沈 迎 張瑞巖 丁風(fēng)華 沈衛(wèi)峰

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·綜述·

糖尿病與冠狀動脈微血管性心絞痛

沈 迎 張瑞巖 丁風(fēng)華 沈衛(wèi)峰

臨床上，冠狀動脈微血管性心絞痛(coronary microvascular angina, CMVA)十分常見，但其發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，有效的治療方法還在探索中。糖尿病患者除了常存在嚴(yán)重(多支)和彌漫性心外膜冠狀動脈病變外，冠狀動脈微血管功能異常(coronary microvascular dysfunction, CMVD)也相當(dāng)常見， 后者參與糖尿病心肌病和CMVA的發(fā)生和發(fā)展。因此, 進(jìn)一步深入開展糖尿病CMVD和CMVA的研究, 對這些患者的診治和預(yù)后評估具有重要的臨床價值。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟??； 微循環(huán);糖尿病;心絞痛

在臨床心臟病學(xué)領(lǐng)域中，長期以來人們對心外膜冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化和血栓形成(atherothrombosis) 引起管腔明顯狹窄或阻塞，而導(dǎo)致各種臨床冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)類型已有了廣泛和深入的研究。近半個世紀(jì)以來，對冠脈痙攣引起動力性(dynamic)狹窄的發(fā)生機(jī)制和臨床意義也有了足夠的認(rèn)識。 然而, 僅在最近20年來才開始關(guān)注冠脈微血管功能異常(coronary microvascular dysfunction, CMVD)以及由此引起的冠脈微血管性心絞痛(coronary microvascular angina, CMVA)[1-2]。糖尿病患者常有嚴(yán)重(多支)和彌漫性冠脈病變，冠脈微血管病變和功能異常也相當(dāng)常見， 后者參與糖尿病心肌病和CMVA發(fā)生和發(fā)展[3-6]。因此, 進(jìn)一步深入開展糖尿病CMVD和CMVA的研究對這些患者的診治和預(yù)后評估有重要的臨床價值[7-8]。

1 定義和分型

CMVA是指有心絞痛癥狀伴心肌缺血心電圖表現(xiàn)，但冠脈造影正常或無明顯狹窄(阻塞)性病變，且除外冠脈痙攣。1967年Likoff首先報道這一特殊的類型，1973年Kemp將其稱為X綜合征，1985年Cannon等建議將其稱為CMVA。2015年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)穩(wěn)定性冠心病診治指南指出，CMVA屬于穩(wěn)定性冠心病的范疇[9]，患者通常有典型心絞痛且負(fù)荷試驗(yàn)陽性(ST段壓低和心肌缺血表現(xiàn))，但冠脈造影或冠脈CT造影(CTA)正常。CMVA也見于肥厚型梗阻性心肌病或主動脈狹窄(繼發(fā)性冠脈微血管病變)、高血壓、糖尿病和其他血管疾病[9-10]。在經(jīng)皮冠脈介入治療后仍然存在心絞痛的患者中，20%可能與CMVA有關(guān)[10]。

Camici等[11]根據(jù)不同臨床情況, 將CMVD分為4種類型。Ⅰ型：無心肌疾病和冠脈狹窄(阻塞)CMVD，該型多發(fā)生于存在心血管危險因素(如高齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗等)和CMVA患者，主要為內(nèi)皮功能和平滑肌細(xì)胞功能異常以及血管重構(gòu)所致；Ⅱ型：心肌疾病引起的CMVD，多發(fā)生于肥厚型或擴(kuò)張型心肌病、淀粉樣變性、心肌炎、主動脈瓣狹窄患者，主要為血管重構(gòu)、平滑肌細(xì)胞異常、血管壁外壓迫以及管腔阻塞所致；Ⅲ型：冠脈阻塞合并CMVD，見于穩(wěn)定型心絞痛或急性冠脈綜合征患者，主要與內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞功能異常和血管腔阻塞有關(guān)；Ⅳ型：醫(yī)源性CMVD，多見于經(jīng)皮冠脈介入治療或冠脈旁路移植術(shù)后患者，與血管腔阻塞和自主神經(jīng)功能異常有關(guān)。

