張 權(quán) 陳 崝 王瑋文 鄧慧華,

1 前言

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指?jìng)€(gè)體經(jīng)歷、目睹或遭遇到一個(gè)或多個(gè)涉及自身或他人的實(shí)際死亡、受到死亡的威脅或嚴(yán)重的受傷、或軀體完整性受到威脅后,所導(dǎo)致的個(gè)體延遲出現(xiàn)和持續(xù)存在的精神障礙(American Psychiatric Association,2000)。創(chuàng)傷的應(yīng)激源包括戰(zhàn)爭(zhēng)(Steudte et al.,2011)、自然災(zāi)害(如地震、颶風(fēng))(Ironson et al.,2014;Luo et al.,2012)、公共突發(fā)事件(如恐怖襲擊)(Dekel,Ein-Dor,Gordon,Rosen,&Bonanno,2013;Hill et al.,2013)以及意外事故(如車禍)(Delahanty,Raimonde,&Spoonster,2000)、性侵犯(Bicanic et al.,2013;Walsh et al.,2013)、受虐待(Keeshin,Strawn,Out,Granger,&Putnam,2014;Simsek,Uysal,Kaplan,Yuksel,&Aktas,2015)、疾病(Glover&Poland,2002)、失去親人(Wang et al.,2015)和流產(chǎn)(Lopez&Seng,2014)等。PTSD癥狀主要表現(xiàn)為對(duì)創(chuàng)傷事件的重復(fù)性體驗(yàn)(re-experience)、回避(avoidance)、高喚醒(hyperarousal),以及情感麻木(emotional numbing)(安獻(xiàn)麗,鄭希耕,2008)。PTSD不僅嚴(yán)重地影響著個(gè)體自身的身心健康及社會(huì)功能,還可能通過(guò)代際傳遞影響下一代的身心健康(Bierer et al.,2014;Yehuda,Bierer,Andrew,Schmeidler,& Seckl,2009a;林瑤,吳和鳴,施琪嘉,2013)。

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamicpituitary-adrenal axis,HPA)是機(jī)體內(nèi)應(yīng)激敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。皮質(zhì)醇(cortisol)是HPA軸分泌的一種糖皮質(zhì)激素,也是反映HPA軸功能的重要生物指標(biāo)。動(dòng)物模型研究和臨床研究表明,PTSD伴有HPA軸功能活性異常,表現(xiàn)為皮質(zhì)醇分泌不足(Yehuda,2006;安獻(xiàn)麗,鄭希耕,2008)。大多數(shù)臨床研究顯示,PTSD患者普遍表現(xiàn)出皮質(zhì)醇低下癥,即與正常對(duì)照組相比,PTSD人群體內(nèi)皮質(zhì)醇含量偏低(Bicanic et al.,2013;Delahanty et al.,2000;Glover&Poland,2002;Horn,Pietrzak,Corsi-Travali,&Neumeister,2014;Steudte et al.,2013;van Liempt et al.,2013;Wahbeh&Oken,2013)。但是,也有研究顯示PTSD人群體內(nèi)皮質(zhì)醇含量沒(méi)有變化(Hill et al.,2013;Keeshin et al.,2014;Nicholson,Bryant,&Felmingham,2014;Simsek et al.,2015);此外,個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)PTSD人群體內(nèi)皮質(zhì)醇含量升高(Golier,Caramanica,Makotkine,Sher,&Yehuda,2014;Luo et al.,2012;Steudte et al.,2011)。PTSD確診人群治療后的皮質(zhì)醇水平變化也存在著不一致。例如,有的研究發(fā)現(xiàn)治療可導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平上升(Yehuda et al.,2014),有的研究顯示沒(méi)有變化(Pacella,Feeny,Zoellner,&Delahanty,2014;Yehuda et al.,2009b),還有研究顯示下降(Bergen-Cico,Possemato,&Pigeon,2014)。這些不一致的研究結(jié)果是否有規(guī)律可循？如果有規(guī)律,是哪些因素掩蓋了規(guī)律？這些問(wèn)題值得進(jìn)行深入探討。梳理PTSD患者皮質(zhì)醇研究的相關(guān)結(jié)果,有利于排查干擾因素的影響,也有助于了解PTSD發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中HPA軸活性變化的規(guī)律,并為治療PTSD、恢復(fù)HPA軸功能提供生理依據(jù)(Daskalakis,Lehrner,&Yehuda,2013;Yehuda,2006)。

考慮到PTSD皮質(zhì)醇研究歷史較長(zhǎng),文獻(xiàn)眾多,因此,本文將系統(tǒng)回顧近幾年相關(guān)研究,總結(jié)PTSD發(fā)生、發(fā)展以及恢復(fù)過(guò)程中皮質(zhì)醇水平動(dòng)態(tài)變化的時(shí)間序列特征,梳理PTSD皮質(zhì)醇研究結(jié)果不一致的影響因素,為干預(yù)和治療PTSD、臨床診斷其HPA軸功能恢復(fù)提供生物指標(biāo)參考。而后,針對(duì)PTSD皮質(zhì)醇研究中存在的問(wèn)題與不足提出可能的解決方法和途徑。

2 PTSD與皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征

2.1 PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征

迄今為止,有關(guān)PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的研究多采用橫斷設(shè)計(jì),較少采用追蹤設(shè)計(jì)。橫斷研究結(jié)果初步提示時(shí)間因素在PTSD患者皮質(zhì)醇反應(yīng)中的重要性。例如,當(dāng)前PTSD(current PTSD,其診斷基于創(chuàng)傷性事件后一個(gè)月的PTSD癥狀)患者的24小時(shí)尿液皮質(zhì)醇水平顯著高于控制組,而終生PTSD(lifetime PTSD,其診斷基于創(chuàng)傷性事件后大多數(shù)月份的PTSD癥狀)患者的24小時(shí)尿液皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組(Wingenfeld,Whooley,Neylan,Otte,&Cohen,2015)。經(jīng)歷烏干達(dá)內(nèi)戰(zhàn)的PTSD患者,戰(zhàn)后1年內(nèi)其頭發(fā)皮質(zhì)醇水平顯著高于控制組(Steudte et al.,2011)。元分析研究也發(fā)現(xiàn),PTSD患者的皮質(zhì)醇分泌可能從創(chuàng)傷事件發(fā)生時(shí)的分泌過(guò)多演化為發(fā)生PTSD時(shí)的分泌過(guò)少(Miller,Chen,&Zhou,2007;Raison&Miller,2003)。目前,縱向研究也初步證實(shí)PTSD患者經(jīng)歷類似的皮質(zhì)醇水平變化過(guò)程(Luo et al.,2012;Yehuda,Morris,Labinsky,Zemelman,&Schmeidler,2007)。Yehuda等縱向追蹤了大屠殺幸存者24小時(shí)尿液皮質(zhì)醇水平變化,發(fā)現(xiàn)PTSD癥狀沒(méi)變化的幸存者和發(fā)展為PTSD的幸存者均表現(xiàn)出皮質(zhì)醇水平下降;PTSD癥狀消退的幸存者,其皮質(zhì)醇水平上升(Yehuda et al.,2007)。Luo等采用頭發(fā)(12厘米長(zhǎng))皮質(zhì)醇為生物標(biāo)記,回溯了因地震而罹患PTSD的青少年女性地震前5個(gè)月至地震后7個(gè)月的皮質(zhì)醇水平變化,發(fā)現(xiàn)震前5到3個(gè)月,其皮質(zhì)醇水平與創(chuàng)傷非PTSD、控制組相比無(wú)顯著差異;震前2個(gè)月至震后1個(gè)月,與創(chuàng)傷非PTSD的皮質(zhì)醇水平無(wú)顯著差異,但顯著高于控制組;震后2到4個(gè)月,其皮質(zhì)醇水平顯著低于創(chuàng)傷非PTSD,且高于控制組,但不顯著;震后5到7個(gè)月,其皮質(zhì)醇水平依然顯著低于創(chuàng)傷非PTSD,且低于控制組,但不顯著(Luo et al.,2012)。該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PTSD的皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組,但是該研究也表明地震后PTSD患者皮質(zhì)醇分泌趨勢(shì)是先升后降。而對(duì)經(jīng)歷創(chuàng)傷事件、承受慢性應(yīng)激的非PTSD人群(以下簡(jiǎn)稱創(chuàng)傷非PTSD)來(lái)說(shuō),其皮質(zhì)醇水平可能經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后皮質(zhì)醇水平上升,創(chuàng)傷事件消失或創(chuàng)傷事件的影響消除后皮質(zhì)醇水平恢復(fù)到正常水平的過(guò)程(Gao et al.,2014;Ironson et al.,2014;Luo et al.,2012)。來(lái)自地震創(chuàng)傷非PTSD者的頭發(fā)皮質(zhì)醇(Gao et al.,2014;Luo et al.,2012)和颶風(fēng)創(chuàng)傷非PTSD者的尿液皮質(zhì)醇(Ironson et al.,2014)的縱向研究結(jié)果支持這一推論。另一項(xiàng)戰(zhàn)爭(zhēng)創(chuàng)傷非PTSD者的頭發(fā)皮質(zhì)醇的縱向研究還提示戰(zhàn)爭(zhēng)經(jīng)歷者的皮質(zhì)醇水平變化滯后于創(chuàng)傷事件,且較長(zhǎng)時(shí)間處于高皮質(zhì)醇水平(Etwel,Russell,Rieder,van Uum,&Koren,2014),這或許與戰(zhàn)爭(zhēng)應(yīng)激的特異性有關(guān)。

