陶 源 劉廣忠 李為民

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心房顫動(dòng)與代謝重構(gòu)研究進(jìn)展

陶 源 劉廣忠 李為民

心房顫動(dòng)(房顫)的病理生理機(jī)制與能量代謝密切相關(guān)。房顫時(shí)心肌組織脂代謝減弱，脂質(zhì)沉積，而葡萄糖利用度尚未上調(diào)，糖原聚集增多，能量代謝失衡。能量代謝失衡促進(jìn)了心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，通過(guò)一系列信號(hào)通路促進(jìn)房顫進(jìn)展，造成惡性循環(huán)。該文主要介紹與房顫相關(guān)的代謝重構(gòu)研究進(jìn)展。

心房顫動(dòng)；糖代謝；脂代謝；代謝重構(gòu)

在空腹?fàn)顟B(tài)下，心臟能量的70%來(lái)源于脂肪酸β氧化，而葡萄糖氧化產(chǎn)生的能量?jī)H占心臟能量的10%～30%，其余能量來(lái)自乳酸、酮體和氨基酸代謝。為保持足夠的三磷酸腺苷(ATP)供應(yīng)，心臟表現(xiàn)出“雜食性”，根據(jù)新陳代謝需要、氧供應(yīng)和底物的可用性，調(diào)整并利用各種可獲得的底物作為能量來(lái)源。這種適應(yīng)性對(duì)維持心臟正常功能十分重要[1]。Bilsen等[2]提出了心臟能量代謝重構(gòu)的概念，包括高能磷酸鹽代謝改變、線粒體功能紊亂和底物利用轉(zhuǎn)變。

心房顫動(dòng)(房顫)的病理生理機(jī)制與能量代謝密切相關(guān)[3-5]。在房顫動(dòng)物模型及房顫患者的心房組織中可發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞能量代謝失調(diào)。能量代謝失調(diào)的機(jī)制與腺嘌呤核苷酸減少、高能磷酸鹽減少、能量代謝相關(guān)的酶活性減低、線粒體氧化調(diào)節(jié)改變有關(guān)[4,6]。房顫時(shí)能量代謝失衡促進(jìn)了心房肌電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，通過(guò)一系列信號(hào)通路促進(jìn)房顫進(jìn)展，造成惡性循環(huán)[7]。

1 房顫與脂代謝

1.1 脂質(zhì)沉積

心肌細(xì)胞膜上表達(dá)的脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(FAT/CD36)承擔(dān)50%以上的脂肪酸攝取[1]。不規(guī)則起搏乳鼠心肌細(xì)胞可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)表達(dá)增加，二者磷酸化激活后調(diào)節(jié)下游脂代謝通路，使心肌細(xì)胞膜表面FAT/CD36表達(dá)增加，導(dǎo)致脂肪酸攝取增加，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。在自發(fā)性房顫轉(zhuǎn)基因小鼠中也可觀察到類似的代謝改變。與竇性心律患者相比，房顫患者左房組織中磷酸化CaMKⅡ的表達(dá)增高，AMPK活性增強(qiáng)，F(xiàn)AT/CD36膜轉(zhuǎn)位增加[8]。其機(jī)制可能與房顫時(shí)負(fù)荷增加、單磷酸腺苷(AMP)/ATP及二磷酸腺苷(ADP)/ATP比例增加及舒張期鈣離子水平增加有關(guān)[9-10]。AMPK有“能量感受器”的作用，是調(diào)節(jié)應(yīng)激相關(guān)代謝通路的關(guān)鍵酶，在細(xì)胞ATP耗竭、AMP含量增加或肌酐/磷酸肌酸比例增高等代謝應(yīng)激狀態(tài)下活化[11]。心肌中AMPK活性較強(qiáng)，在調(diào)節(jié)脂肪酸β氧化、葡萄糖攝取及糖酵解代謝通路中起重要作用。房顫時(shí)AMPK可被AMP、CaMKⅡ或直接鈣離子依賴通路激活[12]，調(diào)節(jié)下游FAT/CD36表達(dá)，影響心肌脂代謝。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)及過(guò)氧化物酶體增殖活化受體共激活因子1α(PGC-1α)是心臟代謝重構(gòu)的核心調(diào)節(jié)因子。PGC-1α在生理(運(yùn)動(dòng)負(fù)荷)或病理(饑餓、糖尿病)情況下表達(dá)上調(diào)并激活，導(dǎo)致細(xì)胞表型顯著變化，線粒體生物合成、脂肪酸β氧化、氧化磷酸化增加；當(dāng)PGC-1α表達(dá)下調(diào)時(shí)(如胎兒心臟、心肌肥厚、心力衰竭)，脂肪酸β氧化和線粒體生物合成減少[1]。PPARα過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂肪酸攝取、β氧化和脂質(zhì)負(fù)荷顯著增加，相關(guān)酶表達(dá)增加；缺乏PPARα的小鼠表現(xiàn)出心臟脂肪酸氧化率降低而葡萄糖氧化率增高，導(dǎo)致脂代謝積累產(chǎn)生毒性[13]。在房顫兔模型中，心房肌細(xì)胞FAT/CD36、PPARα和PGC-1α的mRNA和蛋白表達(dá)水平均明顯降低。PPARα/PGC-1α信號(hào)通路還可調(diào)節(jié)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)的表達(dá)。CPT-1是脂肪酸代謝的限速酶[1]，可催化長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)鏈酯酰肉堿，隨后被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)。CPT-1在房顫兔模型的心房中表達(dá)下調(diào)，可能參與脂肪代謝導(dǎo)致的心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)小滴聚集[14]。