2 糖尿病CMVD發(fā)生機(jī)制

CMVA的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，包括冠脈微血管(直徑<200 μm)結(jié)構(gòu)和功能異常、內(nèi)皮功能障礙、血流儲備能力降低、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、雌激素和疼痛感知異常等。這些異常在糖尿病患者中更加明顯。高血糖通過超氧化物歧化酶(SOD)和其他抗氧化酶的作用，經(jīng)間接糖化終末產(chǎn)物(AGE)與其受體(RAGE)相互作用，以及Polyol途徑(改變細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致超氧陰離子產(chǎn)生增加)損傷冠脈微血管。 此外， 糖尿病被認(rèn)為是一種慢性、亞臨床炎癥，某些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)會影響細(xì)胞間胰島素信號，促進(jìn)胰島素抵抗，降低胰島素介導(dǎo)的冠脈微血管內(nèi)皮功能。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)激活時，胰島素抵抗介導(dǎo)的內(nèi)皮功能異?？杀换謴?fù)。同樣，糖尿病通過TNF-α和白細(xì)胞介素(IL)-6等作用，增加細(xì)胞氧化應(yīng)激。AGE/RAGE相互作用以及高血糖能激活二酰甘油-蛋白激酶C(DAG-PKC)通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化、細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致糖尿病心肌病[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，心臟代謝性改變包括肥胖、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓，常伴有動脈粥樣硬化和微血管功能異常。這些患者除存在胰島素抵抗和高胰島素血癥外，某些脂肪因子(adipokine)和細(xì)胞因子(cytokine)可使一氧化氮(NO)介導(dǎo)的血管擴(kuò)張能力降低；內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞依賴性血管調(diào)節(jié)機(jī)制改變；血管運(yùn)動異常伴交感活性增強(qiáng)。尤其當(dāng)糖尿病合并高血壓時，常存在心肌肥大，對代謝需求的心血管適應(yīng)性減低[12]。Nahser等[13]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者冠脈最大擴(kuò)張能力降低，當(dāng)心肌需氧量增加時，冠脈血流調(diào)節(jié)功能異常，這有助于解釋糖尿病伴正常冠脈造影患者心絞痛發(fā)作和心血管不良事件發(fā)生。

3 CMVA診斷

對存在心絞痛癥狀和心肌缺血心電圖表現(xiàn)但冠脈造影正?；颊?，應(yīng)作無創(chuàng)或有創(chuàng)評估，以明確CMVA。CMVA多見于女性(尤其是絕經(jīng)期女性)，主要表現(xiàn)為發(fā)作性胸骨后疼痛，多數(shù)與心肌耗氧量增加(如勞累、情緒激動等)有關(guān)，但休息時也可發(fā)作。胸痛常持續(xù)較長時間(30 min)，且含服硝酸甘油效果不佳，胸痛反復(fù)發(fā)作。由于CMVA患者體格檢查多無異常， 近年來對冠脈微血管功能的評估進(jìn)行了大量研究[1，2，6-7]。心電圖運(yùn)動試驗(yàn)呈現(xiàn)心肌缺血，且對硝酸甘油反應(yīng)差。24 h動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)，部分CMVA患者胸痛時心電圖有非特異性ST-T改變。 運(yùn)動或多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖檢查，可以明確心絞痛和ST段改變是否與室壁節(jié)段運(yùn)動異常相關(guān)。經(jīng)胸多普勒超聲測定靜息及靜脈注射腺苷后舒張期左前降支血流, 無創(chuàng)性評估冠脈血流儲備(CFR)。正常時CFR>3; 當(dāng)CFR<2時，患者常有心絞痛，有助于診斷CMVA。核素心肌顯像發(fā)現(xiàn)，某些患者心肌灌注異常，但缺損范圍與運(yùn)動耐量無關(guān)。近年來，有機(jī)構(gòu)應(yīng)用磁共振顯像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)測定心肌血流(MBF)儲備，但這些檢查的分辨力尚需進(jìn)一步提高[14]。

當(dāng)冠脈造影正常時，在導(dǎo)管室內(nèi)即可冠脈內(nèi)注射腺苷或罌粟堿，并用多普勒導(dǎo)絲測定血流頻譜改變以估測CFR。也可冠脈內(nèi)注射乙酰膽堿，如心外膜冠脈無痙攣， 但患者出現(xiàn)心絞痛癥狀及心電圖缺血性ST-T改變，則可診斷CMVA。在行乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)時，應(yīng)逐漸增加用量，即左冠脈 20、50、100 μg， 右冠脈20、50 μg ，每次注射5 mL, 20 s內(nèi)注射完， 間隔5 min， 結(jié)束1 min后造影; 觀察心絞痛癥狀和心電圖心肌缺血改變。 術(shù)中需準(zhǔn)備硝酸甘油。如同時應(yīng)用壓力導(dǎo)絲測定冠脈頂端壓力(P)以及冠脈內(nèi)注射鹽水后溫度變化的時間(T) ，則可以計算微血管阻力指數(shù)(IMR)= P×T。這些指標(biāo)在臨床評估CMVA中的價值和局限性還需進(jìn)一步研究[15]。

