董學(xué)峰 曾奕明

（1.泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，福建泉州362100；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬二院，福建泉州362000）

·綜 述·

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征與肺高血壓研究進(jìn)展

董學(xué)峰1曾奕明2

（1.泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，福建泉州362100；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬二院，福建泉州362000）

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征是由于患者在睡眠時(shí)上呼吸道的阻塞從而導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期反復(fù)的間斷性缺氧，可引起肺高血壓，最終可發(fā)展成肺心病。其發(fā)生機(jī)制可能是由于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣、鉀通道功能失常，血管內(nèi)皮功能紊亂、免疫炎癥反應(yīng)、凝血功能障礙、肺血管的重塑等因素相互作用的結(jié)果。

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征；慢性間斷性缺氧；肺高血壓

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是睡眠呼吸暫停綜合征中最常見(jiàn)的一種類型，OSAS是指在睡眠時(shí)由于上呼吸道的阻塞從而導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期反復(fù)的間斷性缺氧，引起機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變。OSAS可引起肺高血壓、肺心病、高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中等并發(fā)癥。肺高血壓（Pulmonary hypertension，PH）的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前已知其發(fā)病機(jī)制中存在肺血管的收縮和重構(gòu)，現(xiàn)就OSAS引起PH可能的發(fā)生機(jī)制予以綜述。

1 肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣、鉀通道功能失常

1.1 鈣通道功能失常：肺動(dòng)脈平滑肌的收縮與細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高有關(guān)，而細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的濃度取決于細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流及胞內(nèi)鈣庫(kù)的Ca2+釋放，二者都受細(xì)胞膜上Ca2+通道的調(diào)節(jié)。慢性缺氧可引起肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）胞內(nèi)游離Ca2+的濃度升高[1]，進(jìn)一步激活胞漿中的肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白收縮偶聯(lián)，導(dǎo)致低氧性肺動(dòng)脈平滑肌收縮，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高還可激活絲裂原活化的蛋白激酶，導(dǎo)致PASMCs的增殖，最終引起PH。

1.2 鉀通道功能失常：PASMCs上有四種K+通道，電壓依賴性的K+通道（Kv）、大電導(dǎo)Ca2+激活的K+通道、ATP敏感的K+通道和內(nèi)向整流的K+通道。其中電壓依賴性的K+通道（Kv）是PASMCs上與缺氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生關(guān)系最密切的一種K+通道。慢性缺氧4周可導(dǎo)致肺高血壓的大鼠PASMCs上Kv的振幅顯著下降。缺氧通過(guò)抑制Kv，K+外流減少，致使PASMCs膜去極化而激活電壓門(mén)鈣通道，引起PASMCs外Ca2+跨膜內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，從而使肺動(dòng)脈平滑肌收縮[2]。肺血管收縮，有利于肺組織維持肺通氣血流比例平衡，但是，長(zhǎng)期慢性缺氧可使肺血管持續(xù)收縮，引起PH，甚至導(dǎo)致肺心病。

2 血管內(nèi)皮功能紊亂

血管內(nèi)皮是人體最大的內(nèi)分泌器官。它分泌釋放多種血管活性物質(zhì)如一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素A2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、前列環(huán)素和血管緊張素Ⅱ等，其中最主要的是NO和ET-1調(diào)節(jié)血管的舒收功能。NO具有強(qiáng)大的舒張血管作用，OSAS患者血清中NO水平比健康對(duì)照者低，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療一夜后NO水平升高。而ET-l是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)大的縮血管物質(zhì)之一，OSAS患者血漿ET-l水平明顯高于健康對(duì)照者[3]。在模擬OSAS建立慢性間歇性缺氧的模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，慢性間歇性缺氧可引起缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）表達(dá)增加，并促進(jìn)HIF-1α目的基因產(chǎn)物VEGF和ET-1的表達(dá)[4]。以上研究結(jié)果均表明，舒縮血管物質(zhì)的平衡參與了血管張力的維持密切相關(guān)，活性物質(zhì)失衡調(diào)節(jié)血管張力的調(diào)節(jié)功能下降。引起PH的形成。

3 免疫炎癥反應(yīng)

