沈龍祥　曾炳芳

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·新技術(shù)新概念·

藥物促進骨形成
——骨質(zhì)疏松癥治療新舉措

沈龍祥曾炳芳

骨質(zhì)疏松癥是人體骨吸收與骨形成不平衡的結(jié)果，抑制骨吸收和促進骨形成均可治療骨質(zhì)疏松。特立帕肽是全長甲狀旁腺素(PTH)的N末端第1～34個氨基酸片斷，其重組形式復泰奧是迄今唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療骨質(zhì)疏松癥的促骨形成藥物。眾多隨機對照試驗顯示，特立帕肽能升高血清骨形成標志物，增加骨密度，降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風險，其抑制骨吸收的效果優(yōu)于雙膦酸鹽。美國推薦特立帕肽治療高骨折風險的骨質(zhì)疏松，加拿大則推薦特立帕肽為治療嚴重骨質(zhì)疏松的一線藥物。

骨質(zhì)疏松；特立帕肽；骨形成

骨質(zhì)疏松癥是一種隱匿性疾病，以低骨密度為特征，可導致骨強度降低，使患者發(fā)生脆性骨折的風險升高。人體骨骼的新陳代謝既有骨吸收，也有骨形成，兩者動態(tài)平衡維持正常骨骼結(jié)構(gòu)和骨密度。如果骨吸收增加，超出骨形成，會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松；如果骨形成減少，不及骨吸收，也會發(fā)生骨質(zhì)疏松。要糾正骨質(zhì)疏松，需抑制骨吸收或促進骨形成。因此，臨床上可采用抗骨吸收和促骨形成藥物治療骨質(zhì)疏松癥。過去很長一段時間，學者們注重通過抑制骨吸收來治療骨質(zhì)疏松，雙膦酸鹽成為一線藥物。目前臨床上出現(xiàn)的促骨形成藥物為骨質(zhì)疏松癥的治療開辟了新途徑。甲狀旁腺素(PTH)是人體甲狀旁腺主細胞合成分泌的激素，小劑量PTH能刺激成骨細胞促進骨形成。PTH包括PTH(1-84)和PTH(1-34)兩種類型。PTH(1-84)是全長PTH，僅在歐洲獲批準用于有高骨折風險的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療；PTH(1-34)又稱特立帕肽，是全長PTH的N末端第1～34個氨基酸片斷。復泰奧是特立帕肽的重組形式，它是迄今唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療骨質(zhì)疏松的促骨形成藥物[1]。

內(nèi)生PTH在機體骨和腎臟的鈣磷代謝中起著關(guān)鍵作用，其生物學作用包括通過直接影響成骨細胞功能刺激骨形成、促進腎小管對鈣的重吸收和磷的排泄，以及通過影響1,25-羥基維生素D的水平促進消化系統(tǒng)對鈣的吸收。在體外，特立帕肽可促進人骨髓基質(zhì)干細胞(hMSC)增殖和向成骨細胞分化，從而使堿性磷酸酶(ALP)活性顯著升高[2]；經(jīng)皮下注射后很快被人體廣泛吸收，30 min達到血藥濃度高峰，具有95%的完全生物學活性[3]。還有研究[4]發(fā)現(xiàn)，特立帕肽可促進骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)成骨細胞前體細胞成熟。作用機制可能為：PTH與位于成骨細胞和腎小管細胞膜表面、G蛋白依賴的高親和性受體結(jié)合后，激活蛋白激酶1/環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶C信號轉(zhuǎn)導通路，導致活性成骨細胞數(shù)量增加、凋亡減少，并可能促進骨襯細胞和新形成成骨細胞的募集，最終引起骨強度、骨量、骨直徑增加，并保持骨結(jié)構(gòu)完整性[5-7]。

