沙永生 孔輕輕

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津 300060)

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肺癌靶向治療不良反應(yīng)的研究進展

沙永生 孔輕輕

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津 300060)

肺癌； 靶向治療； 肺毒性； 皮膚毒性； 護理

Lung cancer; Targeted therapy; Pulmonary toxicity; Skin toxicity; Nursing

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其治療模式和藥物選擇日趨多樣化。相較于手術(shù)、放療、化療三大治療手段，分子靶向治療具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷，現(xiàn)已成為國內(nèi)外腫瘤治療領(lǐng)域的熱點[1]。但肺癌靶向治療的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)治療的不良反應(yīng)不同，目前相關(guān)治療尚未達到滿意效果。為提高肺癌患者的生活質(zhì)量，對靶向治療不良反應(yīng)的防治和護理越來越受到護理同仁的重視。本文就近年來國內(nèi)外對靶向治療不良反應(yīng)的研究進展綜述如下，以期為臨床工作提供參考。

1 肺癌靶向治療藥物

目前研究最廣泛、最成熟的肺癌靶向藥物是以表皮生長因子(Human epidermal growth factor receptor，EGFR)為靶點的藥物，較常用的有人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)—口服制劑吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)和?？颂婺?凱美納)；以及EGFR單克隆抗體—注射針劑西妥昔單抗(愛必妥)[1]。

2 不良反應(yīng)

2.1 皮膚毒性 皮膚毒性是EGFR-TKI最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達79%～88%，包括痤瘡樣皮疹、皮膚瘙癢、皮膚干燥、皮膚龜裂、色素沉著、甲溝炎、黏膜炎、毛發(fā)改變、光敏反應(yīng)等[2]。

2.1.1 痤瘡樣皮疹 痤瘡樣皮疹的發(fā)生率最高，各種文獻報道的皮疹發(fā)生率各不相同，依據(jù)來自FDA批準(zhǔn)的Ⅲ期臨床研究[3]的結(jié)果，厄洛替尼皮疹發(fā)生率75%，3～4級皮疹占4.8%；吉非替尼皮疹發(fā)生率為47%，3～4級皮疹占4.2%；西妥昔單抗發(fā)生率高達88%～100%[4]。皮疹一般在服藥后的第7～10天出現(xiàn)，14天左右達到最嚴(yán)重，可在中斷治療4周后癥狀自動減輕或消失[3]。重癥皮膚毒性發(fā)生率較低，目前尚未有關(guān)皮疹致死的報道[5]。皮疹主要分布在頭面部油脂分泌比較旺盛的部位，包括面部、前胸、后背、頭皮、腹部、臀部等，未見于手掌和足底[6]，有刺痛感、伴瘙癢，皮疹的出現(xiàn)是治療有效的信號，但嚴(yán)重者也干擾治療、影響患者生活質(zhì)量使治療中斷[3]。

2.1.2 皮膚干燥、皮膚瘙癢 研究[7]表明，約有4%～35%的患者在治療過程中可出現(xiàn)皮膚干燥、粗糙以及皮膚瘙癢?；颊吣挲g大、有細胞毒性藥物應(yīng)用史、濕疹病史可使皮膚干燥癥狀加重，后期會出現(xiàn)皮膚龜裂伴疼痛，皮損主要分布于手指及腳趾末端、甲皺、指節(jié)關(guān)節(jié)處。

2.1.3 甲溝炎 研究[8]表明，約有12%～15%的患者會發(fā)生甲溝炎，通常在4～8周時出現(xiàn)。以甲皺處的炎癥為特征，患者感到甲周疼痛，指甲脆弱、生長速度緩慢，有時會發(fā)生指甲斷裂。

2.1.4 黏膜炎 EGFR-TKI患者服藥后可出現(xiàn)口腔黏膜炎，表現(xiàn)為口干、口腔潰瘍；少數(shù)患者可出現(xiàn)角膜炎、結(jié)膜炎，外陰陰道炎、生殖器潰瘍等[9]。