OSAS是一種炎癥性疾病。長(zhǎng)期反復(fù)的間斷性缺氧可引起氧化應(yīng)激，活化轉(zhuǎn)錄因子NF-KB、HIF-1等，啟動(dòng)和調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)下游多種炎癥基因的表達(dá)，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素－6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等。TNF-α具有多種生物學(xué)效應(yīng)，是由單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌的一種重要炎癥細(xì)胞因子，TNF-α可通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞壞死和新生血管的形成，導(dǎo)致血管壁損傷，高水平的TNF-α還可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。IL-6是由單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌的一種重要炎性細(xì)胞因子，具有廣泛生物學(xué)活性，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。缺氧時(shí)可直接促進(jìn)IL-6的過(guò)度表達(dá)，IL-6又進(jìn)一步促進(jìn)增殖相關(guān)細(xì)胞因子（如ET-1、VEGF、ERKs、C-MYC、MAX）及抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，加重局部炎癥[5]。在肺動(dòng)脈高壓（PAH）時(shí)由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞黏附，同時(shí)激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（TNF-α）可促進(jìn)肝臟合成及釋放C反應(yīng)蛋白（CRP）。CRP與脂蛋白結(jié)合，由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，造成血管內(nèi)膜受損[6]。如此反復(fù)導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細(xì)胞、組織、器官的損傷和功能異常。

4 凝血功能障礙

OSAS與血小板功能緊密聯(lián)系，早期表現(xiàn)是血小板活化增強(qiáng)和凝血功能障礙。血小板活化因子（PAF）是一種作用廣泛最有效的前炎癥介質(zhì)之一，可促使中性粒細(xì)胞趨化、聚集、產(chǎn)生并釋放氧自由基，使血管內(nèi)皮功能損傷，PAF還能增強(qiáng)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)體內(nèi)血栓形成。OSAS患者給予持續(xù)正壓通氣治療，OSAS組治療前PAF、血栓素B2（TXB2）和纖維蛋白原（FIB）明顯高于CPAP治療后及對(duì)照組，而凝血酶原時(shí)間（PT），活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）明顯低于CPAP治療后及對(duì)照組，CPAP治療30 d后，CPAP治療組與對(duì)照組各檢測(cè)指標(biāo)無(wú)明顯差異[7]。OSAS患者處于高凝狀態(tài)易形成血栓，造成患者器官及功能損害。另外慢性低氧可以刺激促紅細(xì)胞生成素水平的升高，使紅細(xì)胞生成增多，導(dǎo)致血液黏度增加，肺循環(huán)壓力增高，最終發(fā)生PH。

5 肺血管的重塑

低氧引起肺血管的重塑和中膜內(nèi)PASMCs的異常分化、增殖、遷移是肺動(dòng)脈高壓持續(xù)發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)。在慢性缺氧情況下為了適應(yīng)低氧，肺血管壁的多種細(xì)胞組分的結(jié)構(gòu)、生物活性及功能表型都發(fā)生了一系列的改變，例如表達(dá)α-actin類平滑肌細(xì)胞向外延性擴(kuò)展，引起無(wú)肌性小動(dòng)脈的肌化、小血管的丟失導(dǎo)致肺血管床橫斷面積的減少[8]，最終引起肺血管重塑。而肺血管重構(gòu)又會(huì)使小氣道功能異常，引起節(jié)段性肺缺氧，從而導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域肺血管收縮，如此惡性循環(huán)，加重肺血管重構(gòu)導(dǎo)致持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓。其發(fā)生機(jī)制很復(fù)雜，不能用單一途徑來(lái)解釋，目前有以下幾種重要的途徑。

5.1 5-羥色胺（5-HT）途徑：5-HT是血管張力和PASMCs生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)劑。慢性缺氧條件下粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的血小板、肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性地分泌大量的5-HT。5-HT是一種促有絲分裂原，通過(guò)利用其轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和超氧陰離子形成的信號(hào)通道誘導(dǎo)肺平滑肌細(xì)胞的增生與肥大，參與肺血管的重塑過(guò)程[9]。

5.2 離子通道途徑：慢性缺氧可引起PASMCs內(nèi)游離Ca2+的濃度升高，Ca2+可上調(diào)水通道蛋白1的表達(dá)，抑制鈣通道可抑制水通道蛋白1的表達(dá)，進(jìn)一步抑制低氧誘導(dǎo)的PASMCs的遷移，通過(guò)RNA干擾技術(shù)抑制水通道蛋白1表達(dá)也能抑制低氧PASMCs的遷移。鈉氫交換蛋白1可以通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子E2F1抑制低氧PASMCs的遷移。低氧條件下PASMCs從中膜遷移至內(nèi)膜并大量增殖是低氧肺血管重構(gòu)發(fā)生的重要基礎(chǔ)。慢性缺氧還可以抑制PASMC胞膜上Kv通道的活性，直接調(diào)控Kv通道基因的變化進(jìn)而引起PASMC的增殖[10]。

