變則可以為臨床診斷有關(guān)疾病和治療提供更多的依據(jù)。

rs-fMRI已被應(yīng)用到人腦器官水平的針刺效應(yīng)及神經(jīng)機制研究中[7]。因此利用rs-fMRI觀察藥針灸治療對藥物成癮靜息態(tài)下腦活動模式的影響，將為針灸治療藥物成癮的研究提供新的思路。本文就rs-fMRI在針灸治療藥物成癮研究中的應(yīng)用及意義作一綜述。

1 藥物成癮的相關(guān)腦神經(jīng)機制的靜息態(tài)功能研究

藥物成癮是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病[8]，研究表明藥物成癮會造成嚴(yán)重的身心雙重傷害[9-10]。成癮性藥物主要包括阿片、海洛因、大麻、酒精、可卡因、苯丙胺、安非他命、尼古丁等。以往有關(guān)藥物成癮的腦功能MRI研究發(fā)現(xiàn)，藥物成癮者的大腦結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生了明顯改變，這種改變會導(dǎo)致對藥物和藥物相關(guān)線索習(xí)慣性的敏化反應(yīng)，進(jìn)而形成強迫性尋藥的行為模式。使用精神活性藥物(如海洛因、嗎啡等)能夠?qū)е律窠?jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生適應(yīng)性調(diào)節(jié)，使大腦中的學(xué)習(xí)記憶、抑制性控制、動機驅(qū)動和獎賞神經(jīng)環(huán)路隨之發(fā)生的異常情況，甚至導(dǎo)致相關(guān)的神經(jīng)元樹突和棘突的結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性適應(yīng)性改變[11]，從而使藥物成癮者相關(guān)腦功能較健康人發(fā)生變化。為了更全面直接地探討藥物成癮的腦神經(jīng)機制變化，目前許多研究開始從整體角度出發(fā)，因此基于靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的評估也被較多用于藥物成癮的研究。

Ma等[12]選取與成癮相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中的腦區(qū)作為興趣區(qū)的分析方法研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，慢性海洛因成癮病人在靜息態(tài)下腦功能連接出現(xiàn)了一些顯著改變，主要體現(xiàn)在海洛因成癮者部分腦區(qū)功能連接較正常人增強，而另外一些腦區(qū)之間的功能連接則較正常人減弱。該研究同時采用獨立成分析（independent component analysis，ICA）方法處理數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與正常人的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相對比，藥物維持治療后與藥物相關(guān)的記憶功能以及與控制方面的認(rèn)知能力的異常[13]。Liu等[11]采用了“等級聚類”方法，結(jié)果顯示靜息狀態(tài)下海洛因成癮者存在異常的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接，如前額葉、扣帶回、杏仁核、海馬等腦區(qū)提示應(yīng)激調(diào)節(jié)、自我控制、抑制等功能異常，該研究進(jìn)一步表明，戒斷后的海洛因成癮戒斷后靜息態(tài)下腦功能網(wǎng)絡(luò)連接出現(xiàn)異常。Yuan等[14-15]對海洛因成癮者的rs-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示與正常對照比較，海洛因成癮者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)發(fā)生了改變，認(rèn)為這些網(wǎng)絡(luò)的功能連接改變減弱了海洛因依賴者的決策能力。江等[16]采用rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者全腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)存在異常，這將有助于進(jìn)一步闡釋海洛因成癮的相關(guān)腦神經(jīng)機制。Gu等[17]通過在靜息態(tài)下研究可卡因成癮發(fā)現(xiàn)，學(xué)習(xí)、獎賞以及情感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路出現(xiàn)異常，相關(guān)腦區(qū)之間的功能強度下降。Kelly等[18]發(fā)現(xiàn)在靜息態(tài)下左旋DA能夠影響可卡因成癮者紋狀體區(qū)與皮質(zhì)之間的功能連接，這說明DA能顯著改變大腦自發(fā)腦功能活動。

