張梨沙 綜述 董亞瓊 杜娟 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

·綜 述·

慢性阻塞性肺疾病的炎癥因子

張梨沙 綜述 董亞瓊 杜娟 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

慢性阻塞性肺疾??； 炎癥因子

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸道的慢性病,氣流受限持續(xù)性發(fā)展,雖然在我國常見多發(fā)，但是是可以預(yù)防和治療的。近年來隨著吸煙人群的擴(kuò)大及人口老齡化加劇,空氣污染、職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)(蒸汽、刺激劑、煙霧)的長期吸入,使COPD發(fā)病率呈不斷上升趨勢,造成國家和社會的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前,COPD居全球死亡原因的第4位,預(yù)計(jì)至2020年將居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位[1]。COPD與氣道和肺臟對空氣中有毒顆?；蚴覂?nèi)外有毒氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[2]。近年來研究[3-4]發(fā)現(xiàn),COPD的炎癥反應(yīng)不只局限于肺部，也可以導(dǎo)致全身不良反應(yīng)，如全身氧化負(fù)荷增高，循環(huán)血液中細(xì)胞因子異常升高及炎癥細(xì)胞異?；罨?。COPD發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,至今仍未完全闡明。COPD不僅只是呼吸道的慢性炎癥, 并且與肺部的蛋白酶調(diào)節(jié)系統(tǒng)、氧化調(diào)節(jié)系統(tǒng)失衡及膽堿能神經(jīng)張力增高等自主神經(jīng)功能紊亂也密切相關(guān)。上述發(fā)病機(jī)制中炎癥細(xì)胞的趨化、激活及炎癥因子的釋放是COPD氣道炎癥的中心環(huán)節(jié)[5]。其慢性炎癥主要由中性粒細(xì)胞(PMN)、肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞(尤其是CD8+為主的炎癥細(xì)胞)、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與并互相作用。本文就國內(nèi)外近年來對COPD發(fā)病機(jī)制中炎癥反應(yīng)機(jī)制的研究作一綜述。

1 核因子-kappaB

核因子-kappaB(NF-KB)是一種啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄功能的蛋白,其發(fā)揮作用主要依賴于與不同基因啟動(dòng)子上KB序列特異性結(jié)合,在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化和生長、凋亡等發(fā)揮重要作用。TNF-α、氧化劑、氧自由基、放射線、病毒等活化信號激活NF-KB,加速炎癥基因轉(zhuǎn)錄,使細(xì)胞因子、黏附分子、急性期反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等濃度升高,是促進(jìn)炎癥基因表達(dá)的樞紐活化后的NF-KB可促進(jìn)TNF-α、IL-6等炎癥相關(guān)蛋白表達(dá),而這些炎癥蛋白又可作為NF-KB的活化劑,反過來激活炎癥細(xì)胞,被激活的炎癥細(xì)胞又可分泌更多的炎癥介質(zhì)共同參與炎癥反應(yīng),使炎癥反應(yīng)不斷放大。NF-KB作為信號傳遞途徑中的樞紐,通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)和氣道重塑,與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前認(rèn)為IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、ICAM-l、VCAM-1等多種炎癥介質(zhì)均受NF-KB調(diào)節(jié)[6-7]， NF-KB不僅可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等參與呼吸道的局部炎癥,還可以使四大系統(tǒng)即凝血-纖溶系統(tǒng)、花生四烯酸系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)互相激活,使炎癥反應(yīng)持續(xù)放大,局部炎癥不斷發(fā)展,通過多種炎癥因子形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),最終形成全身性炎癥[8]。在多種炎癥細(xì)胞、炎癥因子及酶的作用下, 引起氣管壁平滑肌增生,細(xì)胞外基質(zhì)沉積, 氣道管腔狹窄,氣道阻力增加,氣道重塑形成。