2.1.5 毛發(fā)改變[10]毛發(fā)改變較罕見，僅有5%～6%的患者會出現(xiàn)，表現(xiàn)為脫發(fā)、面部多毛發(fā)或睫毛粗長[11]等癥狀。

2.1.6 毛細血管擴張癥 毛細血管擴張可散布于面頰、耳后、前胸、后背以及四肢，表現(xiàn)為在丘疹膿皰的部位周圍出現(xiàn)暗紅色斑點，一般數(shù)月后會自愈，可能留有局部色素沉著。

2.2 胃腸道毒性 EGFR-TKI藥物不良反應(yīng)除皮疹外最常見的為腹瀉，為劑量依賴性。厄洛替尼治療過程中腹瀉發(fā)生率為27%～55%，在 Lee等[12]的研究中，將厄洛替尼用于治療不適于化療的晚期非小細胞肺癌患者，其中3～4度腹瀉發(fā)生率為8%，且腹瀉的發(fā)生率與皮疹嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。此外，EGFR-TKI治療可引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高，多為無癥狀的肝功能損害[13]。

2.3 肺毒性 研究[14-16]顯示：EGFR-TKI可致間質(zhì)性肺病(ILD)，表現(xiàn)為活動性呼吸困難、干咳，伴有或不伴有發(fā)熱。少數(shù)病人服用吉非替尼后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎和肺損傷。文獻[14]報道，厄洛替尼最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺炎，發(fā)生率為0.4%～5.8%，其中致死性ILD約占0.6%。對吉非替尼所致ILD的多變量分析[15]表明：性別、吸煙史、預(yù)先存在肺纖維化是導(dǎo)致ILD發(fā)生率增高的獨立危險因素。近來發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌患者術(shù)后若證實存在尋常型間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，如果接受厄洛替尼治療，則增加致死性ILD的風(fēng)險[16]。

2.4 多器官功能障礙 文獻[15]報道厄洛替尼可同時或先后導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官功能衰竭。宗曉福等[17]報道了1例厄洛替尼致重度皮疹和致死性間質(zhì)性肺病的臨床分析，患者曾3次服用厄洛替尼，每次均出現(xiàn)重度皮疹，并且不會因為減量或停藥而減輕癥狀。第3次服用厄洛替尼，雖然累計只有100mg，卻合并出現(xiàn)了嚴(yán)重的藥源性ILD和急性肺損傷，引起Ⅰ型呼吸衰竭。

3 護理

3.1 用藥健康指導(dǎo) 在服用靶向藥物前，向家屬及患者詳細說明藥物的服用方法、注意事項及可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)。保證按時按量服藥，不可隨意調(diào)整藥量，不可漏服或超量服用；解釋皮疹的嚴(yán)重程度與藥物療效及生存期的關(guān)系，明確減量或停藥是嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最終選擇，只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2～4周仍無法消除時才中斷治療。向家屬及患者講解生活中的注意事項，以及出現(xiàn)皮疹時的處理措施，增強患者的信心，提高服藥依從性。

3.2 皮疹的治療和護理

3.2.1 皮疹的評估 目前最常用的腫瘤化療藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重度的評估標(biāo)準(zhǔn)為美國國立癌癥研究院通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0， NCL-CTCAE v4.0)[18]。具體為：1級，無伴隨癥狀的斑、丘疹或紅斑；2級，有瘙癢或其他伴隨癥狀的斑、丘疹或紅斑，局部脫屑或其他損害的面積<50%體表面積；3級，嚴(yán)重而廣泛的紅皮癥或斑、丘疹或皰疹；脫屑面積>50%體表面積；4級，廣泛表皮剝脫、潰瘍性或大皰性皮炎；5級，死亡。