臨床上使用特立帕肽治療骨質(zhì)疏松的過程中患者血清成骨標志物如N-末端Ⅰ型前膠原肽(PINP)、骨鈣素(OC)、骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)、C-末端肽Ⅰ型膠原蛋白(CTX)等升高[8-11]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清內(nèi)生PTH水平經(jīng)特立帕肽治療1 h后即開始下降，并在后續(xù)治療的18個月內(nèi)一直受到抑制，治療結(jié)束后恢復到基礎(chǔ)水平，而血清ALP水平呈相反方向變化[12]。研究[13]證實，特立帕肽可改善骨礦鹽和膠原基質(zhì)特性，連續(xù)治療2年后新生骨特性依然存在，且?guī)缀跖c是否曾長期使用阿侖膦酸鈉無關(guān)。

一項涉及1 637例曾發(fā)生椎體骨折的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女隨機對照研究[14]證實，對患者分別每日1次皮下注射20 μg和40 μg特立帕肽后(中位觀察期21個月)，腰椎骨密度分別升高9%和13%，股骨頸骨密度分別升高3%和6%，全身骨密度分別升高2%和4%；椎體骨折發(fā)生風險分別降低65%和69%，非椎體骨折發(fā)生風險分別降低63%和64%；盡管40 μg組促骨密度升高幅度優(yōu)于20 μg組，但兩組降低骨折發(fā)生率的效果相似。因此，僅低劑量PTH獲得FDA臨床應用許可。

雖然促進骨生長和抑制骨吸收藥物均能升高骨密度，但兩者程度卻不盡相同。一項隨機對照研究[11]發(fā)現(xiàn)，特立帕肽升高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者腰椎和股骨頸骨密度效果顯著強于阿侖膦酸鈉。也有研究[15]發(fā)現(xiàn)，即使是雙膦酸鹽耐藥的骨質(zhì)疏松患者，經(jīng)特立帕肽治療后，其腰椎骨密度亦可持續(xù)顯著升高。我國11個臨床研究中心進行了一項隨機對照試驗[9]，結(jié)果顯示絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女經(jīng)特立帕肽治療3個月腰椎骨密度和血液骨形成指標升高程度顯著高于經(jīng)依降鈣素治療者。印度一項多中心隨機對照研究[16]顯示，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者每日使用20 μg特立帕肽治療6個月后椎體骨密度升高6.58%，與對照組(1.06%)相比具有顯著性差異(P<0.001)。一項基于隨機對照試驗的薈萃分析[17]顯示，使用特立帕肽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，椎體和髖部骨密度分別升高8.14%和2.48%，椎體和非椎體骨折發(fā)生風險分別降低70%和38%。Migliore等[18]采用混合處理分析方法比較特立帕肽和PTH(1-84)治療婦女嚴重骨質(zhì)疏松的效果，結(jié)果顯示特立帕肽對于預防椎體和非椎體骨折均更為有效。歐洲復泰奧觀察性研究(EFOS)[19]法國分中心選取309例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，平均年齡為74.5歲，其中296例(95.8%)有嚴重或兩處以上椎體骨折，結(jié)果顯示經(jīng)特立帕肽治療6個月骨折發(fā)生率顯著下降，背痛獲得有效緩解，且療效維持至研究終點(36個月)。

在11個國家共37個臨床中心完成的一項隨機對照試驗[10]中，分別使用20 μg和40 μg特立帕肽治療男性骨質(zhì)疏松患者，結(jié)果顯示給藥后早期即可檢測到血清骨形成指標升高，3個月后椎體骨密度顯著升高，11個月后20 μg組和40 μg組椎體骨密度分別升高5.9%和9.0%，股骨頸骨密度分別升高2%和2.9%，全身骨量分別增加0.6%和0.9%，與治療前相比均有顯著差異；患者性腺狀態(tài)、年齡、基礎(chǔ)骨密度水平、體重指數(shù)及吸煙與飲酒情況不影響其骨密度對特立帕肽的反應；40 μg組不良反應發(fā)生率較高。為期30個月的后續(xù)隨訪研究[20]發(fā)現(xiàn)，停用特立帕肽后，患者骨密度逐漸降低，但腰椎和全髖骨密度仍顯著高于基線水平，與對照組相比，治療組椎體骨折發(fā)生風險降低51%(P=0.07)，中重度骨折發(fā)生風險降低83%(P=0.01)。Kurland等[21]的隨機對照雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，男性特發(fā)性骨質(zhì)疏松患者經(jīng)特立帕肽治療腰椎骨量增加13.5%，腰椎T評分從-3.5±0.2提高至-2.4±0.4，股骨頸骨密度增加2.9%。

