張旭綜述，黃志審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶，400014）

兒童偏頭痛的治療進(jìn)展

張旭綜述，黃志△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶，400014）

偏頭痛；先兆偏頭痛；兒童；行為療法；投藥，口服；綜述

頭痛是兒科常見疾病之一，而偏頭痛（migraine）是其最常見的原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有4%的兒童患偏頭痛，其嚴(yán)重影響著患兒的身心健康，正確的治療對(duì)于患兒本身、家庭、學(xué)校及社會(huì)有重要意義。近年來，隨著生化、腦功能影像學(xué)、遺傳分子學(xué)、藥理學(xué)等的發(fā)展，偏頭痛的機(jī)制有了深入研究。本文綜述了近年來研究較多的致病機(jī)制，以及兒童偏頭痛的治療措施及發(fā)展方向。

1　偏頭痛概述

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作性的頭痛性疾病，多為偏側(cè)、搏動(dòng)樣疼痛，一般持續(xù)4～72 h，可伴惡心、嘔吐、畏光、畏聲或?qū)μ厥鈿馕睹舾械龋s1/3的患者在頭痛發(fā)生前或同時(shí)可伴先兆癥狀，多為短暫的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如感覺異常、語言障礙等，休息后癥狀多可緩解［1］。

偏頭痛是神經(jīng)系統(tǒng)一種慢性、非癇性的發(fā)作性疾病，其發(fā)病率因年齡、性別及人種不同而有所差異。偏頭痛可發(fā)生于任何年齡，多在青春期首發(fā)，青春期前的兒童發(fā)病也不少見，男性略高于女性（男性約為3.90%，女性約為3.60%，平均為3.76%），青春期后其發(fā)病率明顯增高，約40歲達(dá)到高峰，女性發(fā)病率高于男性（女性為13.1%～18.3%，男性為3.3%～6.1%，平均為17.0%）［2-3］；亞洲國家報(bào)道偏頭痛發(fā)病率較西方高，白種人較黑種人更易患病［3］。兒童型偏頭痛常有家族史，癥狀較成人不典型，多以雙側(cè)頭部（顳、頂葉）發(fā)作為主、持續(xù)時(shí)間較短（很少超過1 h），部分以特殊的周期綜合征為首發(fā)癥狀，包括良性兒童陣發(fā)性眩暈、腹痛型偏頭痛、周期性嘔吐，其胃腸道癥狀較成年人明顯，而先兆癥狀較成年人少見。

2　偏頭痛發(fā)病機(jī)制

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制至今仍不完全清楚，可能與遺傳因素、神經(jīng)-血管因素、腦電活動(dòng)、血管活性物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌等相關(guān)，也有可能是多種因素共同作用所致。目前關(guān)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制主要涉及以下幾個(gè)方面。

2.1三叉神經(jīng)血管反射（the trigeminovascularsystem）學(xué)說該學(xué)說認(rèn)為，偏頭痛是由于疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)通路［由5-羥色胺受體（5-HTR）調(diào)節(jié)］功能異常及相關(guān)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)功能缺陷所致。由于內(nèi)、外相關(guān)因素刺激顱內(nèi)疼痛敏感組織（顱內(nèi)血管、硬腦膜等），導(dǎo)致其上的三叉神經(jīng)末梢發(fā)生無菌性炎癥，引起血管擴(kuò)張、肥大細(xì)胞脫顆粒、釋放組胺，產(chǎn)生疼痛，經(jīng)過傳入神經(jīng)傳入皮質(zhì)。另一方面，內(nèi)源性鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)（源至中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)）通過5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)的疼痛傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，如果該系統(tǒng)功能發(fā)生異常，將導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作［4］。

2.2皮質(zhì)擴(kuò)散抑制（cortical spreading depression，CSD）假說Le?o［5］提出在偏頭痛發(fā)作期，腦內(nèi)產(chǎn)生抑制性電活動(dòng)并持續(xù)擴(kuò)散，該電活動(dòng)與偏頭痛的局灶性血流異常相關(guān)，且與偏頭痛先兆相似。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與偏頭痛先兆相關(guān)，相關(guān)功能磁共振成像結(jié)果也支持該觀點(diǎn)［6-7］，但CSD的具體觸發(fā)機(jī)制等尚不清楚。