綜上所述,創(chuàng)傷事件發(fā)生后,創(chuàng)傷非PTSD人群皮質(zhì)醇水平的變化可能經(jīng)歷一個(gè)從激活上升(activation stage)、高水平維持(maintenance stage)、下調(diào)(down-regulation stage)到恢復(fù)正常水平(recovery stage)的四階段過(guò)程;而PTSD患者皮質(zhì)醇水平的變化可能經(jīng)歷一個(gè)從激活上升、高水平維持、下調(diào)到低下(hypocortisolism stage)的四階段過(guò)程。

2.2 PTSD治療和復(fù)原過(guò)程中皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征

PTSD受個(gè)體復(fù)原力等因素的影響,存在自然消退和復(fù)原現(xiàn)象(Morina,Wicherts,Lobbrecht,&Priebe,2014;雷鳴,張慶林,2009)。但是,大多數(shù)PTSD患者需要治療才能夠復(fù)原。PTSD癥狀的改善、神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)和大腦功能的恢復(fù)是復(fù)原的主要指證(雷鳴,張慶林,2009)。其中,皮質(zhì)醇水平是評(píng)估治療效果的重要神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)之一(Daskalakis et al.,2013;Yehuda,2006)。需要指出的是,治療過(guò)程中PTSD患者的皮質(zhì)醇水平變化可能受其治療前所處時(shí)間序列階段的影響?；谏鲜鯬TSD患者皮質(zhì)醇水平變化的四階段過(guò)程模型,我們認(rèn)為：如果治療前PTSD患者處于激活上升和高水平維持階段,其皮質(zhì)醇水平高;經(jīng)有效治療后,其皮質(zhì)醇水平會(huì)下降,進(jìn)而恢復(fù)至正常的基礎(chǔ)水平。例如,罹患PTSD的強(qiáng)奸受害者經(jīng)過(guò)延長(zhǎng)暴露療法(prolonged exposure therapy,PE)或快速眼動(dòng)療法(eye movement desensitization and reprocessing)治療后,其唾液皮質(zhì)醇水平顯著下降(Gerardi,Rothbaum,Astin,&Kelley,2010);罹患PTSD的退伍軍人經(jīng)過(guò)冥想減壓訓(xùn)練后,其唾液皮質(zhì)醇水平亦顯著降低((Bergen-Cico et al.,2014)。相反,如果治療前PTSD患者處于低下階段,其皮質(zhì)醇水平低下;經(jīng)有效治療后,其皮質(zhì)醇水平會(huì)上升,甚至恢復(fù)至正常的基礎(chǔ)水平。例如,PTSD癥狀消退的大屠殺幸存者,其尿液皮質(zhì)醇水平上升(Yehuda et al.,2007);罹患PTSD的軍人經(jīng)過(guò)PE療法和最低注意干預(yù)(minimal attention intervention)治療后,其尿液皮質(zhì)醇水平上升(Yehuda et al.,2014)。當(dāng)治療無(wú)效時(shí),PTSD患者則延續(xù)原來(lái)的皮質(zhì)醇水平變化時(shí)間序列特征,最終表現(xiàn)為皮質(zhì)醇水平低下(Pacella et al.,2014;Yehuda et al.,2009b;Yehuda et al.,2014)。此外,治療效果也可能因治療方法而異。例如,盡管罹患PTSD的軍人在治療前和治療過(guò)程中皮質(zhì)醇水平無(wú)顯著性差異,但經(jīng)過(guò)PE療法治療后,其唾液皮質(zhì)醇水平顯著高于經(jīng)過(guò)當(dāng)前中心療法(present-centered therapy)治療的患者(Rauch et al.,2015)。

3 PTSD皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征的影響因素

如前所述,PTSD患者的皮質(zhì)醇水平變化可能存在四階段的時(shí)間序列特征。但是,眾多研究卻未能得出較為一致的結(jié)論。究其原因,可能與PTSD的復(fù)雜性有關(guān)。綜合近期的研究結(jié)果,生物標(biāo)記種類、引發(fā)PTSD的應(yīng)激源種類和強(qiáng)度、PTSD病程、PTSD癥狀類型、是否伴生其他疾病、甚至年齡、性別、種族等人口學(xué)因素都可能對(duì)PTSD患者的皮質(zhì)醇水平產(chǎn)生影響。這些因素可能掩蔽了PTSD皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征(Morris,Compas,&Garber,2012)。

3.1 生物標(biāo)記種類

用來(lái)分析PTSD患者皮質(zhì)醇水平的生物樣本通常有血液樣本(Golier et al.,2014;Hill et al.,2013;Simsek et al.,2015)、唾液樣本(Dekel et al.,2013;Nicholson et al.,2014;Wahbeh&Oken,2013)、尿液樣本(Ironson et al.,2014;Wingenfeld et al.,2015;Yehuda et al.,2007)以及頭發(fā)樣本(Gao et al.,2014;Luo et al.,2012;Wang et al.,2015)等,這些生物樣本在反映皮質(zhì)醇水平時(shí)各有優(yōu)缺點(diǎn)。第一,血液樣本中的皮質(zhì)醇水平可以反映循環(huán)系統(tǒng)中的總體皮質(zhì)醇水平(包括結(jié)合和游離的皮質(zhì)醇),而唾液、尿液、頭發(fā)樣本中的皮質(zhì)醇水平則主要反映游離皮質(zhì)醇水平。第二,血液、唾液、尿液樣本的采集易受皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律、主觀侵?jǐn)_(如多時(shí)間點(diǎn)采集)和外部環(huán)境干擾(如采血應(yīng)激、喝水等)的影響,而頭發(fā)樣本的采集幾乎不受主觀侵?jǐn)_以及分泌節(jié)律的影響。第三,血液、唾液皮質(zhì)醇為急性指標(biāo),僅可反映幾分鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)的皮質(zhì)醇水平,尿液皮質(zhì)醇為短期指標(biāo),反映了24小時(shí)以內(nèi)(即日內(nèi)積累)的皮質(zhì)醇水平,其所反映的HPA軸功能的時(shí)間跨度與PTSD問(wèn)卷診斷等心理測(cè)評(píng)的時(shí)間跨度不一致。頭發(fā)皮質(zhì)醇為長(zhǎng)期指標(biāo),反映了1個(gè)月以上累積的皮質(zhì)醇水平(Stalder&Kirschbaum,2012),且其所反映的時(shí)間跨度與心理測(cè)評(píng)同步(Gao et al.,2014)。采用急性和短期應(yīng)激生物標(biāo)記反映長(zhǎng)期(如一個(gè)月)基礎(chǔ)水平時(shí),需要追蹤設(shè)計(jì),對(duì)被試進(jìn)行多次采樣;而頭發(fā)的單次采樣就可追蹤相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)(如一個(gè)月到六個(gè)月)的皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平變化,追蹤時(shí)間的長(zhǎng)短與頭發(fā)長(zhǎng)度有關(guān)。第四,由于創(chuàng)傷事件的突發(fā)性,血液、唾液、尿液皮質(zhì)醇水平不能夠回溯創(chuàng)傷事件發(fā)生前的皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平;而頭發(fā)樣本可回溯創(chuàng)傷事件發(fā)生前的皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平。第五,血液、唾液、尿液皮質(zhì)醇水平的跨時(shí)間穩(wěn)定性差。由于PTSD患者皮質(zhì)醇水平隨時(shí)間變化的時(shí)間跨度大,用這三種生物樣本的皮質(zhì)醇水平作為生物標(biāo)記時(shí),即便采用追蹤研究也會(huì)影響其準(zhǔn)確反映PTSD患者皮質(zhì)醇變化的時(shí)間序列特征。相對(duì)而言,頭發(fā)皮質(zhì)醇水平的跨時(shí)間穩(wěn)定性好。一項(xiàng)頭發(fā)皮質(zhì)醇的跨時(shí)間穩(wěn)定性研究表明,相隔2個(gè)月重測(cè),兩次頭發(fā)皮質(zhì)醇水平之間的相關(guān)系數(shù)在0.74到0.79之間;相隔12個(gè)月重測(cè),兩次頭發(fā)皮質(zhì)醇水平之間的相關(guān)系數(shù)為0.70(Stalder&Kirschbaum,2012)?？偟膩?lái)說(shuō),頭發(fā)皮質(zhì)醇適合追蹤PTSD患者的長(zhǎng)期皮質(zhì)醇水平變化(1個(gè)月以上),而血液、唾液、尿液皮質(zhì)醇更適合反映PTSD患者的短期皮質(zhì)醇水平變化(幾天之內(nèi))。