一項包含不同性別和年齡的共428例糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者的隨機對照雙盲試驗[22]顯示，治療6個月時特立帕肽組腰椎骨密度升高幅度顯著大于阿侖膦酸鈉組，12個月時特立帕肽組全髖骨密度升高幅度顯著大于阿侖膦酸鈉組，新發(fā)生的椎體骨折病例數(shù)則顯著少于阿侖膦酸鈉組，18個月時特立帕肽組腰椎骨密度升高幅度是阿侖膦酸鈉組的2倍。后續(xù)研究[8]顯示，治療36個月時特立帕肽促進骨密度升高效果仍顯著優(yōu)于阿侖膦酸鈉，特立帕肽組椎體骨折新發(fā)概率顯著低于阿侖膦酸鈉組(1.7% 對 7.7%)，但兩組非椎體骨折新發(fā)概率無顯著性差異。Gluer等[23]進行了特立帕肽與依替膦酸鈉治療男性激素性骨質(zhì)疏松的隨機對照試驗，結(jié)果顯示經(jīng)過18個月的治療，特立帕肽組和依替膦酸鈉組腰椎骨小梁骨密度分別升高16.3%和3.8%(P= 0.004)；高分辨率定量CT分析骨微結(jié)構(gòu)提示，特立帕肽在升高骨小梁骨密度、綜合骨密度及改善骨表面積/骨容量方面均顯著優(yōu)于依替膦酸鈉；有限元分析提示，特立帕肽在增加椎體骨強度方面顯著優(yōu)于依替膦酸鈉；兩組不良反應相似。

由于特立帕肽可以促進骨形成，有學者假設(shè)其可能具有促進骨折愈合的作用，并探索將其應用于骨折治療。Mognetti等[24]采用小鼠脛骨骨折模型進行研究，結(jié)果證實特立帕肽可加速骨痂礦化、提高骨痂硬度。Sloan等[25]采用動物應力性骨折模型進行研究，結(jié)果也證實特立帕肽可加速皮層內(nèi)骨重塑過程，而阿侖膦酸鈉可延緩骨重塑過程。一項隨機對照雙盲試驗[26]涉及102例橈骨遠端骨折保守治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，實驗組每日1次皮下注射特立帕肽20 μg 或40 μg，對照組注射安慰劑，直到骨折后10 d，結(jié)果對照組、20 μg特立帕肽組和40 μg特立帕肽組從骨折到X線片示骨皮質(zhì)連接的中位時間依次為9.1、7.3和8.8周，其中40 μg特立帕肽組與對照組無顯著性差異(P=0.523)，40 μg特立帕肽組與20 μg特立帕肽組也無顯著性差異(P=0.053)，但20 μg特立帕肽組骨折愈合時間顯著短于對照組(P=0.006)。Ohtori等[27]通過前瞻性研究對因退行性腰椎滑脫而施行椎管減壓椎弓根螺釘固定植骨融合術(shù)后使用特立帕肽和利塞膦酸鈉的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進行比較，一組每日皮下注射20 μg特立帕肽(29例)，另一組每周口服利塞膦酸鈉(28例)，結(jié)果顯示術(shù)后1年兩組疼痛改善無顯著性差異，骨愈合率分別為82%和62%，平均骨愈合時間分別為8周和10周，認為皮下注射特立帕肽較口服利塞膦酸鈉更有效。后續(xù)研究[28]發(fā)現(xiàn)，12個月后特立帕肽組椎弓根螺釘松動率(7%～13%)較利塞膦酸鈉組(13%～26%)明顯降低(P<0.05)，認為特立帕肽可提高腰椎骨髓和椎弓根皮質(zhì)質(zhì)量。近期一項隨機對照試驗[29]對特立帕肽與阿侖膦酸鹽預防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后骨密度減少的作用進行比較，結(jié)果證實特立帕肽與阿侖膦酸鹽預防假體周圍骨密度減少效果相似，但術(shù)后48周時特立帕肽組腰椎骨密度高于阿侖膦酸鹽組?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，有學者總結(jié)提出特立帕肽用于骨質(zhì)疏松性骨折患者的指征為[30]：①重度骨質(zhì)疏松，使用雙膦酸鹽多年，預計骨折不連接如非典型股骨骨折或開放性脛骨骨折；②骨折未能愈合并考慮手術(shù)治療。