2 IL-6

IL-6由廣泛的細(xì)胞核器官產(chǎn)生。受到炎癥因子(如IL-1β,TNF-α,細(xì)菌內(nèi)毒素及病毒及其代謝產(chǎn)物等)的刺激,COPD患者循環(huán)中的IL-6升高,其表達(dá)水平受多因素調(diào)節(jié)。COPD患者血循環(huán)、誘導(dǎo)痰、肺泡灌洗液、呼出氣冷凝物中IL-6表達(dá)升高,特別在急性加重期。IL-6不僅參與COPD的慢性炎癥,且血清IL-6及誘導(dǎo)痰中IL-6水平與FEV1的降低明顯相關(guān),提示在一定程度上可反映呼吸道炎癥的嚴(yán)重程度。高濃度的IL-6可誘導(dǎo)纖維蛋白原產(chǎn)生,啟動(dòng)凝血機(jī)制,促進(jìn)炎癥部位微血栓形成并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、且抑制內(nèi)皮修復(fù)、使血管受損及高通透狀態(tài)延遲使肺組織的病理損傷加重；IL-6在增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的氧化反應(yīng)的同時(shí)減慢中性粒細(xì)胞的凋亡,使其在炎癥部位聚集增多,加強(qiáng)細(xì)胞黏附及蛋白水解酶活性、增強(qiáng)細(xì)胞外周彈性組織分解,促進(jìn)肺氣腫形成；IL-6協(xié)同其他因子使膠原蛋白聚集、增加,細(xì)胞外基質(zhì)分解受抑制,成纖維細(xì)胞增生,導(dǎo)致COPD患者氣管壁結(jié)締組織、平滑肌增生,使氣道重塑進(jìn)一步加重[9]。IL-6的過度表達(dá)與肺動(dòng)脈高壓和急性加重相關(guān),且IL-6基因多態(tài)性與COPD患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的敏感性相關(guān)。COPD患者體內(nèi)存在胰島素抵抗,且抵抗作用與IL-6水平呈正相關(guān),提示IL-6在預(yù)測診斷COPD合并2型糖尿病患者中有重要作用。

3 LTB4

LTB4有兩種亞型的受體即BLT1和BLT2 。目前發(fā)現(xiàn)BLT1參與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的化學(xué)趨化過程，LTB4作為強(qiáng)有力的細(xì)胞趨化劑,能吸引炎癥細(xì)胞和血小板聚集在炎癥部并使其激活[10]。COPD的發(fā)病環(huán)節(jié)中中性粒細(xì)胞的趨化與活化是主要步驟,募集激活炎癥部位的中性粒細(xì)胞是LTB4作為細(xì)胞趨化劑的主要作用,這一過程可生成大量的炎性產(chǎn)物；中性粒細(xì)胞又產(chǎn)生LTB4，使局部炎癥反應(yīng)不斷放大。當(dāng)粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子存在時(shí), LTB4可通過延長中性粒細(xì)胞的生存時(shí)間,從而抑制體外培養(yǎng)基中的中性粒細(xì)胞凋亡，并可與其結(jié)合,促使細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動(dòng),使細(xì)胞脫顆粒增加,進(jìn)而髓過氧化物酶、膠原酶等多種酶類及氧自由基釋放增加加重氣道炎癥反應(yīng)，且LTB4在COPD的細(xì)胞凋亡機(jī)制中也發(fā)揮了相當(dāng)大的作用。LTB4可與細(xì)菌脂多糖協(xié)同作用于人外周血中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞,并通過時(shí)間依賴及濃度依賴方式促進(jìn)它們合成IL-6和IL-8。

4 IL-8

IL-8由多種細(xì)胞產(chǎn)生,且不能被血清滅活,故IL-8可通過在局部不斷積累發(fā)揮其作用，IL-8被視為許多炎癥性疾病的重要介質(zhì),其水平可以反應(yīng)炎癥的嚴(yán)重程度[11]。IL-8與受體IL-8RA和(或)IL-8RB結(jié)合,可募集和激活中性粒細(xì)胞,使中性粒細(xì)胞凋亡受抑制,延長中性粒細(xì)胞的生存時(shí)間。IL-8作為重要的趨化因子,使中性粒細(xì)胞發(fā)生趨化、變形及脫顆粒,釋放引起組織損傷的彈性蛋白酶、膠原酶等；彈性蛋白酶的釋放又誘導(dǎo)呼吸道上皮細(xì)胞IL-8基因表達(dá),促進(jìn)IL-8分泌,使氣道內(nèi)的炎癥反應(yīng)形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致組織損傷,氣道重塑,氣流阻塞[12]。

5 一氧化氮(NO)