以上研究表明rs-fMRI技術(shù)在藥物成癮相關(guān)腦神經(jīng)機制中的研究是可行的，具有廣泛適用性。

2 針灸機制的rs-fMRI研究

已往有關(guān)針刺fMRI的研究主要集中對任務(wù)針刺狀態(tài)下穴位引起腦功能區(qū)的激活，而且大多是用于研究針刺的即刻效應(yīng)，對針灸后效應(yīng)的研究非常缺乏。2001年Raichle等[19]將大腦在靜息狀態(tài)下存在著自發(fā)有序功能活動的腦區(qū)所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)命名為“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)”（default mode network，DMN）。針刺作用產(chǎn)生的任何效應(yīng)，包括即時效應(yīng)和后效應(yīng)，都應(yīng)該建立在基線腦活動基礎(chǔ)之上,因此研究針刺穴位對靜息狀態(tài)下腦區(qū)活動的影響是理解針刺即時效應(yīng)和后效應(yīng)的基礎(chǔ)。rs-fMRI技術(shù)為針灸機制的研究提供了有利手段，已被廣泛應(yīng)用于生理或病理狀態(tài)下針灸的相關(guān)腦效應(yīng)機制的科學(xué)研究中[20]。

針灸可以影響靜息態(tài)下大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接，易等[21]在針刺足厥陰肝經(jīng)太沖穴治療抑郁癥的rs-fMRI研究中發(fā)現(xiàn)肝經(jīng)與大腦額葉功能網(wǎng)絡(luò)之間存在相關(guān)聯(lián)系，這可能與肝經(jīng)在額區(qū)的傳導(dǎo)有關(guān)。戴等[22]利用rs-fMRI低頻振幅技術(shù)研究睡眠剝奪下針刺三陰交后的效應(yīng),該研究表明在靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)活動在靜留針時也受到影響,而對與情緒相關(guān)的腦區(qū)影響尤為顯著，這一結(jié)果表明通過相關(guān)的大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接對相應(yīng)的靶器官進(jìn)行調(diào)節(jié)從而發(fā)揮相應(yīng)功效可能針刺效應(yīng)是最主要的作用機制。Feng等[23]研究結(jié)果表明與健康志愿者的靜息態(tài)功能連接相比較，輕度認(rèn)知功能障礙病人的顳葉（海馬、丘腦和梭狀回）功能連接度存在異常，表明顳葉是參與認(rèn)知及記憶相關(guān)的功能活動的腦區(qū)；經(jīng)過針刺太溪穴治療

后，其功能連接強度增加，進(jìn)而說明針刺可能主要是通過調(diào)整與記憶、認(rèn)知相關(guān)的顳葉腦區(qū)而發(fā)揮治療作用。Yan等[24]研究了人大腦對特定性針刺穴位的fMRI表現(xiàn),研究發(fā)現(xiàn)針刺不同穴位可以引起相應(yīng)的不同的腦功能改變，從而得到不同的針刺的治療效果。目前大多數(shù)研究[25-26]均證實了傳統(tǒng)經(jīng)穴與腦功能區(qū)之間存在特異性對應(yīng)關(guān)系,主要體現(xiàn)在針刺不同穴位所對應(yīng)的腦功能區(qū)不同。龍等[27]采用靜息態(tài)fMRI ALFF方法研究針刺足三里穴的后效應(yīng)及其變化趨勢，結(jié)果顯示針刺后效應(yīng)對靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)活動產(chǎn)生顯著影響,可增強健康志愿者腦部功能連接,拔針后第10 min和25 min為針刺后效應(yīng)重要時間點。劉等[28]以雙側(cè)后扣帶回作為種子點，分析針刺前后腦功能連接的差異。發(fā)現(xiàn)針刺后原有的大部分腦區(qū)的功能連接強度明顯增強，還出現(xiàn)一些新增區(qū)域，也表明針灸可增強健康志愿者腦部功能連接。