2.3血管活性物質(zhì)學(xué)說

2.3.15-HT5-HT是一種強(qiáng)血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑，在偏頭痛的發(fā)作過程中起到非常重要的作用。一方面，5-HT作為中樞性神經(jīng)遞質(zhì)，通過調(diào)節(jié)鈣離子等引起無菌性炎癥，從而使內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)功能異常發(fā)揮致病作用；另一方面，5-HT儲(chǔ)存在血小板中，通過直接釋放作用于顱內(nèi)血管從而發(fā)揮作用。

2.3.2降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP）CGRP是目前已知的最強(qiáng)擴(kuò)血管物質(zhì)，幾乎存在于所有的血管神經(jīng)纖維內(nèi)，其分布與血管緊密聯(lián)系，對(duì)所有的血管均有明顯的舒張作用，因此其在疼痛感覺和調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。Cady等［8］發(fā)現(xiàn)，CGRP可以促進(jìn)三叉神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在中樞和外周的敏感性。由于CGRP和偏頭痛之間的相關(guān)性且其作用于特異性受體，舒張作用不依賴于血管內(nèi)皮的存在，也不受α、β受體和5-HTR阻斷劑的影響，為針對(duì)CGRP及其相關(guān)受體拮抗的偏頭痛治療提供了理論基礎(chǔ)。

2.4遺傳因素60%～80%的偏頭痛患者有家族史，尤其對(duì)于兒童型偏頭痛患兒，家族史更明顯，但由于偏頭痛具有異質(zhì)性，其具體遺傳學(xué)機(jī)制不明確，除已報(bào)道的家族性偏癱性偏頭痛為單基因遺傳病外，其他也涉及相關(guān)炎癥因子、血管活性物質(zhì)等致病基因的發(fā)現(xiàn)［9］。

2.5大腦微結(jié)構(gòu)的改變功能神經(jīng)影像學(xué)提示，在偏頭痛尤其是慢性偏頭痛的發(fā)病過程中，伴隨著腦網(wǎng)絡(luò)、結(jié)構(gòu)及化學(xué)物質(zhì)的變化，這為偏頭痛的經(jīng)顱磁刺激治療（transcranial magnetic stimulation，TSM）、認(rèn)知行為治療提供了理論依據(jù)［10-11］。

2.6其他包括核因子κB（NF-κB）及炎癥因子、細(xì)胞癌基因fos（cellular oncogene fos，c-fos）、NO假說、低鎂假說和線粒體功能異常假說。從偏頭痛先兆期至頭痛期，不同時(shí)期伴隨癥狀各異，同一時(shí)期癥狀多樣，其發(fā)病過程可能涉及多個(gè)神經(jīng)通路，機(jī)制復(fù)雜。近年來，隨著生化、腦功能影像學(xué)、遺傳分子學(xué)、藥理學(xué)等的發(fā)展，人們對(duì)于偏頭痛的病因及致病機(jī)制有了深入研究，發(fā)現(xiàn)了CSD、CGRP及其受體拮抗劑、大腦微結(jié)構(gòu)的改變等，這些假說的提出為偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究提供了新的理論和治療的干預(yù)環(huán)節(jié)［12］。

3　偏頭痛治療

3.1非藥物治療（1）認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT），即心理療法，其主要著眼點(diǎn)放在患者不合理的認(rèn)知問題上，通過改變患者對(duì)已、對(duì)人或?qū)κ碌目捶ㄅc態(tài)度來改變其心理問題。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，CBT聯(lián)合藥物治療能明顯改善兒童慢性偏頭痛的病程及功能損害［13］。（2）建立良好的行為習(xí)慣（healthy habits）包括糾正生活方式、調(diào)整壓力策略等。健康的生活方式包括很多，而做到充分的睡眠、良好的飲食習(xí)慣及適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充水分即可明顯改善偏頭痛的癥狀。具體包括：①飲食規(guī)律，避免少餐，有時(shí)低血糖可誘發(fā)頭痛；多吃深綠色蔬菜、谷物、瘦肉（包括動(dòng)物肝臟）、魚；多喝水，盡量避免進(jìn)食臘肉、肉干、熱狗、酸奶等加工或發(fā)酵食品及咖啡、茶、高能量飲料、巧克力、酒、糖精等。②適當(dāng)?shù)挠醒蹂憻?，每周至?次，每次大于30 min。③適當(dāng)調(diào)整家庭、學(xué)校、社會(huì)壓力，必要時(shí)可請(qǐng)心理科醫(yī)生協(xié)助。④做好頭痛日記。⑤避免藥物濫用［14］。對(duì)于兒童來說，家庭、學(xué)校、社會(huì)的協(xié)同管理有助于縮短病程。（3）TSM包括單脈沖經(jīng)顱磁刺激（single-pulsetranscranial magnetic stimulation，sTMS）和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitivetranscranial magnetic stimulation，rTMS）。對(duì)于兒童急、慢性偏頭痛都有一定效果，sTMS可抑制CSD，對(duì)于先兆治療效果理想，rTMS可改善腦的閾值及神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性，亦可用于偏頭痛的預(yù)防［11，15］。（4）另外，針灸、外科治療等方法有一定療效。