3.2.2 皮疹的治療方法

3.2.2.1 西醫(yī)治療方法 臨床上西醫(yī)治療以抗生素和激素類藥物為主。1級皮疹處理：可局部應(yīng)用抗生素和弱糖皮質(zhì)激素藥物，如紅霉素、克林霉素、1%氫化可的松軟膏(不推薦用于面部)、甲硝唑軟膏等，避免使用乙醇擦洗(可促進皮疹惡化)。2級皮疹處理：可增加口服抗組胺藥和四環(huán)素。3級皮疹處理：推薦減少靶向藥物用量，對抗生素反應(yīng)不敏感者，可給予小劑量的異維A酸20～30 mg/d[9]，若皮膚反應(yīng)持續(xù)2～4周仍無法消除時推薦停用靶向藥物，對皮疹的治療不能中斷。靶向治療藥物停用后皮疹明顯好轉(zhuǎn)或消失后，可從小劑量逐步恢復(fù)靶向治療[2]。部分患者皮疹治療后，癥狀仍嚴(yán)重，才考慮改用其他抗癌治療方法。

3.2.2.2 中醫(yī)治療方法 臨床上對EGFR-TKI皮疹的治療有根據(jù)辯證分型采用中藥內(nèi)治和外治法。梁翠微等[19]依據(jù)舌苔、脈象及皮疹的特點，辯證為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型和陰虛型4種，分別采用四物湯加消風(fēng)散加減，四物湯加六一散、黃芩、澤瀉加減；四物湯加化斑湯加減；四物湯加益胃湯加減，治療吉非替尼相關(guān)性皮疹，臨床有效率72.7%。中藥外治可采用爐甘石洗劑擦洗[20]；金銀花液熱濕敷[21]；呋喃西林面膜濕敷[22]；金銀花洗劑擦洗聯(lián)合外涂過氧化脂肪酸脂制劑[23]等，均取得了較好的療效。

3.2.3 皮疹的日常護理 在日常生活中，注意皮膚護理。減少日曬時間，出門帶遮陽傘，避免日光直曬及冷風(fēng)刺激；保持皮膚清潔干燥，每日宜用溫水或不含酒精的潤膚劑清潔皮膚，勿用堿性肥皂，柔軟毛巾擦拭；沐浴時不用過熱的水，沐浴后可涂抹溫和的潤膚露或維生素E軟膏；穿寬松、柔軟、棉質(zhì)的衣服，減少摩擦，并勤更換衣被；及時修剪指甲，勿抓撓皮膚，特別是有水皰和丘疹的部位，以免加重瘙癢或皮膚感染；甲溝炎應(yīng)以預(yù)防為主，選擇寬松透氣的軟底鞋，避免摩擦；有足癬者可以用溫水或使用鹽水泡足，并涂抹潤膚露，以預(yù)防足部皮疹；保持口腔清潔衛(wèi)生，每次進食后均應(yīng)漱口，可用生理鹽水漱口，也可用維生素B類噴劑；飲食宜清淡，以高蛋白、富含維生素和粗纖維的食物為主，多飲水，禁忌食用辛辣刺激性食物，保持大便通暢。

3.3 腹瀉的治療和護理 關(guān)于腹瀉，西醫(yī)方面沒有十分有效的預(yù)防措施[24]。對于輕或中度腹瀉，無需停藥，可遵醫(yī)囑服用黏膜保護藥物如蒙脫石散，止瀉藥物如洛哌丁胺和抗菌藥物[25]以及近年來的微生態(tài)制劑雙歧桿菌，改善靶向治療對胃腸道的損傷[26]；對于重度腹瀉導(dǎo)致脫水或有惡化趨勢的患者，可短期停藥。文獻報道中醫(yī)藥治療腹瀉的方法有：清熱燥濕法[27]、調(diào)和脾胃法[28]、溫補腎脾法[29]等，張新峰等[30]根據(jù)中醫(yī)證型探討顯示：年齡較小、化療次數(shù)較少、KPS評分較高的患者，腹瀉以濕熱證為多見，應(yīng)給予清熱利濕藥物；而年齡較大、化療次數(shù)較多、KPS評分較低的患者，腹瀉以脾腎陽虛證多見，應(yīng)給予溫補脾腎藥物。

在護理上應(yīng)注意觀察腹瀉的次數(shù)、顏色、性質(zhì)及量，監(jiān)測水電解質(zhì)平衡，防止脫水；腹部注意保暖，加強飲食衛(wèi)生，飲食以清淡、少油膩、低纖維素的食物為主，適當(dāng)多飲水；腹瀉期間注意肛周皮膚的護理，用溫水擦拭，若肛周皮膚紅腫可外涂氧化鋅軟膏或紅霉素軟膏；注意保護患者安全，防止出現(xiàn)突然眩暈跌倒等后果。

