楊迎慶綜述，蔣幼凡審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400010）

非小細(xì)胞肺癌的二線治療進(jìn)展

楊迎慶綜述，蔣幼凡△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400010）

癌，非小細(xì)胞肺；肺腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；抗腫瘤藥；二線治療；綜述

目前，肺癌已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)致死率最高的腫瘤之一。按照病理類型，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占85%。在美國(guó)和歐洲，非小細(xì)胞肺癌是腫瘤特異性死亡的首要原因。高達(dá)60%的患者在確診時(shí)已為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，其5年生存率約為5%［1］。含鉑雙藥化療方案仍是非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案，基因檢測(cè)分析顯示，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變患者或者間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因重排陽(yáng)性患者，可以選擇聯(lián)合不同的靶向治療藥物進(jìn)行治療。但大部分患者會(huì)在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中約50%的患者具備較好的體能狀態(tài)，可以進(jìn)行二線治療。目前僅多西他賽、培美曲塞及表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinaseinhibitors，EGFR-TKI）被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）推薦作為非小細(xì)胞肺癌的二線治療用藥，臨床上需要更多有效的二線治療藥物［2］。隨著檢測(cè)技術(shù)的提高及新藥開發(fā)的進(jìn)展，已有更多藥物及治療方案用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的臨床實(shí)踐，并且取得一定效果?，F(xiàn)就非小細(xì)胞肺癌二線治療的進(jìn)展作一綜述。

1　標(biāo)準(zhǔn)二線化療的聯(lián)合治療方案

在一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究［3］中，共入組1 314例一線化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中655例接受尼達(dá)尼布（nintedanib/ BIBF1120）聯(lián)合多西他賽治療，659例接受多西他賽加安慰劑治療（對(duì)照組）。結(jié)果顯示，尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽組無(wú)進(jìn)展生存期較對(duì)照組有所延長(zhǎng)，分別為3.4個(gè)月和2.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的總生存期無(wú)明顯差異，但亞組分析提示，聯(lián)合治療組腺癌患者的總生存期為12.6個(gè)月，較安慰劑對(duì)照組的10.3個(gè)月有明顯提高?；谠擁?xiàng)研究，歐洲藥物管理局已批準(zhǔn)尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽用于肺腺癌的二線治療。

Garon等［4］的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究納入接受一線含鉑化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者共1 253例，將其隨機(jī)分為雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組（628例，多西他賽75 mg/m2+雷莫蘆單抗10 mg/kg，每21 天1次）和多西他賽組（625例，多西他賽75 mg/m2+安慰劑，每21天1次）。結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組較單藥多西他賽組的無(wú)進(jìn)展生存期（分別為4.5、3.0個(gè)月）和總生存期（分別為10.5、9.1個(gè)月）均有所改善，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，通過(guò)減量或支持治療，藥物不良反應(yīng)都是可控的。東亞人群的亞組分析［5］顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽組與多西他賽加安慰劑組的中位總生存期分別為15.4、10.2個(gè)月［風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.762，95%CI=0.444～1.307）］，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為4.9個(gè)月和2.8個(gè)月（HR=0.658，95%CI=0.408～1.060），總體反應(yīng)率分別為25.6%和8.7%。提示東亞人群可能可以在雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療中獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期及更好的客觀反應(yīng)率。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［6］將240例一線化療失敗的不吸煙非小細(xì)胞肺癌患者分為三組，分別接受厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞、單藥培美曲塞、單藥厄洛替尼二線治療。結(jié)果顯示，三組患者的無(wú)進(jìn)展生存期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），其中培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期明顯高于單藥厄洛替尼組（HR=0.57，95%CI= 0.40～0.81，P=0.002）和培美曲塞組（HR=0.58，95%CI= 0.39～0.85，P=0.005）。聯(lián)合治療組、厄洛替尼組及培美曲塞組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.4（4.4、12.9）、3.8（2.7、6.3）和4.4個(gè)月（3.0、6.0個(gè)月）。安全性分析顯示，聯(lián)合治療組3～4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率（60.0%）高于培美曲塞（28.9%）和厄洛替尼（12.0%）單藥治療組。提示厄洛替尼聯(lián)合培美曲塞可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期，雖然有較多的毒性反應(yīng)，但均在臨床可控范圍內(nèi)，標(biāo)準(zhǔn)二線化療藥物聯(lián)合TKI可能改善二線治療療效。