3.2 PTSD的應(yīng)激源種類和強(qiáng)度

流行病學(xué)調(diào)查表明,PTSD發(fā)病率和自然復(fù)原率隨應(yīng)激源種類和強(qiáng)度不同而異。PTSD發(fā)病率高的常見(jiàn)應(yīng)激源有交通事故和性侵犯,特別是性侵犯以及創(chuàng)傷事件中有至親、至愛(ài)的人死亡時(shí)PTSD的發(fā)病率高(Olaya et al.,2015)。因自然災(zāi)害罹患PTSD的自然復(fù)原率要高于因生理疾病罹患PTSD(Morina et al.,2014)。PTSD患者皮質(zhì)醇水平也可能隨應(yīng)激源種類和強(qiáng)度不同而異。第一,元分析表明,因受虐和性侵犯而罹患PTSD的人群,其皮質(zhì)醇水平顯著低于對(duì)照組,而其他類型創(chuàng)傷人群(如難民、退伍老兵)則與對(duì)照組無(wú)顯著差異(Meewisse,Reitsma,De Vries,Gersons,&Olff,2007)。這可能與PTSD患者在不同類型的創(chuàng)傷應(yīng)激源中個(gè)體卷入程度不同有關(guān)(前者為個(gè)體創(chuàng)傷事件,而后者為群體創(chuàng)傷事件)。第二,在面對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí),不僅直接參與戰(zhàn)斗的人員易罹患PTSD,參與救援的醫(yī)護(hù)人員也會(huì)罹患PTSD。例如,因參加海灣戰(zhàn)爭(zhēng)而罹患PTSD的老兵,其血液皮質(zhì)醇水平顯著高于未罹患PTSD的老兵(Bierer et al.,2015);但因參加越南戰(zhàn)爭(zhēng)而罹患PTSD護(hù)士的唾液皮質(zhì)醇水平則與未罹患PTSD護(hù)士無(wú)顯著差異(Metzger et al.,2008)。雖然都面對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)這一類應(yīng)激源,但由于親歷和目睹的差別,士兵和護(hù)士的應(yīng)激強(qiáng)度可能會(huì)有所不同,從而皮質(zhì)醇水平亦有所不同。

3.3 PTSD病程

PTSD患者癥狀有急性(即癥狀持續(xù)小于3個(gè)月)、慢性(即癥狀至少持續(xù)3個(gè)月)和延遲起病(即癥狀在應(yīng)激后至少6個(gè)月出現(xiàn))之分(安獻(xiàn)麗,鄭希耕,2008)。在病程長(zhǎng)短上,急性PTSD與慢性、延遲PTSD的區(qū)別是起病后癥狀持續(xù)小于3個(gè)月和持續(xù)3個(gè)月以上。PTSD患者皮質(zhì)醇水平可能受到PTSD患者病程長(zhǎng)短的影響。例如,與臨床參考值相比,76%傷者在受傷入院搶救時(shí)的血液皮質(zhì)醇水平升高,僅1.4%傷者的血液皮質(zhì)醇水平降低,但其血液皮質(zhì)醇水平與6周后(即急性)、6個(gè)月后(即慢性)PTSD癥狀顯著負(fù)相關(guān)(Mouthaan et al.,2014)。又如,交通事故1個(gè)月后診斷為PTSD的受害者,其尿液皮質(zhì)醇水平顯著低于非PTSD的受害者,且其尿液皮質(zhì)醇水平與PTSD癥狀顯著負(fù)相關(guān)(Delahanty et al.,2000)。但是,以上研究采用血液、尿液樣本中的皮質(zhì)醇水平為生物標(biāo)記,這些急性和短期應(yīng)激生物標(biāo)記僅僅反映了PTSD患者某個(gè)特殊時(shí)間段的皮質(zhì)醇水平。由于急性和短期應(yīng)激生物標(biāo)記易受外界因素的影響,從而可能掩蔽了病程長(zhǎng)短對(duì)皮質(zhì)醇水平的影響。近來(lái),以頭發(fā)皮質(zhì)醇為生物標(biāo)記的橫斷研究也演示了病程長(zhǎng)短對(duì)PTSD皮質(zhì)醇水平的影響。Luo等發(fā)現(xiàn)慢性PTSD患者(地震后7個(gè)月確診,病程已持續(xù)為6個(gè)月)起病時(shí)的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平顯著高于常人,然后隨著病程延長(zhǎng)逐步降低至正?；A(chǔ)水平之下(Luo et al.,2012)。Steudte等開(kāi)展了兩項(xiàng)PTSD與頭發(fā)皮質(zhì)醇的研究。其中,一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷烏干達(dá)內(nèi)戰(zhàn)的PTSD患者的頭發(fā)皮質(zhì)醇顯著高于對(duì)照組(經(jīng)歷內(nèi)戰(zhàn)非PTSD)(Steudte et al.,2011);另一項(xiàng)研究以PTSD、創(chuàng)傷非PTSD、非創(chuàng)傷非PTSD(控制組)為被試,結(jié)果顯示PTSD和創(chuàng)傷非PTSD的頭發(fā)皮質(zhì)醇均顯著低于控制組,PTSD和創(chuàng)傷非PTSD之間的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平差異不顯著(Steudte et al.,2013)。前一項(xiàng)研究中大部分被試(即60%PTSD患者和22.2%非PTSD被試)的頭發(fā)皮質(zhì)醇反映的是創(chuàng)傷性事件發(fā)生當(dāng)年的皮質(zhì)醇水平;而后一項(xiàng)研究中大部分被試(即73.9%PTSD患者和76%創(chuàng)傷非PTSD被試)的頭發(fā)皮質(zhì)醇反映的是創(chuàng)傷性事件發(fā)生超過(guò)5年的皮質(zhì)醇水平。這一結(jié)果也提示PTSD患者的皮質(zhì)醇水平在PTSD病程初期上升,而在PTSD病程后期則下降?？傊?起病時(shí)PTSD的皮質(zhì)醇水平升高,然后隨著病程的發(fā)展逐步下降至常人皮質(zhì)醇水平之下。由于個(gè)體內(nèi)外部因素的影響,一些PTSD患者的皮質(zhì)醇水平在較短的時(shí)間內(nèi)呈現(xiàn)快速變化的特征,如急性PTSD和部分慢性PTSD皮質(zhì)醇水平的上升和下降都較快。另一些PTSD患者的皮質(zhì)醇水平在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)呈現(xiàn)緩慢變化的特征,如部分慢性PTSD的皮質(zhì)醇水平較長(zhǎng)時(shí)間處于上升和高水平維持狀態(tài)。

