楊進(jìn)剛

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糖脂代謝異?；颊哐芾硇滤悸?/p>

楊進(jìn)剛

脂代謝紊亂是血脂代謝不平衡、血脂成分出現(xiàn)不適當(dāng)?shù)卦龈呋蚪档偷臓顟B(tài)，通常指總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。由于存在胰島素抵抗這塊共同“土壤”，脂代謝紊亂在2型糖尿病中很常見，既是2型糖尿病的重要始發(fā)因素，又可以是糖代謝紊亂的繼發(fā)結(jié)果。目前，有超過(guò)65%的糖尿病患者合并血脂異常[1]。糖尿病合并脂代謝紊亂主要表現(xiàn)為TG升高，HDL-C降低，TC和LDL-C正?；蛏遊2]。而高TG和低HDL-C均為獨(dú)立于LDL-C水平的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。因此，脂代謝紊亂是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，可明顯增加糖尿病患者的心腦血管等并發(fā)癥的發(fā)生率，調(diào)脂治療則可大幅降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。

1 血脂水平變化的季節(jié)性差異

心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件在冬季更為常見。血脂變化是否也存在季節(jié)性變化？Moura等[4]納入227 359例健康受試者，對(duì)血脂異?；疾÷实募竟?jié)變異進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，冬季LDL-C>130 mg/dL 的發(fā)生率較夏季升高8%，LDL-C、HDL-C和TG的變異幅度分別為7 mg/dL、3.4 mg/dL 和12 mg/dL。目前，冬季LDL-C升高的原因尚不明確。

2 糖脂代謝異?；颊邞?yīng)強(qiáng)化降脂

糖脂代謝異?；颊叩男难懿★L(fēng)險(xiǎn)顯著增加[5]。UKPDS研究曾發(fā)現(xiàn)，降低LDL-C 所帶來(lái)的心血管獲益遠(yuǎn)大于降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平和降壓[6]。大型臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于糖尿病患者，僅僅強(qiáng)化降糖并未帶來(lái)顯著的大血管獲益。

Steiner等[7]研究他汀類藥物對(duì)糖尿病患者的獲益。該研究納入2 800多例2型糖尿病患者，無(wú)心臟病史且膽固醇水平相對(duì)較低。與安慰劑組相比，加用阿托伐他汀組的主要心血管事件發(fā)生率降低37%，腦卒中降低48%，總病死率降低27%。此外，還有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)不管是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，他汀類藥物給糖尿病患者帶來(lái)顯著獲益[8]。目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南推薦血脂異常合并糖尿病患者需應(yīng)用他汀類藥物降脂治療。2013 中國(guó)2型糖尿病防治指南指出[9]，對(duì)于血脂異常合并糖尿病患者，需應(yīng)用他汀類藥物治療；2011歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)血脂異常管理指南指出[10]，血脂異常合并糖尿病患者為心血管疾病高危/極高危風(fēng)險(xiǎn)人群，需應(yīng)用他汀類藥物治療；2012美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病診療指南指出[11]，對(duì)于血脂異常合并糖尿病患者，需應(yīng)用他汀類藥物治療。

他汀類藥物是糖脂代謝患者血脂管理的基石，美國(guó)食品藥物管理局提出，應(yīng)同時(shí)注意監(jiān)測(cè)血糖和HbA1C。

3 阿托伐他汀具有腦保護(hù)作用

Patti 等[12]比較氯吡格雷負(fù)荷劑量和阿托伐他汀再負(fù)荷預(yù)防腦缺血的作用。該研究納入156例長(zhǎng)期接受他汀類藥物治療的擬行頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者，隨機(jī)接受氯吡格雷600 mg 和300 mg 負(fù)荷劑量，并加用阿托伐他汀再負(fù)荷，與不加他汀再負(fù)荷治療組對(duì)比。主要終點(diǎn)為30 d短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦卒中發(fā)生或大腦彌散加權(quán)磁共振影像顯示有新的缺血損傷。結(jié)果顯示，600 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷可降低頸動(dòng)脈支架置入術(shù)患者圍手術(shù)期缺血性腦血管事件和30 d TIA和腦卒中發(fā)生率，即使患者已經(jīng)長(zhǎng)期服用他汀類藥物，短期再次給予負(fù)荷高劑量阿托伐他汀也可顯著降低腦血管事件。之前，頸動(dòng)脈支架置入指南中推薦的藥物治療主要來(lái)自冠狀動(dòng)脈介入研究[13]，而該研究則提供了頸動(dòng)脈介入治療的直接證據(jù)，阿托伐他汀再負(fù)荷減少了介入術(shù)后腦損傷事件，這對(duì)于頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的藥物治療具有指導(dǎo)意義。