貝伐單抗是重組人單克隆IgG1抗體，結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體（Flt-1和KDR）結(jié)合，減少微血管生成及抑制轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展。在一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究［7］中，100例患者被隨機(jī)分配接受多西他賽（n=50）或多西他賽聯(lián)合貝伐單抗（n=50）治療。兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.4個(gè)月和4.4個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.710，P=0.058）。多西他賽聯(lián)合貝伐單抗組的中位總生存時(shí)間（13.1個(gè)月，95%CI=10.6～21.4）長(zhǎng)于多西他賽單藥治療組（11.0個(gè)月，95%CI=7.6～16.1）。治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Zhao等［8］的一項(xiàng)薈萃分析顯示，經(jīng)貝伐單抗治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者，聯(lián)合血管生成抑制劑與不含血管生成抑制劑的二線治療相比，聯(lián)合用藥組可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（HR=0.72，95%CI=0.58～0.89，P= 0.002）。提示血管生成抑制劑聯(lián)合化療可用于非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療。

2　EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI厄洛替尼是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌的二線治療用藥。但EGFR野生型患者可能難以從厄洛替尼二線治療中獲益。Fiala等［9］將137例野生型晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分組，分別予以培美曲塞或厄洛替尼二線治療。結(jié)果顯示，培美曲塞組和厄洛替尼組的整體反應(yīng)率分別為 20.8%和 6.3%（P= 0.022），疾病控制率分別為62.5%和53.2%（P=0.358）；培美曲塞組的無(wú)進(jìn)展生存期（1.6個(gè)月）及總生存時(shí)間（11.3個(gè)月）均較厄洛替尼組（1.9、11.4個(gè)月）稍短，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.470、0.942）。厄洛替尼組的主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，培美曲塞組為疲勞和血液學(xué)毒性。

第二代EGFR-TKI也相繼用于非小細(xì)胞肺癌的臨床治療。阿法替尼是第二代口服EGFR-TKI，不可逆地抑制ErbB家族，阻斷來(lái)自EGFR（ErbB1）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2，即ErbB2）和HER4（ErbB4）的信號(hào)傳導(dǎo)。LUXLung 8［10］是目前為止最大的關(guān)于TKI二線治療的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究納入795例鱗癌患者，按照1∶1的比例隨機(jī)分配到阿法替尼組（398例，口服阿法替尼，每天40 mg）和厄洛替尼組（397例，厄洛替尼口服，每天150 mg）。結(jié)果顯示，阿法替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期（平均2.4個(gè)月，95%CI 1.9～2.9）明顯長(zhǎng)于厄洛替尼組（平均1.9個(gè)月，95%CI 1.9～2.2），HR=0.82（95%CI 0.68～1.00），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）；阿法替尼組的總生存期（平均7.9個(gè)月，95%CI 7.2～8.7）較厄洛替尼組也明顯延長(zhǎng)（平均6.8個(gè)月，95%CI 5.9～7.8），HR 0.81（95%CI 0.69～0.95），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）；阿法替尼組的疾病控制率（51%）也較厄洛替尼組（40%）有所提高，但兩組患者的客觀反應(yīng)率（6%、22例和3%、11例）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.055）；阿法替尼組腹瀉、口炎及皮疹等3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其安全性和可耐受性有待進(jìn)一步證實(shí)。

Osimertinib（tagrisso，AZD9291，塔格瑞斯）是一種口服第三代EGFR-TKI。主要針對(duì)EGFRT790M突變，這種突變往往存在于EGFR-TKI獲得性耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者中。2015年11月，美國(guó)同意加速審批Osimertinib口服片劑用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR-TKIT790M突變陽(yáng)性患者。多項(xiàng)關(guān)于Osimertinib二線治療和輔助治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其有望用于EGFR-TKI T790M突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療。