3.2藥物治療

3.2.1偏頭痛急性發(fā)作期治療有效的治療關(guān)鍵在于早期識(shí)別及正確的診斷，并且根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)乃幬铩┬图敖o藥方式。治療偏頭痛急性發(fā)作期藥物分為非特異性治療藥物和特異性治療藥物2種。

3.2.1.1非特異性治療藥物（1）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。該類藥物通過抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）的活性，阻礙前列腺素合成，從而發(fā)揮其抗感染、鎮(zhèn)痛的作用，應(yīng)用較廣，但仍有一定的局限性，主要原因：①接近40%的患者應(yīng)用后療效欠佳或完全無效；②其胃腸道、過敏等不良反應(yīng)較大，尤其是阿司匹林，可導(dǎo)致活動(dòng)性出血，且哮喘、妊娠期等患者禁用；③對(duì)于某些發(fā)作頻繁的患者，過多使用該類藥物可能提高患者患藥物濫用性/過度應(yīng)用性頭痛的概率。因此，該類藥物推薦適用于輕、中度偏頭痛的發(fā)作，既往使用有效的重度偏頭痛發(fā)作也可作為首選。在兒童型偏頭痛急性發(fā)作期，布洛芬及對(duì)乙酰氨基酚常作為一線用藥，而奈普生一般不推薦使用，但對(duì)于頭痛持續(xù)時(shí)間較長的患兒可以試用。非甾體藥物劑量應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量個(gè)體化選擇（對(duì)乙酰氨基酚每次10～15 mg/kg，阿司匹林每次10～15 mg/kg，布洛芬每次5～10 mg/kg）。（2）鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物：苯巴比妥類、苯二氮卓類等鎮(zhèn)靜藥物有一定的鎮(zhèn)靜、催眠作用，從而發(fā)揮其抗偏頭痛作用，此類藥物有一定成癮性，一般不推薦使用。嗎啡、阿片類鎮(zhèn)痛藥具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效果，但該類藥物具有較強(qiáng)成癮性，僅用于重度且常規(guī)藥物療效欠佳的偏頭痛患者。（3）其他藥物：多潘立酮、甲氧氯普安（胃復(fù)安）等止吐、促進(jìn)胃動(dòng)力藥物能減輕偏頭痛的胃腸道癥狀，有利于其他藥物的吸收和頭痛的治療。甲氧氯普安為多巴胺D2受體拮抗劑，具有強(qiáng)大鎮(zhèn)吐作用，同時(shí)為5-HT4激動(dòng)劑，單用也可以緩解頭痛。另外，如果胃腸道癥狀較重，選擇靜脈、直腸等多途徑給藥更佳。

