鄭鐵騎，邢翔飛

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院宜昌市第一人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000)

2型糖尿病相關(guān)炎性細(xì)胞因子基因多態(tài)性研究進(jìn)展

鄭鐵騎，邢翔飛

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院宜昌市第一人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000)

炎癥反應(yīng)的發(fā)生和各類炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平的不同，是影響糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展的重要因素，各類炎性細(xì)胞因子的體內(nèi)表達(dá)又受到基因水平的調(diào)控。本文就與2型糖尿病(T2DM)發(fā)病相關(guān)性較強(qiáng)的5種炎性細(xì)胞因子基因多態(tài)性(SNP)的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，探討炎性細(xì)胞因子的表達(dá)及其基因多態(tài)性與T2DM的聯(lián)系，為T2DM的預(yù)防、診斷和治療提供新的思路。

2型糖尿??；炎性細(xì)胞因子；基因多態(tài)性

2型糖尿病(T2DM)主要病理改變?yōu)橐葝u素抵抗和胰島β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，以高血糖為主要表現(xiàn)特征。T2DM患者大多存在著不同程度的免疫功能紊亂，體內(nèi)常伴有多種炎性細(xì)胞因子濃度的改變，T2DM發(fā)生前免疫系統(tǒng)被活化，炎癥標(biāo)志物能預(yù)測T2DM的發(fā)生。Cruz等[1]證實通降低體內(nèi)相關(guān)炎性細(xì)胞因子的血清濃度，可改善T2DM患者糖代謝的異常?；蚨鄳B(tài)性在基因水平調(diào)控炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，導(dǎo)致體內(nèi)各類炎性細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)生差異。結(jié)合炎性細(xì)胞因子抗炎或促進(jìn)炎癥反應(yīng)的生物學(xué)活性，這種與基因多態(tài)性相關(guān)聯(lián)的血漿蛋白水平差異與炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而影響T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

1 白細(xì)胞介素-1(IL-1)

1.1 IL-1與T2DM的發(fā)病機(jī)制的研究 IL-1家族包括兩個促炎細(xì)胞因子(IL-1β和IL-α)和天然的抗炎劑IL-1受體拮抗劑IL-1Rα，在炎癥應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。IL-1β在糖尿病的炎癥反應(yīng)中存在高表達(dá)，是導(dǎo)致糖尿病患者β細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-1β在多途徑對β細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，可通過核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、Jun氨基末端激酶(JNK)、細(xì)胞因子信號釋放抑制物3(SOCS-3)等多個途徑介導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡或?qū)е缕涔δ苁軗p[2]。IL-1Rα能使β細(xì)胞的分泌功能得到改善已在多項研究中被證明，表明降低IL-1β的表達(dá)有利于預(yù)防和治療T2DM。

1.2 1L-1β基因多態(tài)性與T2DM的研究 IL-1β基因組位于2號染色體，有7個外顯子和6個內(nèi)含子，研究證實位于轉(zhuǎn)錄起始端的-511 bp、-31 bp、+3 945 bp 3個位點存在基因多態(tài)性，都是堿基C-T突變。曹勇等[3]研究發(fā)現(xiàn)IL-1β基因啟動子區(qū)-511C/T位點多態(tài)性中CC基因型可能增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。Juan等[4]研究IL-1β基因與糖尿病腎病的關(guān)系發(fā)現(xiàn)IL-1β+3945基因多態(tài)性與糖尿病腎病無關(guān)，而IL-1β-511和IL-1Rα位點基因多態(tài)性與糖尿病腎病(DN)具有相關(guān)性。紀(jì)紅梅等[5]研究發(fā)現(xiàn)IL-1β基因rs1143627-C/T基因多態(tài)性可能與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)發(fā)病相關(guān)，攜有T等位基因者發(fā)生DR的可能性增加。IL-1β的基因多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)不同的基因型的表達(dá)與各類并發(fā)癥的發(fā)生具有相關(guān)性。

2 白細(xì)胞介素-6(IL-6)