3　ALK抑制劑

ALK是非小細(xì)胞肺癌酪氨酸激酶的一個(gè)子集［11］，ALK基因重排出現(xiàn)在2%～7%的非小細(xì)胞肺癌患者中，其中最常見的是由2號(hào)染色體倒位與棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白4（EML4）基因融合而成［12］。這種基因突變通常發(fā)生于年輕的非吸煙肺腺癌患者［13］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型臨床研究顯示，EML4-ALK基因重排是年輕患者肺癌診斷中的獨(dú)立因素［14］?？诉蛱婺崾且环N腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）競(jìng)爭(zhēng)性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，是第1種針對(duì)ALK治療非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ALK與ATP結(jié)合，影響ALK自身磷酸化，從而抑制激酶的激活，產(chǎn)生抗腫瘤作用。其有效性及安全性在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)［15］。

Shaw等［16］的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組347例一線含鉑化療失敗的ALK重排陽(yáng)性患者，按照1∶1隨機(jī)分配到克唑替尼組和化療組?？诉蛱婺峤M173例患者予以口服克唑替尼，每次250 mg，每天2次；化療組174例患者予以標(biāo)準(zhǔn)二線化療，培美曲塞500 mg/m2或多西他賽7mg/m2，每3周1次。該試驗(yàn)結(jié)果表明，克唑替尼能夠延長(zhǎng)二線治療的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，改善治療反應(yīng)率。入組的347例患者中，有227例在觀察期內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。克唑替尼治療組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（7.7個(gè)月，95%CI 6.0～8.8）明顯高于化療組（3個(gè)月，95%CI 2.6～4.3）。兩組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.02，95%CI 0.68～1.54；P=0.54）。影像學(xué)評(píng)估方法證實(shí)，克唑替尼治療組的反應(yīng)率為65% （95%CI58～72），明顯高于化療組的20%（95%CI14～26），但克唑替尼治療組中常見不良反應(yīng)（包括視覺(jué)障礙、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、水腫、上呼吸道感染、味覺(jué)障礙、頭暈等）發(fā)生率較化療組至少高5%。

近來(lái)Cui等［17］的一項(xiàng)回顧性研究顯示，克唑替尼對(duì)ALK重排陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的二線治療有著較高的客觀緩解率和疾病控制率，分別為65.4%（95%CI 47.1%～83.7%）和92.3%（95%CI 82.1%～100%），與克唑替尼一線治療的緩解率和控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.9個(gè)月（95%CI 6.4～13.4），與一線治療無(wú)明顯差異。

第二代ALK抑制劑，如色瑞替尼、阿雷替尼和ap26113等已相繼開發(fā)，在克唑替尼一線治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者中，色瑞替尼用于二線治療仍可取得不錯(cuò)的療效［18］。ALK抑制劑可作為ALK重排陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者二線治療的首選藥物。

4　免疫檢查點(diǎn)抑制劑

腫瘤細(xì)胞通過(guò)免疫檢查點(diǎn)逃避宿主的免疫監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，并維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡。程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）［19］是目前研究最多的免疫檢測(cè)點(diǎn)受體。PD-1與其配體PD-L1結(jié)合后產(chǎn)生許多細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)抑制T細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸［20］。