CMVA除需與冠脈明顯狹窄所引起的典型缺血性心臟病鑒別外，還需排除非冠脈病變引起的胸痛，包括心源性疾病(如急性心包炎、主動脈夾層、胸主動脈瘤、主動脈瓣狹窄、重度肺動脈高壓、肺動脈瓣狹窄伴右室高壓)和非心源性疾病(如反流性食管炎、食管裂孔疝、食管痙攣、肺栓塞、自發(fā)性氣胸、膽道疾病、神經(jīng)肌肉及骨骼的原因、焦慮引起功能性或精神性胸痛等)。

4 CMVA治療

近年來，CMVA的治療有了較大的進(jìn)展[9-10]。首先要消除患者的疑慮，迅速緩解癥狀。β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑可減少胸部不適的發(fā)作，但總體療效不如用于冠心病勞累性心絞痛時顯著，提示降低心肌需氧量不是有效措施。僅半數(shù)患者應(yīng)用硝酸酯有益，舌下含服硝酸酯不能提高運(yùn)動耐量，某些患者的運(yùn)動耐量反而可能降低。黃嘌呤衍生物(xanthine)可抑制腺苷引起的小動脈擴(kuò)張,拮抗平滑肌細(xì)胞上血管A2受體,有利于血流向心肌再分布；還可拮抗缺血引起的心臟疼痛神經(jīng)纖維刺激，發(fā)揮止痛作用[16]。尼可地爾(nicorandil) 為ATP敏感鉀通道增強(qiáng)劑,可改善穩(wěn)定性冠心病患者PCI后微循環(huán)阻力指數(shù)[17]，提高運(yùn)動耐量，但不改善ST段壓低程度。法西地爾 (fasudil)為 Rho激酶抑制劑，可預(yù)防乙酰膽堿引起的心肌缺血。雷諾嗪(ranolazine) 抑制缺血心肌細(xì)胞晚期鈉電流，改善心肌松弛性和舒張期血流灌注，減輕心絞痛程度及運(yùn)動誘發(fā)的心肌缺血[18]。新近的研究顯示，與安慰劑比較，雷諾嗪50～100 mg, 每日2次，使用2周，左心室心肌血流儲備改善，且這些有益作用在基礎(chǔ)CFR降低的患者更加明顯[19]?？挂钟魟┍奏?imipramine，50 mg/d)可有效地減少胸痛發(fā)作[16]。有研究顯示，絕經(jīng)后女性應(yīng)用激素替代療法可增加冠脈血流量，改善內(nèi)皮依賴冠脈擴(kuò)張，減少胸痛發(fā)作。丹參多酚酸鹽Ⅳ期臨床試驗(yàn)包括2 076例患者，與基線時相比，治療2周后每周心絞痛發(fā)作次數(shù)和Ⅲ/Ⅳ級心絞痛發(fā)作減少，心電圖缺血改善58.2%，減量或停用硝酸甘油增加81.2%,提示中藥治療對CMVA有一定的作用。

5 結(jié)語

以往認(rèn)為, 盡管許多CMVA患者有胸痛，需要藥物治療，但其長期生存率明顯高于冠脈明顯狹窄者[20]。然而，Jespersen等[8]發(fā)現(xiàn), 穩(wěn)定型心絞痛但冠脈造影正常或彌漫性病變引起心肌缺血患者的預(yù)后不佳。無冠脈病變但無創(chuàng)性評估發(fā)現(xiàn)CFR<2的患者3年內(nèi)發(fā)生主要心血管事件和全因死亡較微血管功能正常者增高2倍。

CMVA的預(yù)防十分重要，由于患者對胸痛常產(chǎn)生焦慮、恐懼，因此耐心向患者解釋病情，有助于緩解癥狀。改善生活方式、控制危險因素、適度的體力活動也是預(yù)防CMVA的有效措施。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物能有效改善血管內(nèi)皮功能。我們以往的研究證明，糖尿病患者長期血糖控制是防止血管損傷的重要基礎(chǔ)，有效的戒煙、控制高血壓和高血脂，將有助于防止微血管功能損傷的發(fā)展。CMVA的精準(zhǔn)防治是當(dāng)前心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[21]。

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(收稿：2016-07-01 修回：2016-07-15)

(本文編輯：丁媛媛)

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10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.001