曾有學者假設(shè)，聯(lián)合應用促骨形成藥物與抗骨吸收藥物可提高骨質(zhì)疏松的治療效果，但事實并不盡然。一項在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中進行的隨機對照試驗[11]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用阿侖膦酸鈉和特立帕肽反而使其升高椎體和髖部骨密度能力顯著降低，且促進骨轉(zhuǎn)換指標PINP、OC等升高能力也受到削弱。在男性骨質(zhì)疏松患者中進行的研究[31]也得出相同結(jié)果。但雙膦酸鹽給藥頻率不同，其與特立帕肽之間的作用也可能不同。一項多國多中心隨機對照雙盲試驗[32]將142例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者隨機分成3組，分別進行1次靜脈注射5 mg唑來膦酸后每日皮下注射特立帕肽20 μg(n=137)、僅注射1次唑來膦酸(n=138)及僅每日皮下注射特立帕肽20 μg(n=137)，結(jié)果52周時3組椎體骨密度分別升高7.5%、7.0%和4.4%，髖部骨密度分別升高2.3%、1.1%和2.2%，認為特立帕肽升高椎體骨密度的作用較唑來膦酸強，唑來膦酸升高髖部骨密度的作用較特立帕肽強，若將椎體和髖部骨密度綜合考慮，則特立帕肽與唑來膦酸聯(lián)合使用更為有效。但目前尚無更多證據(jù)支持特立帕肽與雙膦酸鹽聯(lián)合使用可以獲得更多益處，因此臨床上仍不建議兩者聯(lián)合使用。不同的是，狄諾塞麥與特立帕肽管理(DATA)研究[33-34]證實，狄諾塞麥(核因子-κ B受體活化因子配體抑制劑)與特立帕肽聯(lián)合使用(24個月)可升高脊柱、髖部和橈骨遠端骨密度，效果優(yōu)于目前其他所有骨質(zhì)疏松治療方案。

特立帕肽停用后應如何處理，這是臨床關(guān)注的焦點。有學者[35]發(fā)現(xiàn)每周注射特立帕肽72周后，其降低椎體骨折發(fā)生風險的作用將繼續(xù)維持1年，而無論序貫治療采取何種方法；但只有使用雙膦酸鹽進行序貫治療，骨密度才會持續(xù)升高。有學者[36]將絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或新近發(fā)生脆性骨折患者在接受每周注射特立帕肽治療12個月后隨機分成3組，除鈣劑和維生素D基礎(chǔ)用藥外分別繼續(xù)每周注射特立帕肽(n=305)、改用雷洛昔芬(每天60 mg，n=100)及無其他治療(n=105)，序貫治療1年末隨訪顯示，特立帕肽組椎體骨密度升高10.7%，雷洛昔芬組無變化，空白組減少2.5%，特立帕肽組髖部骨密度升高2.5%，雷洛昔芬組升高2.3%，空白組升高0.5%，表明特立帕肽治療2年，骨密度可持續(xù)升高，特立帕肽治療1年后改用雷洛昔芬治療可維持椎體骨密度，升高髖部骨密度。需注意的是，序貫使用特立帕肽和狄諾塞麥時，從特立帕肽換成狄諾塞麥治療的患者骨密度持續(xù)升高，而從狄諾塞麥換成特立帕肽治療的患者則會出現(xiàn)漸進性或暫時性骨量丟失[37]。