3.2.1.2特異性治療藥物（1）5-HTR激動(dòng)劑類藥物，主要包括曲坦類（triptans）、麥角胺類（ergotamine）及雙氫麥角堿類（dihydroergotamine）藥物，該類藥物為5-HTR激動(dòng)劑，其通過作用于神經(jīng)系統(tǒng)（中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)）多個(gè)部位的受體（5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F），從而發(fā)揮其抗偏頭痛作用，包括收縮血管，抑制血管周圍感覺神經(jīng)末梢釋放CGRP，抑制各個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)等。①曲坦類藥物。一項(xiàng)關(guān)于曲坦類藥物治療的meta分析顯示，曲坦類藥物對(duì)于急性期偏頭痛的緩解效果明顯優(yōu)于麥角胺、非甾體等藥物，且與非甾體藥物聯(lián)合治療效果更好，不良反應(yīng)更少［16］。包括利扎曲坦、舒馬曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、夫羅曲坦等藥物在成年人中多作為A級(jí)推薦，但在兒童型偏頭痛患兒中，可能由于非藥物治療效果較成年人明顯，故推薦級(jí)別較成年人低。目前PDA僅推薦利扎曲坦（6～17歲）、阿莫曲坦（12～17歲）、舒馬曲坦聯(lián)合奈普生（12～17歲）用于兒童，先兆期可予以口服、噴鼻等，2 h后可重復(fù)用藥，兒童一般不推薦靜脈用藥［14］。②麥角胺類/雙氫麥角堿類藥物。麥角胺類藥物也屬5-HTR激動(dòng)劑，且具有收縮血管的直接作用，具有半衰期長、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)，適用于發(fā)作持續(xù)時(shí)間長的患者，但其具有不良反應(yīng)較多，且容易導(dǎo)致藥物濫用性頭痛等缺點(diǎn)，故不常規(guī)使用，兒童應(yīng)用也較少，只有當(dāng)曲坦類藥物不適用時(shí)，可酌情考慮使用。（2）CGRP受體拮抗劑：CGRP表達(dá)于支配所有腦部大血管及感受痛覺的腦膜血管的三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，是腦循環(huán)中最強(qiáng)有力的血管舒張肽。該類藥物通過將擴(kuò)張的腦動(dòng)脈恢復(fù)而減輕偏頭痛癥狀，且該過程沒有過度收縮血管的作用，其不良反應(yīng)較少，耐受性好。TEV-48125等藥物臨床試驗(yàn)提示，其隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，CGRP在偏頭痛的急性發(fā)作期及預(yù)防用藥方面的作用均明顯高于對(duì)照組［17］。更多的該類藥物正在研發(fā)之中，包括針對(duì)CGRP及其受體的抗體，前期臨床試驗(yàn)提示療效肯定，不良反應(yīng)少，是未來研究抗偏頭痛藥物的新方向［18］。

3.3預(yù)防性治療當(dāng)偏頭痛的發(fā)作嚴(yán)重影響日常生活或發(fā)作較頻繁時(shí)（一般每周大于或等于1次）需要進(jìn)行預(yù)防性治療。其目的主要是減緩發(fā)作頻率及程度、減輕或消除神經(jīng)功能損害。預(yù)防性治療藥物包括以下幾種。

3.3.1鈣離子通道拮抗劑該類藥物具有對(duì)腦血管作用的可選擇性，不影響正常細(xì)胞的鈣平衡，能阻斷平滑肌的動(dòng)作電位，延緩鈣內(nèi)流，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，可緩解偏頭痛發(fā)作初期腦血管收縮所引起的一系列頭部癥狀。氟桂利嗪口服劑量為5 mg/d。氟桂利嗪藥物較適用于兒童型偏頭痛的預(yù)防治療，且預(yù)防效果肯定。尼莫地平屬該類藥物中臨床最為常用藥物，且引起嗜睡的不良反應(yīng)較氟桂利嗪輕，口服劑量為3 mg/（kg·d）［19］。

3.3.2腎上腺素能受體阻滯劑該類藥物在預(yù)防性偏頭痛治療中的有效率較高。該類藥物中普萘洛爾作為預(yù)防兒童型偏頭痛的一線用藥，可明顯緩解偏頭痛的發(fā)作頻率，其劑量為1～2 mg/（kg·d）。β受體阻滯劑發(fā)生的一些不良反應(yīng)通常包括運(yùn)動(dòng)量減低、體位性低血壓、情感障礙等［19］。

3.3.3抗癲癇藥物近年來，隨著大腦皮層高敏感性機(jī)制和γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸鹽失衡機(jī)制在偏頭痛發(fā)病學(xué)說中的提出，使得托吡酯逐漸成為兒童及成年人偏頭痛防治的一線用藥［17，19］。尤其對(duì)于腦電圖異?；蚺c癲癇共患病時(shí)，托吡酯為首選藥物，其服用劑量為3～8 mg/（kg·d），對(duì)偏頭痛的長期預(yù)防有很好效果［20］。臨床應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)患者癥狀逐步添加劑量，以制訂個(gè)體化方案，提高患者耐受性。應(yīng)用過程中需定期監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能等。食品藥品監(jiān)督管理局僅推薦托吡酯及丙戊酸用于偏頭痛的預(yù)防性治療，兒童則僅限于托吡酯［14］，但對(duì)托吡酯敏感性欠佳或不能耐受其不良反應(yīng)者，也可以考慮使用丙戊酸來預(yù)防兒童型偏頭痛發(fā)作。