以上研究成果說明通過針刺穴位可以影響大腦的功能活動，而靜息態(tài)fMRI在確定腦功能活動的靶位、短時間信號變化的捕捉、各個功能區(qū)域之間的相互關(guān)系、作用途徑等方面具有其他腦功能成像技術(shù)不可替代的優(yōu)勢。

3 rs-fMRI對針灸治療藥物成癮的研究意義

針灸治療藥物成癮這一新療法是香港外科醫(yī)生Wen于1972年在為病人行針麻手術(shù)時首次發(fā)現(xiàn)的。1973年,香港的一些醫(yī)師采用耳針和電針療法治療藥物成癮，之后在美國得到進(jìn)一步研究,療效顯著,并得以應(yīng)用和普及。針灸治療藥物成癮較其他戒毒方式的優(yōu)勢在于安全、有效、簡便、價廉、不良反應(yīng)少、痛苦小。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)及臨床報道，針灸療法是治療成癮的較理想的療法，其突出的作用在于針刺戒斷并非僅僅是暫時改變成癮行為，而且具有防復(fù)吸的潛力，解決稽延性戒斷癥狀和消除心理依賴，目前，這種戒毒模式在全世界范圍內(nèi)已廣泛傳播[29-30]。療效上，大量臨床研究文獻(xiàn)表明使用針刺戒斷的平均即時戒斷率較高，復(fù)發(fā)率較其他戒毒方法明顯降低。以上表明針刺戒斷的療效較其他戒斷療法明顯，更重要的是其能持續(xù)地改變成癮行為，有效預(yù)防復(fù)發(fā)，并可與其他戒斷療法療效聯(lián)合使用，因此是一種值得推廣的治療藥物成癮的方法。但目前對針刺治療藥物成癮的機理尚未完全明了，且大多數(shù)是在任務(wù)態(tài)下的功能MRI研究，應(yīng)用靜息態(tài)觀察針灸治療藥物成癮起效機制的研究少見。

姜等[31-32]的研究運用BOLD-fMRI觀察到通過電針干預(yù)能明顯降低海洛因戒斷者對吸毒線索的注意水平，對其相關(guān)負(fù)性情緒的感受度具有明顯抑制作用，并且同時能提高對正性情緒的感受度。宋等[33-34]通過對比觀察海洛因病人針刺前后靜息態(tài)腦fMRI的改變，結(jié)果表明針刺足三里穴在一定程度上能夠抑制藥物成癮相關(guān)的渴求行為，具體表現(xiàn)在與渴求相關(guān)的獎賞、學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知、情緒等腦區(qū)激活程度明顯降低，而這些腦區(qū)與海洛因線索誘發(fā)激活的與渴求相關(guān)的腦區(qū)是一致的。肖等[35]實驗利用靜息態(tài)BOLD-fMRI技術(shù)研究電針治療貓的甲基安非他明慢性成癮腦功能改變，發(fā)現(xiàn)經(jīng)電針治療或自然戒斷一定時間后，其腦功能均能得到不同程度恢復(fù)，其中電針治療組腦功能恢復(fù)效果較自然戒斷組更為明顯，主要體現(xiàn)在與甲基安非他明慢性成癮相關(guān)腦區(qū)的改變，其中以雙側(cè)額葉、腹側(cè)被蓋區(qū)、杏仁核、扣帶回及左側(cè)海馬為著，同時觀察到成癮相關(guān)的行為學(xué)癥狀明顯減輕，由此表明電針刺激對藥物成癮具有顯著的療效，其相關(guān)的腦神經(jīng)機制可能是通過調(diào)節(jié)和恢復(fù)相關(guān)腦區(qū)的功能活動從而達(dá)到明顯改善戒斷癥狀。Xu等[36]利用BOLD-fMRI觀察在電針（electrol acupuncture，EA）刺激前、后海洛因病人在事件相關(guān)刺激模式誘發(fā)條件下大腦認(rèn)知功能的改變,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)EA治療能明顯降低海洛因戒斷者對藥物相關(guān)線索的注意，抑制海洛因戒斷者對消極性情緒線索的敏感性從而提高情緒認(rèn)知功能,主要體現(xiàn)在背外側(cè)前額葉、額下回、前扣帶回和左側(cè)紋狀體的信號改變，這可能是EA干預(yù)條件下抑制復(fù)發(fā)的神經(jīng)機制。Liu等[37]采用fMRI研究發(fā)現(xiàn)海洛因成癮者戒斷期間下丘腦功能持續(xù)改變,與健康志愿者相比較，海洛因成癮病人在針灸刺激期間具有更為強烈的下丘腦活動。因此，針灸治療藥物成癮是有效的，利用rs-fMRI能直觀有效地評估針灸治療效果，并深入研究其相關(guān)的腦神經(jīng)機制。