5.3 HIF-1α-VEGF途徑：在動(dòng)物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠左全肺切除的實(shí)驗(yàn)組大鼠存在慢性低氧血癥，在其肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和支氣管內(nèi)皮細(xì)胞等處有明顯的HIF-1α免疫陽(yáng)性表達(dá)，HIF-1α與VEGF的陽(yáng)性染色強(qiáng)度呈正相關(guān)[11]。HIF-1α是細(xì)胞最早感受缺氧刺激的因子之一，可誘導(dǎo)與缺氧應(yīng)答有關(guān)的下游目的基因VEGF、EPO和iNOS等的表達(dá)，這些細(xì)胞因子刺激PASMCs異常增殖，同時(shí)PASMCs合成和分泌的細(xì)胞外基質(zhì)增多，使肺血管彈性回縮力及順應(yīng)性降低，血流阻力增加，導(dǎo)致PH的形成[12]。

5.4 Rho/Rho激酶信號(hào)通路：Rho激酶是Rho的下游作用底物，低氧時(shí)Rho激酶可被激活，活化的Rho激酶使其底物肌球蛋白磷酸酶進(jìn)行磷酸化修飾，肌球蛋白輕鏈磷酸化水平升高，引起細(xì)胞肌動(dòng)蛋白聚合增加，進(jìn)一步影響細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，最終可導(dǎo)致肺動(dòng)脈管壁肥厚、管腔狹窄甚至血管閉鎖，同時(shí)Rho/Rho激酶信號(hào)還可能通過(guò)調(diào)節(jié)肺血管對(duì)ET-1和5-HT等的反應(yīng)導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。在低氧性HPAH大鼠中給予Rho激酶抑制劑法舒地爾進(jìn)行干預(yù)。肺動(dòng)脈壓力及右心室肥厚指數(shù)明顯減低[13]。

5.5 缺氧條件下PASMCs的凋亡：PASMCs增殖和凋亡失衡是導(dǎo)致低氧性肺血管重塑的重要原因。在正常生理情況下，PASMCs保持著增殖/凋亡的動(dòng)態(tài)平衡，血管壁細(xì)胞數(shù)相對(duì)穩(wěn)定。機(jī)體在缺氧情況下會(huì)誘導(dǎo)抑凋亡基因的過(guò)度表達(dá)，從而使PASMCs的缺氧性細(xì)胞凋亡減弱，同時(shí)缺氧還會(huì)誘導(dǎo)PASMCs由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，從中膜遷移至內(nèi)膜，通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)或誘發(fā)細(xì)胞增殖基因的表達(dá)，導(dǎo)致PASMCs的增殖，造成細(xì)胞增殖/凋亡失衡，使PASMCs大量增殖和分化，形成PH。

綜上所述，OSAS是臨床較常見(jiàn)的慢性睡眠呼吸疾病，睡眠中反復(fù)發(fā)生間歇性低氧、高碳酸血癥是其致病的主要原因。進(jìn)一步深入研究其發(fā)病機(jī)制和藥物的作用靶點(diǎn)，對(duì)于預(yù)防減少各種心血管疾病并進(jìn)行藥物干預(yù)治療可能會(huì)起到積極作用。

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Research Progress of Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Pulmonary Hypertension

Dong Xuefeng1Zeng Yiming2
（1.Quanzhou Medical College，Quanzhou 362100China；2.The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China）

In patients with obstructive sleep apnea syndrome is due to the sleep of the upper respiratory tract obstruction resulting in the body of intermittent hypoxia repeatedly for a long time，can cause pulmonary hypertension，may eventually develop into cor pulmonale.The mechanism may be due to pulmonary artery smooth muscle cell calcium，potassium channel function disorder，vascular endothelial dysfunction，immune inflammation，blood clotting disorders，pulmonary vascular remodeling factors such as the result of the interaction.

Obstructive sleep apnea syndrome；Chronic intermittent hypoxia；Pulmonary hypertension

R56

A 學(xué)科分類代碼： 32024

1001-8131（2016）05-0589-03

2016-04-29