3.3.4三環(huán)抗抑郁藥該類藥物主要通過抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取發(fā)揮作用，其對(duì)于5-HT再攝取作用更強(qiáng)，代表藥物為阿米替林，其預(yù)防作用有限，但對(duì)于合并有緊張型頭痛或抑郁狀態(tài)的患者推薦使用，其劑量為10～30 mg/d。治療初期可能出現(xiàn)抗膽堿能反應(yīng)，如多汗、口干、視物模糊、排尿困難、便秘等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可出現(xiàn)嗜睡、震顫、眩暈，以及體位性低血壓。偶見癲癇發(fā)作、骨髓抑制及中毒性肝損害等，其不良反應(yīng)明顯，因此不能長期服用。小樣本試驗(yàn)提示非莫西汀、氟西汀可能也有效［19］。

3.3.5抗組胺藥早期認(rèn)為抗組胺藥有一定的血管舒張效應(yīng)，而應(yīng)用于偏頭痛治療的近年來研究表明，組胺可作為中樞性神經(jīng)遞質(zhì)，在偏頭痛發(fā)作初期可能扮有重要角色，具體作用機(jī)制尚不明確。常用的為賽庚啶，其劑量為0.2～0.4mg/（kg·d），對(duì)于偏頭痛的預(yù)防治療有一定作用，但證據(jù)不足［21］。

3.3.6其他其他藥物包括NSAIDs、大劑量核黃素、輔酶Q10、鎂劑、肉毒毒素A局部注射、NO等，部分藥物顯示有效，結(jié)果不一，需進(jìn)一步證實(shí)。中藥被廣泛應(yīng)用，但尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

預(yù)防性藥物注意事項(xiàng)：當(dāng)合并有焦慮、過敏、癲癇等偏頭痛時(shí)，患者需根據(jù)個(gè)體化選擇對(duì)應(yīng)藥物。一般來說，預(yù)防性用藥4～6周即可達(dá)到預(yù)期效果，若療效欠佳可及時(shí)調(diào)整治療方案；若單藥控制效果尚可，一般不予以聯(lián)合用藥。但由于偏頭痛發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，往往是多種因素所致，單藥預(yù)防往往效果欠佳，建議2～3種作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合應(yīng)用效果更好。如果預(yù)防用藥效果好，需繼續(xù)用藥3～6個(gè)月以鞏固治療。對(duì)于兒童型偏頭痛，特別是年齡小患兒，用藥較局限，非藥物治療方案尤為重要［14］。

4　預(yù)后

偏頭痛雖缺乏有效的根治手段，在兒童期經(jīng)過治療后癥狀大多明顯改善，部分發(fā)展為慢性偏頭痛，甚至延續(xù)至成年，偏頭痛患病率在35～45歲達(dá)到高峰，以后便逐漸下降，即偏頭痛發(fā)作總體呈自發(fā)緩解趨勢(shì)，甚至部分患者無發(fā)作。但慢性偏頭痛的總體病程更長，中年后自行緩解率低。社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低、教育程度低等可作為不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素［22］。偏頭痛發(fā)作頻率、程度、性別、共患?。ㄈ绨d癇、腦卒中、肥胖、情感障礙等）、家族史、用藥史、治療情況、不良生活習(xí)慣等與預(yù)后均密切相關(guān)［23］。

5　小結(jié)及展望

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近十幾年來其研究較多，進(jìn)展較快，但其病因、發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，故至今還沒有確切的治療方法。目前在治療上涉及許多棘手的問題，臨床上藥物種類繁多，很多用藥缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需根據(jù)患者頭痛程度等個(gè)體差異予以針對(duì)性治療。對(duì)偏頭痛的具體病因、發(fā)病機(jī)制及防治措施，還需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。近年來，偏頭痛發(fā)作中CGRP的確切作用機(jī)制等為研發(fā)新的偏頭痛治療藥物開辟了新的途徑，非藥物治療也有了進(jìn)一步發(fā)展。相信隨著研究的不斷深入，人們最終將會(huì)揭示出偏頭痛發(fā)病的具體機(jī)制，從而為偏頭痛的有效治療提供依據(jù)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.022

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1009-5519（2016）18-2847-05

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（2016-04-06）