房顫兔模型早期心房肌細(xì)胞的ATP水平有降低趨勢(shì)，但變化不明顯，油紅O染色顯示左房組織中存在脂質(zhì)小滴沉積。在房顫早期，心功能尚未下降，雖然脂肪酸氧化減少，但心臟依然能提供足量的ATP，代謝底物仍依賴脂肪酸。脂肪酸氧化可產(chǎn)生較多的ATP，但與葡萄糖氧化相比，會(huì)消耗更多的氧，心臟產(chǎn)生能量的效率相對(duì)較低[14]，為了彌補(bǔ)高代謝狀態(tài)及節(jié)省耗氧量，房顫早期脂肪酸氧化可能減少。

1.2 三酰甘油及脂肪分化相關(guān)蛋白(ADRP)增加

ADRP是細(xì)胞質(zhì)脂質(zhì)沉積的敏感指標(biāo)。Lenski等[8]研究發(fā)現(xiàn)，ADRP在房顫患者的左房表達(dá)增加，而在不規(guī)則起搏的心肌細(xì)胞模型中ADRP表達(dá)無(wú)明顯變化。因此推測(cè)房顫患者ADRP的表達(dá)增加是脂質(zhì)沉積的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)房顫患者血清三酰甘油及糖化終產(chǎn)物水平增加；低密度脂蛋白(LDL)顆粒更小，過(guò)氧化物水平更高且對(duì)氧化反應(yīng)的敏感性增高；高密度脂蛋白(HDL)相關(guān)對(duì)氧磷酶的抗氧化能力下降，載脂蛋白A-Ⅰ(apoA-Ⅰ)表達(dá)減少[15]。

研究顯示，血漿游離脂肪酸(FFA)可通過(guò)蛋白載體調(diào)節(jié)通路或被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入心肌細(xì)胞。脂代謝紊亂導(dǎo)致血漿FFA水平增高，使心肌耗氧量增加并造成心臟脂毒性[16]。循環(huán)中FFA水平增高對(duì)心臟脂肪酸攝取率和β氧化率有重要影響。快速左房起搏的兔模型血漿FFA水平增高，而組織FFA水平明顯降低。當(dāng)脂肪酸供應(yīng)超過(guò)心肌細(xì)胞氧化能力時(shí)，脂肪酸被轉(zhuǎn)化為三酰甘油、磷脂等可造成脂毒性的脂質(zhì)成分[8]。

2 房顫與糖代謝

2.1 糖原沉積

房顫時(shí)心房肌細(xì)胞不規(guī)則收縮，能量需求增加。在正常情況下心臟更依賴脂肪酸代謝，但在需要大量供能的情況下，若心臟沒(méi)有能力上調(diào)葡萄糖代謝，就會(huì)導(dǎo)致能量失衡、收縮功能失調(diào)等病理狀態(tài)。Lenski等[8]研究發(fā)現(xiàn)，乳鼠心肌細(xì)胞葡萄糖攝取減少，在自發(fā)性房顫的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中也可觀察到類似現(xiàn)象。與竇性心律者相比，房顫患者左房心肌組織中糖原含量增加。Liu等[14]發(fā)現(xiàn)，快速左房起搏兔模型的左房組織中糖原聚集明顯，在心功能未見(jiàn)明顯改變的情況下，上述代謝改變已經(jīng)出現(xiàn)。

2.2 糖代謝重構(gòu)相關(guān)機(jī)制

心肌細(xì)胞攝取葡萄糖主要由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)-1和GLUT-4介導(dǎo)。研究表明，GLUT-1調(diào)節(jié)心臟葡萄糖基礎(chǔ)攝入，在細(xì)胞膜上表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，GLUT-4則是心肌細(xì)胞葡萄糖攝入的調(diào)節(jié)組件[8]。在心臟能量需求增加時(shí)，心肌收縮導(dǎo)致GLUT-4轉(zhuǎn)運(yùn)至肌纖維膜，促進(jìn)心肌細(xì)胞葡萄糖攝取。細(xì)胞膜上的突觸相關(guān)蛋白-23(SNAP-23)對(duì)于GLUT-4胞質(zhì)膜移位是必需的[17]。不規(guī)則起搏細(xì)胞的GLUT-1表達(dá)水平無(wú)變化，而細(xì)胞膜上SNAP-23表達(dá)下降，GLUT-4由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜移位減少。與竇性心律者相比，房顫患者的左房組織中GLUT-4表達(dá)水平增加，而GLUT-4膜移位減少，與不規(guī)律起搏心肌細(xì)胞變化一致，提示GLUT-4在總表達(dá)量和膜轉(zhuǎn)運(yùn)之間比例失調(diào)。