NO是生物體內(nèi)的一種重要的信號分子, 在呼吸道和肺的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞中由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸產(chǎn)生，是一種和內(nèi)皮素-1(ET-1)相互拮抗的生物學(xué)活性因子[13]。NOS在正常的呼吸道上皮細(xì)胞及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)活躍,在病理情況下,呼吸道上皮細(xì)胞及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的NOS表達(dá)明顯減少,導(dǎo)致其產(chǎn)物NO也相應(yīng)減少。NO在受體介導(dǎo)下與靶細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,使鳥苷酸環(huán)化酶激活,進(jìn)而cGMP合成增加發(fā)揮其一系列作用,如血管擴(kuò)張、血小板粘附和聚集受抑制、氣道平滑肌松弛、內(nèi)分泌激素的釋放,機(jī)體免疫防御等[14]。COPD患者呼吸道和肺長期處于病理狀態(tài),使NOS的基因轉(zhuǎn)錄、翻譯受抑制,NOS表達(dá)減少,NO合成減少,ET-1的作用發(fā)生,加重了COPD病理過程。

6 TNF-α

TNF-α主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是一種生物活性廣泛的前炎癥細(xì)胞因子,可誘導(dǎo)IL-8的合成和釋放,在COPD炎癥過程、炎癥反應(yīng)中起核心作用[15]。TNF-α和其它炎癥細(xì)胞因子一起參與各種病理損傷。急性感染時(shí),巨噬細(xì)胞迅速被激活,產(chǎn)生TNF-α,加強(qiáng)炎癥細(xì)胞的粘附、游走和浸潤,導(dǎo)致肺組織急性損傷,進(jìn)而加重COPD的氣道炎癥反應(yīng),導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)重塑,氣道阻力增加，肺功能惡化。TNF-α可誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞分泌ET-1,氣道平滑肌收縮、氣道細(xì)胞增殖、并促進(jìn)支氣管平滑肌再生,在COPD氣道炎癥的持續(xù)和放大中有重要作用。

7 IL-13

IL-13 主要由CD4、CD8 T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,其他炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞亦能產(chǎn)生少量IL-13, 它是一種重要的前炎癥細(xì)胞因子,生物活性廣泛,與多種炎癥細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)過程密切相關(guān)，在協(xié)調(diào)全身炎癥方面有著廣泛作用。IL-13 的可能通過下述方面的作用可參與COPD的發(fā)病過程:(1)調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)。(2)誘導(dǎo)氣道黏液高分泌[16]。(3)促進(jìn)氣道纖維化。(4)誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性。

8 IL-10

L-10是一種具有多向性生物活性的細(xì)胞因子,主要由淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,參與機(jī)體的免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)[17]。IL-10可減輕機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng),其發(fā)揮抗炎作用主要是通過抑制促炎細(xì)胞因子的作用從而抑制多種炎癥細(xì)胞合成及釋放炎癥因子, 目前IL-10 在 COPD 炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制尚未完全闡明。IL-10 可在 mRNA轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上介導(dǎo) NF-kB 通路的表達(dá),調(diào)節(jié)蛋白酶體的活性,并抑制氣道炎癥細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子,從而抑制氣道炎癥反應(yīng)。IL-10促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡,縮短脂多糖誘發(fā)的中性粒細(xì)胞趨化激活的過程,進(jìn)而加快呼吸道炎癥的清除。AECOPD 患者血IL-10濃度與肺功能檢測FEV1%呈正相關(guān)。

9 MMP-9

MMP-9作為MMPs家族成員之一,與氣道重塑關(guān)系密切,通過對細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重建的調(diào)節(jié),對保持肺基底膜及其結(jié)構(gòu)支架的完整性起重要的作用[18]。正常時(shí)MMP-9僅有少量表達(dá),當(dāng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、炎癥因子、激素、生長因子等刺激發(fā)生時(shí)，其表達(dá)量成倍增加。肺氣腫患者中,吸煙患者的MMP-9較非吸煙者高,MMP-9分解肺組織中的膠原蛋白、彈性蛋白,使彈性蛋白發(fā)生不可逆的損害,導(dǎo)致氣道重塑,MMP-9也能釋放血管內(nèi)皮生長因子,參與吸煙所致的肺血管損害。另一方面, MMP-9可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的聚集,破壞呼吸道細(xì)胞的上皮、內(nèi)皮結(jié)構(gòu),加重炎癥反應(yīng)并引起組織重建，也能激活其他MMPs家族成員，導(dǎo)致級聯(lián)效應(yīng)[19]。

綜上所述, COPD的發(fā)病機(jī)制仍有很大爭議,目前炎性細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在COPD氣道炎癥中起重要作用的觀點(diǎn)得到越來越多的人的認(rèn)同。炎癥細(xì)胞因子在COPD發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。目前氣道炎癥標(biāo)記物頗多,但用于評估COPD患者病情及指導(dǎo)COPD治療的標(biāo)記物尚有爭議。通過不斷的深入研究,明確COPD發(fā)病機(jī)制及病理生理過程,為臨床上尋找更好的治療手段和早期預(yù)防措施提供依據(jù),從而提高COPD的生存率,改善患者的生活質(zhì)量,減輕家庭及國家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育, 2013(5):484-491.