4 小結(jié)與展望

任務(wù)態(tài)腦fMRI是通過讓被檢查者執(zhí)行某些任務(wù)，進(jìn)而激活與之相關(guān)的某些腦區(qū)功能，只是針對各個相對獨立的腦區(qū)，而不能將大腦作為各功能區(qū)域緊密聯(lián)系的整體來進(jìn)行研究。rs-fMRI擁有多種數(shù)據(jù)分析方法，能夠更為全面地分析大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能網(wǎng)絡(luò)的整合水平，以及腦區(qū)之間相互關(guān)聯(lián)的自發(fā)活動。rs-fMRI為探索針灸治療藥物成癮起效相關(guān)的腦區(qū)的連接或網(wǎng)絡(luò)變化即腦神經(jīng)機制提供了極具潛力的新型成像手段和研究方法。今后的研究

可以利用靜息態(tài)fMRI技術(shù)觀察針灸治療藥物成癮前后相關(guān)腦功能的變化規(guī)律,確定其可能靶位、功能聯(lián)接途徑,此外可以綜合運用多種靜息態(tài)數(shù)據(jù)分析方法進(jìn)行研究，從多個角度揭示針灸治療藥物成癮起效的中樞神經(jīng)機制。

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（收稿2016－03－13）

Application of resting-state fMRI in acupuncture treatment for drug addiction

XIE Lei1,3,MA Ye2,MA Shuhua1,3,XU Ke4,HU Zhiguo5.
1 Department of Radiology,the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical School,Shantou 515041,China;2 Zhuhai Branch of Graduate School,Beijing Normal University;3 Guangdong Key Laboratory of Medical Molecular Imaging;4 Department of Radiology,the First Affiliated Hospital of China Medical University;5 Cognitive and Brain Disease Research Center of Hangzhou Normal University

Clinical acupuncture has a good effect in treatment of drug addiction,but the mechanism of the effect is still unclear.Resting-state functional magnetic resonance imaging（rs－fMRI）can objectively reflect the influence of acupuncture on brain network functional connectivity in patients with drug addiction,thus can provide new ideas for acupuncture treatment of drug addiction research.We reviewed the application of rs-fMRI in acupuncture treatment of drug addiction.

Resting-state;Functional magnetic resonance imaging;Acupuncture treatmnent;Drug addition

10.19300/j.2016.Z4242

R748；R445.2

A

1汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科，廣東汕頭515041；2北京師范大學(xué)研究生院珠海分院；3廣東省醫(yī)學(xué)分子影像學(xué)重點實驗室；4中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科；5杭州師范大學(xué)認(rèn)知與腦疾病研究中心

馬樹華，E-mail:huhua6633@163.com

*審校者

國家自然科學(xué)基金（81373745、81072905）；廣東省自然科學(xué)基金（S2011010005019、10151503102000015）；廣東省科技計劃項目（2009B030801323、2010B031600023）；廣東省中醫(yī)藥管理局課題（2010058、20111053）