3 代謝相關(guān)的房顫藥物治療

3.1 提供代謝底物或調(diào)整底物利用

給予房顫引起的慢性心力衰竭患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射代謝底物丙酮酸，可增加心輸出量，減少肺毛細(xì)血管楔壓。D-核糖可通過(guò)磷酸戊糖代謝途徑進(jìn)入胞漿。給予心力衰竭患者D-核糖，可改善臨床癥狀。在三羧酸循環(huán)中，延胡索酸水化酶催化延胡索酸轉(zhuǎn)化為草酰乙酸。延胡索酸可強(qiáng)力激活氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子核呼吸因子2，同時(shí)上調(diào)抗氧化酶的基因表達(dá)，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[18]。

3.2 激活丙酮酸脫氫酶

在大鼠心力衰竭模型中，二氯乙酸鹽通過(guò)減少氧化應(yīng)激，激活磷酸戊糖途徑，促進(jìn)葡萄糖氧化分解，增加心搏量和射血分?jǐn)?shù)，改善心臟功能[19]。

3.3 CPT-1抑制劑

羥苯甘氨酸是一種不可逆的CPT-1抑制劑，有抗心肌缺血的作用，可延緩快速起搏致心力衰竭犬模型的病情進(jìn)展。但羥苯甘氨酸可引起動(dòng)物模型心肌肥厚，若長(zhǎng)時(shí)間高劑量給予該藥物，可導(dǎo)致腎臟、肝臟和心肌細(xì)胞脂質(zhì)沉積[18]。依托莫司是一種口服降糖藥，也是不可逆的CPT-1抑制劑。研究顯示，依托莫司可改善左室射血分?jǐn)?shù)和運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)，但有部分患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶明顯升高[18]。

3.4 部分脂肪酸β氧化抑制劑

在大鼠離體心臟中，曲美他嗪可抑制β氧化酶長(zhǎng)鏈3-酮脂酰輔酶A硫解酶，減少脂肪酸攝取，增加丙酮酸脫氫酶激活介導(dǎo)的葡萄糖氧化。在心力衰竭兔模型中，曲美他嗪可使線粒體復(fù)合體Ⅱ的電子漏(活性氧生成位點(diǎn))減少，復(fù)合體Ⅰ的活性增加，從而使心力衰竭時(shí)線粒體的氧化還原反應(yīng)及線粒體膜電位恢復(fù)平衡[20]。對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者的正電子發(fā)射斷層掃描顯示，曲美他嗪對(duì)心臟從血液攝取脂肪酸基本無(wú)明顯影響，但可減少心肌細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的脂肪酸的利用[21]。薈萃分析結(jié)果顯示，曲美他嗪可改善心力衰竭患者的心功能分級(jí)及左室射血分?jǐn)?shù)，降低患者因心力衰竭再入院率[22-23]。

3.5 改善氧化呼吸鏈功能

在氧化呼吸鏈中，輔酶Q10作為載體，可將電子由復(fù)合體Ⅰ轉(zhuǎn)移至復(fù)合體Ⅲ。除了在能量轉(zhuǎn)運(yùn)方面發(fā)揮作用，輔酶Q10同時(shí)有抗氧化的作用。在心力衰竭時(shí)，血漿和心肌組織輔酶Q10水平降低。在針對(duì)420例紐約心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者的安慰劑對(duì)照研究顯示，輔酶Q10可降低2年主要心血管事件的發(fā)生率，還可改善心功能分級(jí)，降低心力衰竭再住院率及心源性死亡率[24]。

4 結(jié)語(yǔ)

房顫時(shí)心肌細(xì)胞能量代謝失調(diào)。在房顫初期心功能未見(jiàn)明顯異常的情況下，代謝重構(gòu)方面的改變已經(jīng)出現(xiàn)，發(fā)生心肌細(xì)胞脂質(zhì)沉積及葡萄糖攝取減少，心肌組織對(duì)葡萄糖的利用減少。在房顫能量代謝失調(diào)早期進(jìn)行阻斷和糾正，可抑制脂肪酸代謝、增加糖類氧化，從而減少ATP生成的耗氧量，提高代謝效率，可能成為房顫治療的新靶點(diǎn)[25]。

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(收稿：2016-01-22 修回 ：2016-06-07)

(本文編輯：丁媛媛)

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150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

李為民，Email：liweimin_2009@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.003