2.1 IL-6與T2DM的發(fā)病機(jī)制的研究 IL-6在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是糖尿病發(fā)病的獨立危險因素，在T2DM患者體內(nèi)IL-6血清濃度隨糖耐量受損程度增加及并發(fā)癥的出現(xiàn)而升高。IL-6可降低胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸化及下游磷脂酰肌醇-3-激酶活性，導(dǎo)致IR的發(fā)生。IL-6下調(diào)細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT-4)的表達(dá)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)基因轉(zhuǎn)錄，促使胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力顯著下降而導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。

2.2 IL-6基因多態(tài)性與T2DM的研究 目前研究發(fā)現(xiàn)IL-6啟動子區(qū)中4種單倍體基因型(-597G/ A、-572G/C、-634C/G、-174G/C)都參與調(diào)控IL-6在體內(nèi)的表達(dá)。IL-6基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的Meta分析中發(fā)現(xiàn)亞裔人群中攜帶基因-572G等位基因者是非攜帶者的1.25倍，攜帶突變-174C等位基因者發(fā)生T2DM的風(fēng)險是非攜帶者0.92倍[6]。IL-6啟動子區(qū)-174G/C基因多態(tài)性與胰島素抵抗有密切聯(lián)系，可使胰島素的敏感性產(chǎn)生變化，其攜帶C等位基因患者血糖平均值較低[7]。在-572G/C位點的研究中發(fā)現(xiàn)C/G基因型是C/C基因型的發(fā)生糖尿病的風(fēng)險2.78倍[8]。在IL-6的SNP的研究中，可發(fā)現(xiàn)不同的等位基因?qū)2DM及其并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險的影響存在差異，可為臨床確立易感基因人群提供依據(jù)。

3 白細(xì)胞介素-10(IL-10)

3.1 IL-10與T2DM的發(fā)病機(jī)制的研究 IL-10參與機(jī)體的慢性炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為抑制免疫的作用，具有多方面的抗炎效應(yīng)，能在轉(zhuǎn)錄水平上抑制IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等多種炎性細(xì)胞因子的生成。IL-10血清水平的降低會減少其對T2DM發(fā)病的保護(hù)作用并加速IR的發(fā)生，IL-10可能是通過免疫調(diào)解使失衡的免疫過程發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用[9]。

3.2 IL-10基因多態(tài)性與T2DM的研究 IL-10基因啟動子區(qū)發(fā)現(xiàn)多個SNP位點相互影響IL-10的基因表達(dá)，目前研究表明-1082G/A、-819C/T和-592C/A位點的SNP與IL-10基因的轉(zhuǎn)錄活性以及血漿中IL-10的水平相關(guān)。IL-10的-1082G/A基因負(fù)責(zé)下調(diào)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，與成人隱匿性自身免疫糖尿病的發(fā)病相關(guān)[10]。王江東[9]分析出IL-10的-592位點2型糖尿病組和正常對照組等位基因頻率：A分別為43.3%和33.8%，C分別為56.7%和66.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，T2DM患者血清IL-10水平顯著低于健康者，表明IL-10能對T2DM的發(fā)病具有抑制作用。IL-10的-592C/A位點基因多態(tài)性對2型糖尿病患者DN的發(fā)病及預(yù)防具有重要作用，是T2DM患者發(fā)生DN的一個重要指標(biāo)[11]。IL-10的基因多態(tài)性的研究表明在基因水平上調(diào)控IL-10的體內(nèi)表達(dá)，使其表達(dá)增強(qiáng)，可降低T2DM及其并發(fā)癥發(fā)病率。

4 白細(xì)胞介素-18(IL-18)

4.1 IL-18與T2DM的發(fā)病機(jī)制的研究 IL-18水平的增加極大可提高T2DM的發(fā)病率，血清IL-18水平與空腹血糖具有相關(guān)性。IL-18可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)，在介導(dǎo)炎癥及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等方面發(fā)揮作用。IL-18能增加腎組織中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成，抑制基質(zhì)降解蛋白酶的合成，阻止ECM的降解，促進(jìn)腎小球硬化及濾過率降低并形成蛋白尿，在DN的發(fā)病中起著重要的作用[12]。IL-18在腎臟疾病的活動期和緩解期均顯著高于正常人，而且早于肌酐的變化，可作為監(jiān)測糖尿病腎病危險性的指標(biāo)[13]。