盡管有研究[38]發(fā)現(xiàn)特立帕肽在動物模型中可引發(fā)惡性骨腫瘤，但目前并未發(fā)現(xiàn)動物模型發(fā)生惡性骨腫瘤與人類有關(guān)聯(lián)的證據(jù)。Cipriani等[39]報道使用特立帕肽治療骨質(zhì)疏松患者20年臨床經(jīng)驗，除以往臨床試驗中已發(fā)現(xiàn)的不良反應外無其他并發(fā)癥發(fā)生。近期研究[40]報道，對≥80歲的老年骨質(zhì)疏松患者進行PTH(1-34)治療(每日1次，持續(xù)24個月)，結(jié)果腰椎和股骨頸骨密度均顯著增加，認為每日1 次PTH(1-34)治療有效性不受年齡影響。

特立帕肽價格昂貴，且需每日皮下注射給藥，在一定程度上限制了其臨床應用，因此學者們將焦點聚集在改變劑型和給藥頻率上。Cosman等[41]研究特立帕肽經(jīng)皮貼劑對骨質(zhì)疏松的療效，結(jié)果顯示這種新劑型特立帕肽具有升高脊柱和髖部骨密度、促進骨轉(zhuǎn)換指標升高的作用。Nakamura等[42]在特立帕肽每周注射1次的有效性研究(TOWER)中發(fā)現(xiàn)，每周1次注射56.5 μg特立帕肽可顯著升高有椎體骨折史的骨質(zhì)疏松患者椎體和髖部骨密度。后續(xù)隨訪研究[33]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，特立帕肽組椎體骨折發(fā)生風險降低77%(P<0.05)。特立帕肽的新劑型和每周注射1次的給藥頻率可方便用藥、減輕患者痛苦、降低治療費用，它可以作為高骨折風險骨質(zhì)疏松患者治療選擇之一。

綜上所述，大量高證據(jù)級別的臨床隨機對照試驗證實，特立帕肽用于治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、男性骨質(zhì)疏松及激素性骨質(zhì)疏松，有顯著升高骨密度、降低骨折發(fā)生率的效果，與傳統(tǒng)的抗骨質(zhì)疏松藥物相比，顯示出更為優(yōu)良的效果。一項網(wǎng)絡薈萃分析[43]評價了已獲批準的抗骨質(zhì)疏松藥物預防骨折的效果，在預防椎體骨折方面，特立帕肽排名第一，為最佳治療藥物，其次為利塞膦酸鈉和唑來膦酸(累積排名曲線下面積分別為77%、77%、76%)；在預防非椎體骨折方面，特立帕肽累積排名曲線下面積(69%)也最大，其次為利塞膦酸鈉(64%)。Shen等[44]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PTH增加椎體骨密度幅度功效顯著大于雙膦酸鹽，PTH治療超過12個月時髖部骨密度幅度也顯著大于雙膦酸鹽。此外，特立帕肽用于治療骨質(zhì)疏松性骨折也在不斷探索中。在美國特立帕肽被推薦用于高骨折風險骨質(zhì)疏松的治療[45-46]，而在加拿大特立帕肽則被推薦為治療嚴重骨質(zhì)疏松的一線藥物[47]。隨著學者們對特立帕肽治療原理認識的不斷加深、特立帕肽治療費用的降低及劑型的改進，它將會在骨質(zhì)疏松臨床治療中獲得越來越廣泛的使用。

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(收稿：2016-04-27)

(本文編輯：翁潔敏)

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曾炳芳E-mail: bingfangz@163.com

10.3969/j.issn.1673-7083.2016.03.001