4 匹伐他汀耐受性好

約10%～15%的患者不能耐受他汀類藥物。匹伐他汀作為一種新型他汀類藥物，受細(xì)胞色素P450 酶影響最小，且為水溶性，不易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，不降低輔酶Q10。Hollaway等[14]納入40例不能耐受至少2種他汀類藥物的患者，給予匹伐他汀2 mg/d，其中有27例患者能耐受。即2/3的不耐受其他他汀類藥物的患者對(duì)低劑量的匹伐他汀有良好的耐受性，其中男性和無(wú)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或糖尿病史者對(duì)匹伐他汀耐受性較好。低劑量匹伐他汀能使LDL-C水平降低34%，且不影響其他空腹血脂譜參數(shù)。因此，建議不耐受其他他汀藥物的患者可以考慮使用低劑量匹伐他汀。

5 匹伐他汀是糖脂代謝異?；颊叩膬?yōu)選

他汀類藥物有共同的藥效基團(tuán)，即二羥基庚酸基團(tuán)，可抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，但不同的他汀類藥物與藥效基團(tuán)相連的取代基不同，造成了藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、療效、安全性和降脂外作用的差異。匹伐他汀具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)——環(huán)丙基，環(huán)丙基側(cè)鏈結(jié)構(gòu)使其具有最佳的HMG-CoA還原酶抑制活性和良好的安全性[15]。匹伐他汀能強(qiáng)效降低LDL-C水平、升高HDL-C水平，且不影響糖代謝，對(duì)腎臟無(wú)不良影響，藥物相互作用少。從有效性角度講，在降低LDL-C的作用上，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬?gòu)?qiáng)效他汀，可首選[16]。而匹伐他汀同時(shí)能有效升高HDL-C水平，且在低HDL-C水平患者中這種作用更明顯[17]。歐洲3期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[18]，2型糖尿病伴混合性血脂異常患者，接受匹伐他汀2～4 mg/d有良好的升高HDL-C作用。從安全性角度講，阿托伐他汀劑量>20 mg顯著升高空腹血漿胰島素和HbA1c水平，而匹伐他汀能顯著降低2型糖尿病患者HbA1c水平[18]。平均隨訪5.31年的LIVES 研究延長(zhǎng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀降低HbA1c水平具有長(zhǎng)期效應(yīng)[19]。不同他汀類藥物對(duì)糖代謝影響可能存在不同機(jī)制，阿托伐他汀能阻止葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P 轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，對(duì)糖代謝影響較普伐他汀明顯；阿托伐他汀顯著降低脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝入，而匹伐他汀無(wú)此作用[20]。

另外，20%～40%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生糖尿病腎病，防治腎臟病變能有效改善患者預(yù)后。LIVES 研究慢性腎病亞組分析顯示[21]，匹伐他汀可顯著改善伴血脂異常的慢性腎病患者估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率水平，改善糖尿病微量蛋白尿患者的腎臟功能。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀顯著改善腎功能的作用獨(dú)立于降脂之外，是通過(guò)顯著改善腎臟病理學(xué)改變而實(shí)現(xiàn)的，而且匹伐他汀經(jīng)腎臟排泄少，腎臟安全性良好[22]。阿托伐他汀與CYP3A4抑制劑合用，可增加其不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，而匹伐他汀基本不經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝(只有很少一部分經(jīng)CYP2C9代謝)，藥物相互作用少，LIVES研究2年隨訪數(shù)據(jù)顯示，匹伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率很低[23]。

綜上所述，對(duì)于糖脂代謝異常的患者，調(diào)脂治療比單純降低HbA1c水平和降壓帶來(lái)更多的獲益。作為糖脂代謝異常患者一級(jí)或二級(jí)預(yù)防治療，他汀類藥物可明顯降低心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率，改善患者的預(yù)后。

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(收稿：2016-05-13 修回：2016-07-20)

(本文編輯：丁媛媛)

100037 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.017