近年來(lái)，各種臨床試驗(yàn)顯示，抗PD-1抗體和PD-L1抑制劑可改善肺癌患者生存率和反應(yīng)率。提示免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的使用將會(huì)是肺癌治療中的一大突破，將走向腫瘤治療的新時(shí)代［21-22］。Nivolumab（納武單抗OPDIVO）是一種完全人IgG4 PD-1抗體，是目前研究最多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其與PD-1高親和力結(jié)合，阻斷PD-1、B7-H1和B7-DC的相互作用。在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Nivolumab在晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療中的治療反應(yīng)率達(dá)15%，甚至接近17%，中位總生存期為8.2～9.2個(gè)月，1年及 3年生存率分別達(dá)到 41%和19%［23-24］。同時(shí)，Nivolumab具有良好的耐受性，治療劑量時(shí)均未見劑量限制性毒性和最大耐受劑量［25］。Brahmer等［26］的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Nivolumab相較于多西他賽在非小細(xì)胞肺癌二線治療中能獲得更長(zhǎng)的生存期、無(wú)進(jìn)展生存期，以及更高的反應(yīng)率。該項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)將納入一線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的272例患者隨機(jī)分為Nivolumab組（3 mg/kg，每2周1次）和多西他賽組（75 mg/kg，每3周 1次）。結(jié)果顯示，Nivolumab組與多西他賽組中位總生存期分別為9.2個(gè)月（95%CI 7.3～13.3）和6個(gè)月（95%CI 5.1～7.3），1年總生存率分別為42%（95%CI 34～50）和24%（95%CI 17～31），確認(rèn)的客觀反應(yīng)率（20%，95%CI 14～28）顯著高于多西他賽組（9%，95%CI 5～15），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）；從總體生存曲線可以看出，Nivolumab組的總體生存率明顯延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。

最近一篇meta分析對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑與多西他賽用于非小細(xì)胞肺癌患者二線治療的療效進(jìn)行了對(duì)比分析［27］，共納入12項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，PD-L1高表達(dá)患者（PD-L1＞1%）更能在PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益。在PD-L1＞1%的患者中，PD-1/PD-L1抑制劑治療組與多西他賽治療組無(wú)進(jìn)展生存期合并HR為0.75（95%CI 0.62～0.90，P=0.002），總生存期合并HR為0.61（95%CI 0.50～0.75，P=0.000 01），客觀反應(yīng)率的合并比值比（oddsratio，OR）為1.98（95%CI1.28～3.07，P= 0.002）。表明在PD-L1＞1%的患者中，PD-1/PD-L1抑制劑治療組的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期及反應(yīng)率均優(yōu)于多西他賽組。

5　其　他

尼達(dá)尼布是一種吲哚滿酮衍生物，能夠有效阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（plateletderived growth factor receptor，PDGFR）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GGR）3種受體。通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B信號(hào)通路來(lái)抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［28］。一項(xiàng)多中心單臂二期臨床研究［29］對(duì)經(jīng)含鉑方案化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的62例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，予以布達(dá)尼布200mg口服（每天1次，持續(xù)21 d，每4周為1個(gè)周期），直至出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)或死亡。結(jié)果顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.9個(gè)月（95%CI 2.7～6.4），中位總生存期為6.7個(gè)月（95%CI，4.8～10.1），與既往研究結(jié)果類似。目前尼達(dá)布尼已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，有望被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療。

6　小　結(jié)

近年來(lái)，新型靶向藥物逐漸被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床實(shí)踐，使非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療有了一定進(jìn)展，靶向藥物也成為改善患者生存質(zhì)量的主要方式。不同突變類型的患者、PD-1高表達(dá)患者可以從相應(yīng)的靶向治療方案中受益，獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存時(shí)間，達(dá)到更好的疾病控制率和總體反應(yīng)率。但新型靶向治療藥物可能存在一些安全隱患，靶向治療藥物的聯(lián)合治療方案也增加了單藥治療的毒性反應(yīng)，靶向藥物帶來(lái)的療效與不良反應(yīng)還需進(jìn)一步臨床研究探討。目前靶向藥物的種類及數(shù)量均有限，大量的基因突變靶點(diǎn)還缺乏有效針對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)的靶向治療藥物。同時(shí)，靶向治療藥物勢(shì)必面臨著耐藥風(fēng)險(xiǎn)，使得靶向藥物的使用受到一定限制。因此，非小細(xì)胞肺癌患者的治療，包括二線治療的進(jìn)展有賴于新藥的不斷研發(fā)和耐藥機(jī)制的深入研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.025

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1009-5519（2016）13-2027-04

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（2016-03-15）