3.4 PTSD癥狀類型

PTSD癥狀類型也可能影響患者的皮質(zhì)醇水平。例如,因子女被診斷出癌癥而罹患PTSD的母親,其高唾液皮質(zhì)醇水平與高情緒麻木癥狀顯著相關(guān);在隨后12個(gè)月其唾液皮質(zhì)醇水平隨情緒麻木癥狀的減輕而降低,但情緒麻木癥狀高的PTSD患者,其唾液皮質(zhì)醇水平依然高(Stoppelbein&Greening,2015)。因地震失去子女而罹患PTSD的女性在地震發(fā)生4.5年后,其頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與回避癥狀顯著負(fù)相關(guān),與侵入性癥狀邊緣顯著正相關(guān)(Wang et al.,2015)。一項(xiàng)以受虐待者為主(占72.4%)的研究發(fā)現(xiàn),唾液皮質(zhì)醇水平與情緒麻木癥狀負(fù)相關(guān)(Horn et al.,2014)。因受性侵犯而罹患PTSD的未成年少女,其唾液皮質(zhì)醇水平與侵入性癥狀負(fù)相關(guān)(Keeshin et al.,2014)。因交通事故而罹患PTSD的受害者,其低尿液皮質(zhì)醇水平與高侵入性癥狀以及回避癥狀正相關(guān)(Delahanty et al.,2000)。因恐怖襲擊而罹患PTSD的男性患者在回憶創(chuàng)傷事件時(shí),其唾液皮質(zhì)醇水平上升與重復(fù)體驗(yàn)癥狀的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān),與回避癥狀的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)(Dekel et al.,2013)。罹患PTSD的退伍老兵的低唾液皮質(zhì)醇水平與回避癥狀負(fù)相關(guān)(Wahbeh&Oken,2013)?？傊?上述研究結(jié)果表明PTSD癥狀表型與皮質(zhì)醇水平的相關(guān)性不一致。這可能與創(chuàng)傷事件種類和強(qiáng)度、個(gè)體特質(zhì)、認(rèn)知方式、應(yīng)對(duì)方式和社會(huì)支持等內(nèi)外部因素有關(guān)(Zoladz&Diamond,2013)。

3.5 伴生疾病

暴露于創(chuàng)傷性事件可能引發(fā)PTSD癥狀,也可能引發(fā)諸多其它生理和心理問(wèn)題,從而出現(xiàn)PTSD伴生其他疾病,這些疾病也可能影響PTSD患者的皮質(zhì)醇水平(Morris et al.,2012)。重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是常見(jiàn)的創(chuàng)傷應(yīng)激心理疾病,PTSD伴生MDD在創(chuàng)傷性事件中常常發(fā)生。PTSD和MDD都與HPA軸異常激活有關(guān),這兩者之間可能存在相互影響(Handwerger,2009;Morris et al.,2012)。一項(xiàng)元分析研究發(fā)現(xiàn),PTSD和PTSD伴生MDD的日均皮質(zhì)醇水平都顯著低于控制組;PTSD的下午和夜間皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組,而PTSD伴生MDD的下午和夜間皮質(zhì)醇水平則顯著高于控制組;在地塞米松抑制試驗(yàn)(dexamethasone suppression test)后,PTSD和PTSD伴生MDD的皮質(zhì)醇水平均顯著低于控制組(Morris et al.,2012)。一項(xiàng)對(duì)104名親密伴侶暴力受害者(intimate partner violence)喚醒唾液皮質(zhì)醇水平的研究發(fā)現(xiàn),PTSD伴生MDD患者的喚醒唾液皮質(zhì)醇水平與PTSD患者無(wú)差別,但PTSD和PTSD伴生MDD的喚醒重激活皮質(zhì)醇水平顯著高于未罹患PTSD和MDD的受害者(Pinna,Johnson,&Delahanty,2014)?？傊?上述研究結(jié)果提示抑郁對(duì)PTSD患者的喚醒皮質(zhì)醇反應(yīng)影響不大。但是,抑郁會(huì)影響PTSD皮質(zhì)醇水平的節(jié)律,導(dǎo)致夜間皮質(zhì)醇水平高,從而可能擾亂PTSD患者的生活規(guī)律(如睡眠),有加重患者PTSD癥狀的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)患者的治療和恢復(fù)有不利影響。

3.6 人口學(xué)變量及其他因素的影響

PTSD患者的皮質(zhì)醇水平可能受年齡、性別等人口學(xué)因素的影響(Meewisse et al.,2007;Morris et al.,2012)。例如,PTSD患者的皮質(zhì)醇水平與年齡負(fù)相關(guān)(Horn et al.,2014)。盡管經(jīng)歷相同創(chuàng)傷事件,但女性皮質(zhì)醇水平顯著低于男性,且女性比男性報(bào)告更多的悲傷情緒(Ironson et al.,2014);男性PTSD患者在回憶創(chuàng)傷事件后皮質(zhì)醇水平升高,女性皮質(zhì)醇水平無(wú)顯著變化(Dekel et al.,2013)。種族因素也可能影響PTSD患者的皮質(zhì)醇水平。例如,種族因素影響PTSD的發(fā)生率和癥狀反應(yīng)以及頭發(fā)皮質(zhì)醇水平(Henley et al.,2014;劉寅,陳正根,張雨青,張寧,2011)。

由于入睡困難是PTSD持續(xù)發(fā)展的危險(xiǎn)因子,睡眠質(zhì)量差影響PTSD的治療和恢復(fù)(Gilbert,Kark,Gehrman,&Bogdanova,2015),也可能影響皮質(zhì)醇水平。例如,在睡眠時(shí)PTSD患者的皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組(van Liempt et al.,2013)。此外,吸煙也可能影響PTSD患者的皮質(zhì)醇水平。例如,患有PTSD的懷孕婦女,其吸煙行為與高皮質(zhì)醇水平顯著相關(guān)(Lopez&Seng,2014)。

4 總結(jié)與展望

PTSD患者的HPA軸功能異常,其皮質(zhì)醇分泌從創(chuàng)傷事件發(fā)生時(shí)的分泌過(guò)多演化為發(fā)生PTSD時(shí)的分泌過(guò)少,即其皮質(zhì)醇水平變化可能具有從激活上升、高水平維持、下調(diào)到低下的四階段時(shí)間序列特征。該時(shí)間序列特征可能為預(yù)測(cè)PTSD的發(fā)生和發(fā)展提供生理指標(biāo)依據(jù)。有效治療可使PTSD患者的皮質(zhì)醇水平恢復(fù)至正常的基礎(chǔ)水平。生物標(biāo)記種類、引發(fā)PTSD的應(yīng)激源種類和強(qiáng)度、PTSD病程和癥狀類型、是否伴生疾病以及人口學(xué)等眾多因素可能掩蔽PTSD患者皮質(zhì)醇變化的時(shí)間序列特征,從而影響皮質(zhì)醇評(píng)價(jià)PTSD的準(zhǔn)確性和一致性。因此,未來(lái)研究需要盡量排除或平衡影響因素的干擾。為此,需要盡量保證被試的同質(zhì)性,即PTSD患者所經(jīng)歷創(chuàng)傷事件的應(yīng)激類型和強(qiáng)度相同,其病程和癥狀表型也相同;通過(guò)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法控制或排除相關(guān)因素的干擾,以便得出更為準(zhǔn)確的結(jié)論。除此之外,還需從以下四個(gè)方面加強(qiáng)研究,以求全面揭示創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的HPA軸功能變化的時(shí)間序列特征。