3.4 間質(zhì)性肺炎的治療和護理 少數(shù)病人用藥期間會出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎。西醫(yī)治療主要以抗炎和激素為主。許建中教授[31]認為，肺間質(zhì)纖維化的病因為本虛標(biāo)實，“痰”“瘀”為標(biāo)，肺腎兩虛為本，治療上應(yīng)標(biāo)本同治，采用中西醫(yī)結(jié)合的原則。護理上指導(dǎo)患者進行有效呼吸功能鍛煉，出院后進行有計劃地運動鍛煉，可預(yù)防繼發(fā)感染。

3.5 強化患者的自我管理 大部分非小細胞肺癌患者選擇在家行靶向治療，因此強化患者的自我管理相當(dāng)重要。李小燕等[32]采用自我管理模式對126例ILD痊愈出院的患者進行干預(yù)，措施包括幫助患者了解藥物重要性、克服心理問題及控制情緒等，結(jié)果顯示干預(yù)患者藥物服用依從性和運動依從性顯著高于對照組，感染次數(shù)和急性加重次數(shù)均較對照組顯著降低。付路易等[33]建立了延續(xù)護理干預(yù)與質(zhì)控小組，對42例患者實施出院后延續(xù)性護理指導(dǎo)，包括服藥的指導(dǎo)、疾病癥狀管理與識別、藥物不良反應(yīng)的觀察等，提高了患者的遵醫(yī)率，一定程度上降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，靶向藥物已成為目前腫瘤治療的發(fā)展方向，其不良反應(yīng)也不容忽視，探討科學(xué)、有效的護理方法，可以減輕靶向治療過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

[1] 邵嵐，宋正波，張沂平.肺癌分子分型與靶向治療研究進展[J].中國肺癌雜志，2012,15(9)：545-552.

[2] 周暉，王芳，唐旭華，等.EDFRIs抗腫瘤靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)及治療進展[J].皮膚性病診療學(xué)雜志,2015,22(4):328-331.

[3] Lynch TJ Jr,Kim E,Eady B,et al.Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities:An evolving paradigm in clinical management[J].Oncologist,2007,12(5):610.

[4] Ocvirk J, Cencelj S. Management of cutaneous side-effects of cetuximab therapy in patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24(4):453-459.

[5] Jatoi A,Nguyen PL.Do patients die from rashes fromepidermal growth factor receptor inhibitors? A systematic review to help counsel patients about holding therapy[J].Oneologist, 2008, 13 (11): 1201-1204.

[6] Shah N T，Kris M G，Pao W，et al． Practical management of patients with non small cell lung cancer treated with gefitinib[J]． J Clin Oncol，2005，23: 165- 174．

[7] 王潔,張力,周彩存,等.表皮生長因子受體抑制劑(EGFRIs)相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則(第三稿)—第二屆中國腫瘤內(nèi)科大會論文集[C].2012.

[8] Segaert S,Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors [J]. Ann Oncol, 2005, 16: 1425-1433.

[9] Reyes-Habito CM，Roh EK． Cutaneous reactions to chemotherapeutic drugs and targeted therapy for cancer: Part II． Targeted therapy[J]． J Am Acad Dermatol，2014，71(2)：211-217，227-228．

[10]Alexandrescu UT, Kauffman CL, Dasanu CA. Persistent hair growth during treatment with the EGFR inhibitor erlotinib [J]. Dernratol Online J, 2009,15(3):4.

[11]吳曉虹，胡蕙蕙，周畔，等．使用厄洛替尼治療肺癌后睫毛異常生長一例[J]． 中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(2):145-146．

[12]Lee SM, Khan I, Upadhyay S, et al. First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy:a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2012,13(11):1161-1170.

[13]王曉輝，吳斌，朱珺.小分子靶向藥物治療非小細胞肺癌的不良事件研究進展[J].中國藥房，2011,22(14)：1329-1331.