4.2 IL-18基因多態(tài)性與T2DM的研究 編碼IL-18的基因在位于人類第11號染色體(11q22. 22-22.3)上，SNP研究位點主要有+183A/G、-137G/C和-607C/A。陳軍寧等[14]研究發(fā)現(xiàn)IL-18基因-137 G/ C多態(tài)性與糖尿病腎病發(fā)病有關(guān)，可以影響IL-18的分泌表達(dá)和IFN-γ表達(dá)的變化，C等位基因的個體攜帶者可能通過刺激IL-18的高度表達(dá)來增加糖尿病腎病的患病機(jī)會，攜帶C等位基因的個體患糖尿病腎病的相對風(fēng)險度增加1.635倍。研究發(fā)現(xiàn)IL-18基因-607A/A與2型糖尿病的發(fā)病率和餐后2 h血糖水平具有較高相關(guān)性[15]，+183A/G位點G等位基因比例的增加可明顯降低T2DM患者的血清IL-18水平[16]。IL-18基因多態(tài)性位點等位基因的比例與糖尿病及糖尿病腎病的相關(guān)性研究，可用于預(yù)測糖尿病腎病的發(fā)病并做好預(yù)防措施。

5 腫瘤壞死因子α(TNF-α)

5.1 TNF-α與T2DM發(fā)病機(jī)制的研究 TNF-α是由激活的單核巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞分泌的一種炎性細(xì)胞因子。T2DM患者TNF-α水平明顯高于正常人，其主要原因可能是長期高血糖可促進(jìn)TNF-α分泌，而大量TNF-α作用于胰島β細(xì)胞造成DNA損傷。TNF-α還可通過IL-1及一氧化氮(NO)途徑，抑制胰島糖代謝，促進(jìn)β細(xì)胞損傷；另一方而，TNF-α作用于肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞使胰島素受體底物-1的絲氨酸殘基磷酸化，抑制正常胰島素傳導(dǎo)途徑，間接影響胰島素敏感性[17]。TNF-α可調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)代謝并從不同層次干擾胰島素的功能，與IR的發(fā)生密切相關(guān)。

5.2 TNF-α基因多態(tài)性與T2DM的研究 TNF-α -308的基因多態(tài)性與糖尿病家族遺傳史有關(guān)，是T2DM發(fā)病的重要遺傳因素。吳娜等[18]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)亞洲人群中TNF-α的-308 A等位基因是T2DM的危險因素，TNF-α的-308A/A和G/A人群的患病率高于純合子G/G人群，而在歐洲及非洲人群中無此相關(guān)性。在墨西哥人的TNF-α-238G/A的研究中發(fā)現(xiàn)特定單倍體GA是影響T2DM發(fā)生的危險因素[19]。在日本人群在研究中發(fā)現(xiàn)TNF-α-857T(C/T或T/C)基因型更易發(fā)生胰島素抵抗[20]。在不同種族的基因多態(tài)性研究中，TNF-α不同位點的基因型在不同種族中的表達(dá)不同，對T2DM的發(fā)病率的影響也不同。

6 小結(jié)

2型糖尿病患者都存在著不同程度的免疫功能紊亂，且這種紊亂以動態(tài)平衡的形式存在。T2DM存在自身免疫性的炎癥反應(yīng)激活,當(dāng)機(jī)體非特異性免疫系統(tǒng)被激活，機(jī)體就會產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子。各種炎性細(xì)胞因子之間相互作用產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損及產(chǎn)生IR，進(jìn)一步發(fā)展為T2DM。各類炎性細(xì)胞因子在體內(nèi)的表達(dá)受到基因表達(dá)的影響，不同SNP位點基因型的不同與T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性。對基因多態(tài)性的研究在闡明T2DM易感性、T2DM并發(fā)癥的產(chǎn)生以及藥物治療存在差異性等問題具有重要意義，在臨床應(yīng)用中有著廣泛的前景。但是，糖尿病的發(fā)病不是單一因素引起的，與遺傳因素、環(huán)境因素、種族、飲食生活習(xí)慣等都有密切的關(guān)系，基因多態(tài)性的研究也需要考慮多基因之間的相互影響。因此，對T2DM及其并發(fā)癥的研究還需要大量的樣本以及多種研究方法的綜合。

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1003—6350（2016）15—2494—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.15.028

2015-11-18)

邢翔飛。E-mail：xingxfemail@163.com