第一,結(jié)合急性、短期和長(zhǎng)期指標(biāo),全面評(píng)估PTSD患者的HPA軸功能動(dòng)態(tài)變化的時(shí)間序列特征。以皮質(zhì)醇分泌為例,PTSD患者的HPA軸功能異常不僅體現(xiàn)在皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平上(見(jiàn)2.1節(jié)),而且也體現(xiàn)在皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律上。例如,PTSD患者的血液、唾液皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律鈍化(flattening),表現(xiàn)為早晨皮質(zhì)醇水平低于正常水平,下午和晚上皮質(zhì)醇水平高于正常水平(Meewisse et al.,2007)。由于血液、唾液、尿液和頭發(fā)皮質(zhì)醇四種生物標(biāo)記評(píng)測(cè)HPA軸功能時(shí)各有其優(yōu)勢(shì),因此要依據(jù)研究的特點(diǎn),選擇合適的生物樣本。如果要了解總體皮質(zhì)醇水平,血液樣本無(wú)可取代;想研究皮質(zhì)醇水平的晝夜節(jié)律,唾液是最優(yōu)選擇;要了解24小時(shí)皮質(zhì)醇的平均水平,尿液為首選;要了解急性應(yīng)激下皮質(zhì)醇水平,血液和唾液是適合的生物樣本;想了解慢性應(yīng)激下的或長(zhǎng)期的皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平,頭發(fā)樣本的優(yōu)勢(shì)是不可比擬的,特別是在追蹤研究PTSD皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征時(shí)具有優(yōu)勢(shì)。因而,首先可通過(guò)尿液、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平評(píng)估PTSD患者的皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征的一致性,即驗(yàn)證皮質(zhì)醇日內(nèi)積累水平和長(zhǎng)期基礎(chǔ)水平是否一致經(jīng)歷激活上升、高水平維持、下調(diào)和低下四個(gè)階段。但研究要注意頭發(fā)回溯時(shí)間的限制。受洗脫效應(yīng)的影響,回溯時(shí)間最好不要超過(guò)6個(gè)月(Stalder&Kirschbaum,2012)。其次,通過(guò)血液、唾液皮質(zhì)醇水平評(píng)估PTSD患者的皮質(zhì)醇分泌晝夜節(jié)律鈍化的時(shí)間序列特征。進(jìn)而,揭示皮質(zhì)醇分泌節(jié)律鈍化特征與皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平在評(píng)估PTSD患者的HPA軸功能時(shí)的一致性。具體而言,檢驗(yàn)血液、唾液皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律與尿液、頭發(fā)皮質(zhì)醇的關(guān)系。最后,結(jié)合急性、短期和長(zhǎng)期指標(biāo),綜合評(píng)估PTSD患者的HPA軸功能。理論上,血液、唾液皮質(zhì)醇分泌節(jié)律、尿液皮質(zhì)醇與頭發(fā)皮質(zhì)醇水平在評(píng)估HPA軸功能隨時(shí)間的變化趨勢(shì)時(shí)有較高的一致性。但是,血液、唾液皮質(zhì)醇分泌節(jié)律、尿液皮質(zhì)醇水平可能更靈敏地反映PTSD患者皮質(zhì)醇水平的即時(shí)變化,從而更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HPA軸功能變化的時(shí)間拐點(diǎn)。這將有助于準(zhǔn)確的診斷PTSD患者所處的病程階段,制訂干預(yù)PTSD發(fā)展的長(zhǎng)、短期方案和措施。

第二,運(yùn)用皮質(zhì)醇水平預(yù)測(cè)PTSD的發(fā)生。例如,Pineles等發(fā)現(xiàn),警察、消防員訓(xùn)練時(shí)和面對(duì)潛在的壓力和創(chuàng)傷事件時(shí),其唾液?jiǎn)拘哑べ|(zhì)醇水平可負(fù)向預(yù)測(cè)其面對(duì)潛在壓力和創(chuàng)傷事件后的PTSD量表得分(Pineles et al.,2013)。最近,Steudte-Schmiedgen等發(fā)現(xiàn)頭發(fā)皮質(zhì)醇能可靠地預(yù)測(cè)PTSD,即士兵派駐阿富汗前的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平可顯著預(yù)測(cè)從派駐前到派駐后的PTSD癥狀變化;經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷事件的士兵,其頭發(fā)皮質(zhì)醇水平降低可預(yù)測(cè)PTSD發(fā)生率的升高(Steudte-Schmiedgen et al.,2015)。然而,PTSD的發(fā)生是基因與外部環(huán)境共同作用的結(jié)果,HPA軸在兩者交互作用過(guò)程中起著重要的中介作用(Mehta&Binder,2012;Zoladz&Diamond,2013)。除了創(chuàng)傷事件發(fā)生前個(gè)體的神經(jīng)內(nèi)分泌情況(如糖皮質(zhì)激素水平、糖皮質(zhì)激素受體等)之外(van Zuiden,Kavelaars,Geuze,Olff,&Heijnen,2013;Zoladz&Diamond,2013),PTSD的預(yù)測(cè)變量可能還包括創(chuàng)傷事件的嚴(yán)重性(如交通事故、性侵犯等)(Delahanty et al.,2000;Walsh et al.,2013)、創(chuàng)傷前生理和心理的喚醒程度、對(duì)創(chuàng)傷事件的認(rèn)知評(píng)價(jià)、人格(Pineles et al.,2013;van Zuiden et al.,2011)以及特異性人群(如軍人、警察和消防員)等因素。這些因素也可能影響PTSD患者的皮質(zhì)醇水平。例如,Walsh等發(fā)現(xiàn)強(qiáng)奸受害者的血清皮質(zhì)醇水平與受侵犯史負(fù)相關(guān);血清皮質(zhì)醇和受侵犯史以及這兩者之間的交互作用可預(yù)測(cè)受害者的PTSD和MDD癥狀(Walsh et al.,2013)。van Zuiden等發(fā)現(xiàn)高敵意和低自主能力(self-directedness)的士兵在派駐阿富汗后易患PTSD;派駐前有低到中等程度的PTSD癥狀的士兵在派駐后更易患PTSD;創(chuàng)傷史和年齡因素通過(guò)人格因素和派駐前PTSD癥狀的中介作用,影響派駐后的PTSD癥狀(van Zuiden et al.,2011)。盡管頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與問(wèn)卷測(cè)評(píng)在時(shí)間跨度上的匹配要優(yōu)于其他生物標(biāo)記,且可在創(chuàng)傷事件發(fā)生后和PTSD干預(yù)過(guò)程中可回溯之前的狀態(tài)(Etwel et al.,2014;Luo et al.,2012),但未來(lái)的研究應(yīng)該考慮結(jié)合皮質(zhì)醇的急性、短期和長(zhǎng)期標(biāo)記以及更多的預(yù)測(cè)因素,提前預(yù)測(cè)PTSD的發(fā)生,做好預(yù)防工作。此外,基于PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的四階段時(shí)間序列特征,將皮質(zhì)醇的急性、短期和長(zhǎng)期指標(biāo)應(yīng)用于PTSD的治療效果評(píng)估,能更準(zhǔn)確的評(píng)估不同治療手段對(duì)PTSD患者HPA軸功能的調(diào)節(jié)作用。

第三,HPA 軸和 11b-脫羥基酶(11b-HSD)對(duì)皮質(zhì)醇水平的共同調(diào)節(jié)。體內(nèi)血液循環(huán)中的皮質(zhì)醇水平受到HPA軸和11b-脫羥基酶的共同調(diào)節(jié)。HPA軸調(diào)節(jié)機(jī)制通過(guò)其負(fù)反饋回路來(lái)進(jìn)行,11b-HSD調(diào)節(jié)主要通過(guò)催化皮質(zhì)醇(有生物活性)與可的松(無(wú)生物活性)之間的轉(zhuǎn)化進(jìn)行。分布于肝臟、肺和脂肪等周邊組織的11b-脫羥基I型酶(11b-HSD1)可逆地催化可的松與皮質(zhì)醇之間的轉(zhuǎn)化;分布于腎臟、盲腸、汗腺和腮腺等周邊組織的11b-脫羥基 II型酶(11b-HSD2)不可逆地將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為可的松(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013)。這樣,11b-HSD可能影響HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而影響HPA軸功能(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013)。由此推測(cè),PTSD患者可能不僅存在HPA軸功能異常,還可能存在11b-HSD活性的異常(Bierer et al.,2014;Yehuda et al.,2009a)。由于皮質(zhì)醇與可的松比值可能反映11b-HSD的活性(即其調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇代謝為可的松的能力)(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013),最近有研究通過(guò)皮質(zhì)醇、可的松、皮質(zhì)醇與可的松比值來(lái)揭示PTSD患者的HPA軸與11b-HSD是否異常。Yehuda等發(fā)現(xiàn)大屠殺幸存者尿液皮質(zhì)醇總體水平(包括皮質(zhì)醇、可的松及其代謝產(chǎn)物)顯著低于控制組,但是自由皮質(zhì)醇水平(有生物活性)與控制組的差異不顯著;可的松水平顯著低于控制組;皮質(zhì)醇與可的松的比值顯著高于控制組(Yehuda et al.,2009a)。Bierer等發(fā)現(xiàn)大屠殺幸存者后代的尿液皮質(zhì)醇總體水平顯著低于控制組;自由皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組;可的松水平與控制組的差異不顯著;皮質(zhì)醇與可的松比值顯著低于控制組(Bierer et al.,2014)。盡管上述兩項(xiàng)研究結(jié)果存在不一致,但均表明PTSD患者的HPA軸功能和11b-HSD活性均出現(xiàn)異常。