[14]en S，Li Y，Li W，et al． Fatal asymmetric interstitial lung disease after erlotinib for lung cancer[J]． Respiration，2012，84: 431-435．

[15]Boeck S，Hausmann A，Reibke R，et al． Severe lung and skin toxicity during treatment with gemcitabine and erlotinib for metastatic pancreatic cancer[J]． Anti-Cancer Drugs，2007，18: 1109-1111．

[16]Liu V，White DA，Zakowski MF，et al． Pulmonary toxicity associated with erlotinib[J]． Chest，2007，132: 1042-1044．

[17]宗曉福，謝林艷，陸嬌，等.厄洛替尼致重度皮疹和致死性間質(zhì)性肺病一例臨床分析[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2014,13(3)：273-275.

[18]Chen AP，Setser A，Anadkat MJ，et al． Grading dermatologic adverse events of cancer treatments: the common terminology criteria for adverse events version 4．0[J]．J Am Acad Dermatol，2012，67(5)：1025-1039．

[19]梁翠微,楊兵.吉非替尼相關(guān)皮疫的中醫(yī)辨證論治[J].中國實用醫(yī)藥,2011,6(16):28-29．

[20]肖昕,劉春梅.吉非替尼治療晚期肺癌的不良反應(yīng)觀察及護理對策[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué),2010,36(5):386-387．

[21]張海霖，王國蓉，張仕碧，等.金銀花液熱濕敷防治放療加西妥昔單抗致皮膚反應(yīng)的效果觀察[J].中華護理雜志，2010,45(4)：307-310.

[22]宋西娟，來純云.兩種方法治療靶向藥物所致面部痤瘡楊皮疹的研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012,9(9)：59-60.

[23]駱惠玉，柯熹，周敏，等.早期過氧化脂肪酸脂制劑主導(dǎo)的綜合干預(yù)減輕EGFRI相關(guān)痤瘡樣皮疹的效果觀察[J].護理研究，2014,28(10C)：3768-3770.

[24]陳閃閃，馮奉儀.靶向治療的不良反應(yīng)及處理[J].中國實用外科雜志，2010,30(7)：531-532.

[25]Van Ryckeghem F，Van Belle S． Management of chemotherapy- induced nausea and vomiting[J]． Acta Clin Belg，2010，65(5):305-310．

[26]寧方穎.雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對化療相關(guān)性腹瀉患者腸粘膜屏障功能的保護作用[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2014,26(7)：812-814.

[27]吳 瓊，葉 華，朱宇珍，等． 黃芩湯預(yù)防伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉的研究[J]． 中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19(12):163-168．

[28]孔祥鳴，蔡菊芬，龔黎燕，等． 半夏瀉心湯預(yù)防伊力替康所致遲發(fā)性腹瀉的臨床觀察[J]．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30(9) : 2020-2022．

[29]王祥麒，王 璇．脾腎雙補法治療伊立替康所致延遲性腹瀉 25 例臨床療效觀察[J]．中醫(yī)藥學(xué)報，2011，39(4):118-119．

[30]張新峰，喬翠霞，程旭鋒，等.中西醫(yī)結(jié)合治療不同中醫(yī)證型化療相關(guān)性腹瀉[J].中成藥，2015,37(9)：1914-1916.

[31]米爽，樊茂蓉，苗青.許建中教授治療肺間質(zhì)纖維化學(xué)術(shù)經(jīng)驗[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012,27(2)：391-393.

[32]李小燕，吳曉冰.自我管理護理模式對間質(zhì)性肺疾病患者出院后感染的預(yù)防研究[J].臨床護理雜志，2014,13(5)：4-6.

[33]付路易，程棣群，張翠萍.非小細胞肺癌患者出院后繼續(xù)口服分子靶向藥物治療的延續(xù)護理[J].中華護理雜志，2014,49(4)：433-435.

沙永生(1964-)，女，本科，副主任護師，科護士長，從事臨床護理和護理管理工作

R473，R734.2

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2016.05.013

2015-08-21)