[2] Maneechotesuwan K, Kasetsinsombat K, Wamanuttajinda V, et al. Statins enhance the effects of corticosteroids on the balance between regulatory T cells and Th17 cells[J]. Clinical & Experimental Allergy, 2013, 43(2):212-222.

[3] Angira D, Helen N, Parameswaran N. Targeted therapy of bronchitis in obstructive airway diseases[J]. Pharmacology & Therapeutics, 2013, 140(3):213-222.

[4] 馮毅. 噻托溴銨對COPD穩(wěn)定期患者炎癥因子和肺功能的影響[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2015(8):633-636.

[5] Gupta V, Banyard A, Mullan A, et al. Characterization of the inflammatory response to inhaled lipopolysaccharide in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2015, 79(5):767-770.

[6] Yang H, Liu Y H, Li M A, et al. Current concepts on oxidative/carbonyl stress, inflammation and epigenetics in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease.[J]. Toxicology & Applied Pharmacology, 2011, 254(2):72-85.

[7] Yeub L S, Marina M, Jae Y C, et al. Inactivation of I kappaB-kinase-beta dependent genes in airway epithelium reduces tobacco smoke induced acute airway inflammation[J]. International Immunopharmacology, 2010, 10(8):906-912.

[8] 齊詠, 馬利軍, 牛紅麗,等. NF-κB在穩(wěn)定期低體重慢性阻塞性肺病患者中的表達(dá)[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2011, 31(18):3461-3462.

[9] 陸晶晶, 鄭永華, 尹琦,等. 白介素6、白介素17與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性研究[J]. 臨床肺科雜志, 2010, 15(7):940-941.

[10] 姚堅(jiān), 陳金亮, 陶一江. COPD患者血清中LTB4和TNF-α的檢測及其臨床意義[J]. 臨床肺科雜志, 2012, 17(3):459-460.

[11] Zhang X, Zheng H, Zhang H, et al. Increased interleukin (IL)-8 and decreased IL-17 production in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) provoked by cigarette smoke.[J]. Cytokine, 2011, 56(3):717-725.

[12] Gao J, Zhan B. The effects of Ang-1, IL-8 and TGF-β1 on the pathogenesis of COPD[J]. Molecular Medicine Reports, 2012, 6(5):1155-1159.

[13] Wen X, Wang N, Liu J, et al. Detection of cognitive impairment in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome using mismatch negativity[J]. Neural Regeneration Research, 2012, 7(20):1591-1598.

[14] Amaryllis H, Alain M, Sébastien M, et al. Exhaled nitric oxide: Abiomarker integrating both lung function and airway inflammation changes[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2014, 134(3):554-559.

[15] Perry B C, Soltys D, Toledo A H, et al. Tumor necrosis factor-α in liver ischemia/reperfusion injury.[J]. Journal of Investigative Surgery the Official Journal of the Academy of Surgical Research, 2011, 24(4):178-88.

[16] 江德鵬. 白介素13誘導(dǎo)氣道黏液高分泌的機(jī)制及其調(diào)控研究[D]. 重慶醫(yī)科大學(xué), 2012.

[17] 郭錦錦(綜述), 孫萬邦(審校). IL-10受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究進(jìn)展[J]. 臨床醫(yī)學(xué)工程, 2012, 19(1):135-137.

[18] Hong Z, Dong Y, Tian X, et al. Matrix metalloproteinases contribute to kidney fibrosis in chronic kidney diseases[J]. World Journal of Nephrology, 2013, 2(3):84-89.

[19] Hiroyuki M, Kiyofumi Y. Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Targets in Epileptogenesis and Seizures[J]. Clinical Psychopharmacology & Neuroscience, 2013, 11(2):45-52.

貴州省衛(wèi)生廳科技基金項(xiàng)目“幽門螺桿菌感染慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性研究”(編號gzwkj2013-1-009)

R562；R364.5

B

1000-744X(2016)06-0660-03

2016-04-15)

△通信作者，E-mail：Dongyaqiong1971@qq.com