上述兩項(xiàng)研究結(jié)果不一致可能歸因于尿液皮質(zhì)醇水平、可的松水平、皮質(zhì)醇與可的松比值僅反映了24小時(shí)以內(nèi)的HPA軸功能和11b-HSD活性,沒(méi)有反映它們的長(zhǎng)期基礎(chǔ)水平。此外,尿液皮質(zhì)醇與可的松比值主要反映了腎臟中11b-HSD2的活性,不能夠反映整體11b-HSD的活性。值得注意的是,頭發(fā)皮質(zhì)醇、可的松、皮質(zhì)醇與可的松比值可反映了長(zhǎng)期的HPA軸功能和11b-HSD的活性。盡管頭發(fā)皮質(zhì)醇、可的松受到季節(jié)和洗脫效應(yīng)的影響(Stalder&Kirschbaum,2012;Zhang et al.,2013),但其比值不受洗脫效應(yīng)的影響,且更為重要的是該比值可能反映了整體11b-HSD的活性(Zhang et al.,2013)。因此,未來(lái)研究可結(jié)合急性、短期和長(zhǎng)期指標(biāo),通過(guò)追蹤設(shè)計(jì)研究PTSD患者的HPA軸功能與皮質(zhì)醇的11b-HSD代謝機(jī)制之間交互作用的動(dòng)態(tài)變化,以及該動(dòng)態(tài)變化如何影響皮質(zhì)醇水平。

第四,排查其它生物標(biāo)記對(duì)PTSD的可能影響,考察皮質(zhì)醇的獨(dú)特作用,增強(qiáng)皮質(zhì)醇水平對(duì)PTSD的解釋力和臨床診斷作用。除皮質(zhì)醇外,目前可用于診斷PTSD還可能有諸如雌二醇(estradiol)、低四氫孕酮(allopregnanolone)、睪酮、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone;DHEA)和內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid)等其它激素指標(biāo)和應(yīng)激指標(biāo)。例如,性激素與PTSD癥狀相關(guān),具有性別特異性。低雌二醇水平的女性PTSD患者感知到更多的恐懼;低四氫孕酮的女性PTSD患者有更多的焦慮,這些結(jié)果提示卵巢類固醇激素能調(diào)節(jié)PTSD癥狀,從而使月經(jīng)周期和懷孕與PTSD癥狀密切相關(guān);低睪酮水平的男性患PTSD的概率和風(fēng)險(xiǎn)更大(Michopoulos,Norrholm,&Jovanovic,2015)。脫氫表雄酮是穩(wěn)態(tài)負(fù)荷(allostatic load)的生物標(biāo)記,可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,具有拮抗糖皮質(zhì)激素作用,參與HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)(Cooper&Stewart,2009;Juster,Mcewen,&Lupien,2010)。Kellner等人發(fā)現(xiàn),因兒童時(shí)期的受虐待而罹患PTSD成年患者,其血液DHEA和DHEAS顯著增加,且皮質(zhì)醇與DHEA的比值顯著減少(Kellner et al.,2010)。Bicanic等發(fā)現(xiàn),因受到性侵犯而罹患PTSD的青少年女性,其唾液DHEAS顯著低于對(duì)照組(Bicanic et al.,2013)。內(nèi)源性大麻素具有調(diào)節(jié)機(jī)體適應(yīng)應(yīng)激,起保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用,主要有 N-花生四烯酸氨基乙醇(N-arachidonylethanolamine anandamide;AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol;2-AG)兩種形式(Hauer et al.,2014)。研究表明,PTSD患者血液2-AG水平顯著低于對(duì)照組;AEA水平與PTSD患者的侵入性癥狀嚴(yán)重程度顯著負(fù)相關(guān)(Hill et al.,2013)。目前,頭發(fā)中可檢測(cè)出十多種生物指標(biāo),如皮質(zhì)醇、可的松、皮質(zhì)酮、睪酮、孕酮、DHEA、醛固酮、AEA和2-AG等(Gao et al.,2013;Krumbholz,Anielski,Reisch,Schelling,&Thieme,2013)。這些生物標(biāo)記和臨床診斷相結(jié)合將有利于從分子水平、神經(jīng)生物學(xué)、行為以及其臨床表型等角度對(duì)PTSD進(jìn)行綜合性診斷(Michopoulos et al.,2015)。未來(lái)的研究可通過(guò)頭發(fā)孕酮和睪酮水平排除PTSD研究中性別因素的干擾;通過(guò)追蹤頭發(fā)皮質(zhì)醇與可的松比值以及皮質(zhì)醇與DHEA比值了解PTSD患者的長(zhǎng)期皮質(zhì)醇代謝和拮抗功能,排除皮質(zhì)醇代謝和拮抗功能異常影響PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征;通過(guò)追蹤頭發(fā)皮質(zhì)醇與內(nèi)源性大麻素水平了解PTSD患者的應(yīng)激適應(yīng)狀況,排除其他應(yīng)激事件影響PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的時(shí)間序列特征;最終考察皮質(zhì)醇在PTSD患者HPA軸功能變化時(shí)間序列特征中的獨(dú)特作用,增強(qiáng)皮質(zhì)醇對(duì)PTSD患者HPA軸功能變化時(shí)間序列特征的解釋力,并將其用于PTSD臨床診斷和預(yù)防。

綜上所述,要運(yùn)用不同生物標(biāo)記所反映皮質(zhì)醇水平的時(shí)間特性,結(jié)合PTSD發(fā)病、發(fā)展的時(shí)間特性,通過(guò)PTSD樣本的篩選,結(jié)合其它生物標(biāo)記指標(biāo)排除或平衡無(wú)關(guān)因素的干擾,確立以皮質(zhì)醇為指標(biāo)反映PTSD患者HPA軸功能變化的時(shí)間序列特征,并將其作為神經(jīng)生物學(xué)指證應(yīng)用于PTSD臨床診斷、治療及預(yù)防。

安獻(xiàn)麗,鄭希耕.(2008).創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的動(dòng)物模型及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制.心理科學(xué)進(jìn)展,16(3),371–377.

雷鳴,張慶林.(2009).創(chuàng)傷后心理復(fù)原的生理機(jī)制.心理科學(xué)進(jìn)展,17(3),616–622.

林瑤,吳和鳴,施琪嘉.(2013).創(chuàng)傷的代際傳遞.心理科學(xué)進(jìn)展,21(9),1667–1676.

劉寅,陳正根,張雨青,張寧.(2011).創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的民族差異問(wèn)題.心理科學(xué)進(jìn)展,19(10),1511–1517.

American Psychiatric Association(2000).Diagnostic and statistical manual of mental disorders:DSM-IV-TR(4th ed.).Washington,DC:American Psychiatric Association.

Bergen-Cico,D.,Possemato,K.,&Pigeon,W.(2014).Reductions in cortisol associated with primary care brief mindfulness program for veterans with PTSD.Medical Care,52(12 Suppl 5),S25–S31.

Bicanic,I.A.E.,Postma,R.M.,Sinnema,G.,De Roos,C.,Olff,M.,van Wesel,F.,&van de Putte,Elise M.(2013).Salivary cortisol and dehydroepiandrosterone sulfate in adolescent rape victims with post traumatic stress disorder.Psychoneuroendocrinology,38(3),408–415.

Bierer,L.M.,Bader,H.N.,Daskalakis,N.P.,Lehrner,A.L.,Makotkine,I.,Seckl,J.R.,& Yehuda,R.(2014).Elevation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 activity in holocaust survivor offspring:Evidence for an intergenerationaleffectofmaternaltrauma exposure.Psychoneuroendocrinology,48,1–10.

Bierer,L.M.,Ivanov,I.,Carpenter,D.M.,Wong,E.W.,Golier,J.A.,Tang,C.Y.,&Yehuda,R.(2015).White matter abnormalities in Gulf War veterans with posttraumatic stress disorder:A pilot study.Psychoneuroendocrinology,51,567–576.

Cooper,M.S.,&Stewart,P.M.(2009).11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and its role in the hypothalamuspituitary-adrenal axis,metabolic syndrome,and inflammation.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,94(12),4645–4654.

Daskalakis,N.P.,Lehrner,A.,& Yehuda,R.(2013).Endocrine aspects of post-traumatic stress disorder and implications for diagnosis and treatment.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America,42(3),503–513.

Dekel,S.,Ein-Dor,T.,Gordon,K.M.,Rosen,J.B.,&Bonanno,G.A.(2013).Cortisol and PTSD symptoms among male and female high-exposure 9/11 survivors.Journal of Traumatic Stress,26(5),621–625.

Delahanty,D.L.,Raimonde,A.J.,&Spoonster,E.(2000).Initial posttraumatic urinary cortisol levels predict subsequent PTSD symptoms in motor vehicle accident victims.Biological Psychiatry,48(9),940–947.

Etwel,F.A.,Russell,E.,Rieder,M.J.,van Uum,S.H.,&Koren,G.(2014).Hair cortisol as a biomarker of stress in the 2011 Libyan war.Clinical and Investigative Medicine,37(6),E403–E408.

Gao,W.,Stalder,T.,Foley,P.,Rauh,M.,Deng,H.H.,&Kirschbaum,C.(2013).Quantitative analysis of steroid hormones in human hair using a column-switching LC–APCI–MS/MS assay.Journal of Chromatography B,928,1–8.

Gao,W.,Zhong,P.,Xie,Q.Z.,Wang,H.Y.,Jin,J.,Deng,H.H.,&Lu,Z.H.(2014).Temporal features of elevated hair cortisol among earthquake survivors.Psychophysiology,51(4),319–326.

Gerardi,M.,Rothbaum,B.O.,Astin,M.C.,&Kelley,M.(2010).Cortisol response following exposure treatment forPTSD in rape victims.JournalofAggression,Maltreatment&Trauma,19(4),349–356.

Gilbert,K.S.,Kark,S.M.,Gehrman,P.,&Bogdanova,Y.(2015).Sleep disturbances,TBI and PTSD:Implications for treatment and recovery.Clinical Psychology Review,40,195–212.

Glover,D.A.,&Poland,R.E.(2002).Urinary cortisol and catecholamines in mothers of child cancer survivors with and withoutPTSD.Psychoneuroendocrinology,27(7),805–819.

Golier,J.A.,Caramanica,K.,Makotkine,I.,Sher,L.,&Yehuda,R.(2014).Cortisolresponse to cosyntropin administration in military veterans with or without posttraumatic stress disorder.Psychoneuroendocrinology,40,151–158.

Handwerger,K.(2009).Differential patterns of HPA activity and reactivity in adult posttraumatic stress disorder and major depressive disorder.Harvard Review of Psychiatry,17(3),184–205.

Hauer,D.,Kaufmann,I.,Strewe,C.,Briegel,I.,Campolongo,P.,& Schelling,G.(2014).The role of glucocorticoids,catecholamines and endocannabinoids in the development of traumatic memories and posttraumatic stress symptoms in survivors of critical illness.Neurobiology of Learning and Memory,112,68–74.

Henley,P.,Lowthers,M.,Koren,G.,Fedha,P.T.,Russell,E.,VanUum,S.,…Bend,J.R.(2014).Cultural and socioeconomic conditions as factors contributing to chronic stress in sub-Saharan African communities.Canadian Journal of Physiology and Pharmacology,92(9),725–732.

Hill,M.N.,Bierer,L.M.,Makotkine,I.,Golier,J.A.,Galea,S.,McEwen,B.S.,…Yehuda,R.(2013).Reductions in circulating endocannabinoid levels in individuals with post-traumatic stress disorder following exposure to the World Trade Center attacks.Psychoneuroendocrinology,38(12),2952–2961.

Horn,C.A.C.,Pietrzak,R.H.,Corsi-Travali,S.,&Neumeister,A.(2014).Linking plasma cortisol levels to phenotypic heterogeneity of posttraumatic stress symptomatology.Psychoneuroendocrinology,39,88–93.

Ironson,G.,Kumar,M.,Greenwood,D.,Schneiderman,N.,Cruess,D.,Kelsch,C.B.,… Baum,A.(2014).Posttraumatic stress symptoms,intrusive thoughts,and disruption are longitudinally related to elevated cortisol and catecholamines following a major hurricane.Journal of Applied Biobehavioral Research,19(1),24–52.

Juster,R.,Mcewen,B.S.,&Lupien,S.J.(2010).Allostatic load biomarkers of chronic stress and impact on health and cognition.Neuroscience&Biobehavioral Reviews,35(1),2–16.

Keeshin,B.R.,Strawn,J.R.,Out,D.,Granger,D.A.,&Putnam,F.W.(2014).Cortisol awakening response in adolescents with acute sexual abuse related posttraumatic stress disorder.Depression and Anxiety,31(2),107–114.

Kellner,M.,Muhtz,C.,Peter,F.,Dunker,S.,Wiedemann,K.,& Yassouridis,A.(2010).Increased DHEA and DHEA-S plasma levels in patients with post-traumatic stress disorder and a history of childhood abuse.Journal of Psychiatric Research,44(4),215–219.

Krumbholz,A.,Anielski,P.,Reisch,N.,Schelling,G.,&Thieme,D.(2013).Diagnostic value of concentration profiles of glucocorticosteroids and endocannabinoids in hair.Therapeutic Drug Monitoring,35(5),600–607.

Lopez,W.D.,&Seng,J.S.(2014).Posttraumatic stress disorder,smoking,and cortisol in a community sample of pregnant women.Addictive Behaviors,39(10),1408–1413.

Luo,H.R.,Hu,X.,Liu,X.,Ma,X.H.,Guo,W.J.,Qiu,C.J.,…Li,T.(2012).Hair cortisol level as a biomarker for altered hypothalamic-pituitary-adrenal activity in female adolescents with posttraumatic stress disorder after the 2008 Wenchuan earthquake.Biological Psychiatry,72(1),65–69.

Meewisse,M.L.,Reitsma,J.B.,De Vries,G.J.,Gersons,B.P.R.,&Olff,M.(2007).Cortisol and post-traumatic stress disorder in adults:Systematic review and meta-analysis.The British Journal of Psychiatry,191(5),387–392.

Mehta,D.,&Binder,E.B.(2012).Gene×environment vulnerability factors for PTSD: The HPA-axis.Neuropharmacology,62(2),654–662.

Metzger,L.J.,Carson,M.A.,Lasko,N.B.,Paulus,L.A.,Orr,S.P.,Pitman,R.K.,&Yehuda,R.(2008).Basal and suppressed salivary cortisol in female Vietnam nurse veterans with and without PTSD.Psychiatry Research,161(3),330–335.

Michopoulos,V.,Norrholm,S.D.,&Jovanovic,T.(2015).Diagnostic biomarkers for posttraumatic stress disorder:Promising horizons from translational neuroscience research.Biological Psychiatry,78(5),344–353.

Miller,G.E.,Chen,E.,&Zhou,E.S.(2007).If it goes up,must it come down?Chronic stress and the hypothalamicpituitary-adrenocorticalaxisin humans.Psychological Bulletin,133(1),25–45.

Morina,N.,Wicherts,J.M.,Lobbrecht,J.,&Priebe,S.(2014).Remission from post-traumatic stress disorder in adults:A systematic review and meta-analysis of long term outcome studies.Clinical Psychology Review,34(3),249–255.

Morris,M.C.,Compas,B.E.,&Garber,J.(2012).Relations among posttraumaticstressdisorder,comorbid major depression,and HPA function:A systematic review and meta-analysis.Clinical Psychology Review,32(4),301–315.

Mouthaan,J.,Sijbrandij,M.,Luitse,J.S.K.,Goslings,J.C.,Gersons,B.P.R.,&Olff,M.(2014).The role of acute cortisol and DHEAS in predicting acute and chronic PTSD symptoms.Psychoneuroendocrinology,45,179–186.

Nicholson,E.L.,Bryant,R.A.,&Felmingham,K.L.(2014).Interaction of noradrenaline and cortisol predicts negative intrusive memories in posttraumatic stress disorder.Neurobiology of Learning and Memory,112,204–211.

Olaya,B.,Alonso,J.,Atwoli,L.,Kessler,R.C.,Vilagut,G.,&Haro,J.M.(2015).Association between traumatic events and post-traumatic stress disorder:Results from the ESEMeD-Spain study.Epidemiology and Psychiatric Sciences,24(2),172–183.

Pacella,M.L.,Feeny,N.,Zoellner,L.,&Delahanty,D.L.(2014).The impact of PTSD treatment on the cortisol awakening response.Depression and Anxiety,31(10),862–869.

Pineles,S.L.,Rasmusson,A.M.,Yehuda,R.,Lasko,N.B.,Macklin,M.L.,Pitman,R.K.,&Orr,S.P.(2013).Predicting emotional responses to potentially traumatic events from pre-exposure waking cortisollevels:A longitudinal study of police and firefighters.Anxiety,Stress&Coping,26(3),241–253.

Pinna,K.L.M.,Johnson,D.M.,&Delahanty,D.L.(2014).PTSD,comorbid depression,and the cortisol waking response in victims of intimate partner violence:Preliminary evidence.Anxiety Stress Coping,27(3),253–269.

Raison,C.L.,&Miller,A.H.(2003).When not enough is too much:The role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders.American Journal of Psychiatry,160(9),1554–1565.

Rauch,S.A.M.,King,A.P.,Abelson,J.,Tuerk,P.W.,Smith,E.,Rothbaum,B.O.,…Liberzon,I.(2015).Biological and symptom changes in posttraumatic stress disorder treatment: A randomized clinical trial.Depression and Anxiety,32(3),204–212.

Simsek,S.,Uysal,C.,Kaplan,I.,Yuksel,T.,&Aktas,H.(2015).BDNF and cortisol levels in children with or without post-traumatic stress disorder after sustaining sexual abuse.Psychoneuroendocrinology,56,45–51.

Stalder,T.,&Kirschbaum,C.(2012).Analysis of cortisol in hair-state of the art and future directions.Brain Behavior and Immunity,26(7),1019–1029.

Steudte,S.,Kirschbaum,C.,Gao,W.,Alexander,N.,Sch?nfeld,S.,Hoyer,J.,& Stalder,T.(2013).Hair cortisolasa biomarkeroftraumatization in healthy individualsand posttraumatic stress disorderpatients.Biological Psychiatry,74(9),639–646.

Steudte,S.,Kolassa,I.T.,Stalder,T.,Pfeiffer,A.,Kirschbaum,C.,&Elbert,T.(2011).Increased cortisol concentrations in hair of severely traumatized Ugandan individuals with PTSD.Psychoneuroendocrinology,36(8),1193–1200.

Steudte-Schmiedgen,S.,Stalder,T.,Sch?nfeld,S.,Wittchen,H.U.,Trautmann,S.,Alexander,N.,…Kirschbaum,C.(2015).Hair cortisol concentrations and cortisol stress reactivity predict PTSD symptom increase after trauma exposure during military deployment.Psychoneuroendocrinology,59,123–133.

Stoppelbein,L.,&Greening,L.(2015).A longitudinal study of the role of cortisol in posttraumatic stress disorder symptom clusters.Anxiety,Stress,& Coping,28(1),17–30.

van Liempt,S.,Arends,J.,Cluitmans,P.J.M.,Westenberg,H.G.M.,Kahn,R.S.,&Vermetten,E.(2013).Sympathetic activity and hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity during sleep in post-traumatic stress disorder:A study assessing polysomnography with simultaneous blood sampling.Psychoneuroendocrinology,38(1),155–165.

van Zuiden,M.,Kavelaars,A.,Geuze,E.,Olff,M.,&Heijnen,C.J.(2013).Predicting PTSD:Pre-existing vulnerabilities in glucocorticoid-signaling and implications for preventive interventions.Brain, Behavior, and Immunity,30,12–21.

van Zuiden,M.,Kavelaars,A.,Rademaker,A.R.,Vermetten,E.,Heijnen,C.J.,&Geuze,E.(2011).A prospective study on personality and the cortisol awakening response to predict posttraumatic stress symptoms in response to military deployment.Journal of Psychiatric Research,45(6),713–719.

Wahbeh,H.,&Oken,B.S.(2013).Salivary cortisol lower in posttraumatic stress disorder.Journal of Traumatic Stress,26(2),241–248.

Walsh,K.,Nugent,N.R.,Kotte,A.,Amstadter,A.B.,Wang,S.,Guille,C.,…Resnick,H.S.(2013).Cortisol at the emergency room rape visit as a predictor of PTSD and depression symptoms over time.Psychoneuroendocrinology,38(11),2520–2528.

Wang,L.,Cao,C.,Wang,W.,Xu,H.,Zhang,J.,Deng,H.,& Zhang,X.(2015).Linking hair cortisol levels to phenotypic heterogeneity of posttraumatic stress symptoms in highly traumatized Chinese women.Biological Psychiatry,77(4),e21–e22.

Wingenfeld,K.,Whooley,M.A.,Neylan,T.C.,Otte,C.,&Cohen,B.E.(2015).Effect of current and lifetime posttraumatic stress disorder on 24-h urinary catecholamines and cortisol:Results from the Mind Your Heart Study.Psychoneuroendocrinology,52,83–91.

Yehuda,R.(2006).Advances in understanding neuroendocrine alterations in PTSD and their therapeutic implications.Annals of the New York Academy of Sciences,1071(1),137–166.

Yehuda,R.,Bierer,L.M.,Andrew,R.,Schmeidler,J.,&Seckl,J.R.(2009a).Enduring effects of severe developmental adversity,including nutritional deprivation,on cortisol metabolism in aging Holocaustsurvivors.Journalof Psychiatric Research,43(9),877–883.

Yehuda,R.,Bierer,L.M.,Sarapas,C.,Makotkine,I.,Andrew,R.,&Seckl,J.R.(2009b).Cortisol metabolic predictors of response to psychotherapy for symptoms of PTSD in survivors of the World Trade Center attacks on September 11,2001.Psychoneuroendocrinology,34(9),1304–1313.

Yehuda,R.,Morris,A.,Labinsky,E.,Zemelman,S.,&Schmeidler,J.(2007).Ten-year follow-up study of cortisol levels in aging holocaust survivors with and without PTSD.Journal of Traumatic Stress,20(5),757–761.

Yehuda,R.,Pratchett,L.C.,Elmes,M.W.,Lehrner,A.,Daskalakis,N.P.,Koch,E.,…Bierer,L.M.(2014).Glucocorticoid-related predictors and correlates of posttraumatic stress disorder treatment response in combat veterans.Interface Focus,4(5),20140048.

Zhang,J.,Li,J.F.,Xu,Y.Y.,Yang,J.,Chen,Z.,&Deng,H.H.(2013).Characteristics of novel hair-based biomarker for the activity assessment of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase.Clinica Chimica Acta,426,25–32.

Zoladz,P.R.,&Diamond,D.M.(2013).Current status on behavioral and biological markers of PTSD:A search for clarity in a conflicting literature.Neuroscience &Biobehavioral Reviews,37(5),860–895.