姚祥綜述，王珊審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腫瘤外科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學(xué)重慶市重點實驗室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國際科技合作基地，重慶400014）

兒童脈管性疾病的診治進展*

姚祥綜述，王珊△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腫瘤外科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學(xué)重慶市重點實驗室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國際科技合作基地，重慶400014）

先天畸形；脈管疾?。谎芰?；平陽霉素；兒童；綜述

脈管性疾?。╲ascular anomaies）是血管或淋巴管內(nèi)皮細胞異常增生所形成的腫瘤或畸形?？煞譃槊}管腫瘤（vascular tumor）或脈管畸形（vascular malformation）［1］，是兒童常見的先天性軟組織良性病變，可發(fā)生于身體的任何部位，以口腔頜面部多見，占全身脈管疾病的40%～67%［2］。男女發(fā)病率略有差異。約半數(shù)患兒在出生時即有病灶，絕大多數(shù)患兒在3歲前可發(fā)現(xiàn)病變。淋巴管及血管的局部過度增生是形成脈管異常的主要原因，可能與遺傳有關(guān)。由于脈管性疾病多為無痛性包塊，形成形態(tài)不規(guī)則的占位，可能會壓迫鄰近組織結(jié)構(gòu)并呈跨越性生長，因此對于患兒的外觀及相關(guān)區(qū)域功能會造成一定的影響，需要進行臨床干預(yù)。目前，對于脈管性疾病診斷的手段多采用影像學(xué)方法，但仍存在一定的誤診，同時臨床上對于脈管性疾病的治療方法存在一定的爭議。本文旨在對小兒脈管性疾病的診斷及治療進展進行綜述。

1　分類

Mulliken等［3］根據(jù)血管內(nèi)皮細胞增殖特性，于1982年提出將脈管異常分為腫瘤和畸形兩大類，獲得了國內(nèi)外同行及國際脈管異常研究學(xué)會（ISSVA）［4］的一致認可和廣泛應(yīng)用，為血管瘤和脈管畸形的治療、基礎(chǔ)研究和學(xué)術(shù)交流提供了綱領(lǐng)性指導(dǎo)文件。2014年在第20屆ISSVA研討會上，大多數(shù)學(xué)者經(jīng)過認真討論和交流，通過了ISSVA新分類［1］。新分類在原分類內(nèi)容的基礎(chǔ)上對近年來新命名的疾病和異?；蜻M行了擴充更新。新分類中仍將脈管異常分為脈管腫瘤和脈管畸形。

1.1脈管腫瘤脈管腫瘤分為良性（benign vascular tumors）、局部侵襲或交界性（locally aggressive or borderline vasculartumors）、惡性（malignantvasculartumors）三類。

1.1.1良性腫瘤包括（1）嬰幼兒血管瘤；（2）先天性血管瘤：快速消退型、不消退型、部分消退型；（3）叢狀血管瘤；（4）梭形細胞血管瘤；（5）上皮樣血管瘤；（6）化膿性肉芽腫；（7）其他。

1.1.2局部侵襲性或交界性腫瘤包括（1）Kaposi樣血管內(nèi)皮細胞瘤；（2）網(wǎng)狀血管內(nèi)皮細胞瘤；（3）乳頭狀淋巴管內(nèi)血管內(nèi)皮細胞瘤；（4）復(fù)合型血管內(nèi)皮細胞瘤；（5）Kaposi肉瘤；（6）其他。

1.1.3惡性腫瘤包括（1）血管肉瘤；（2）上皮樣血管內(nèi)皮細胞瘤；（3）其他。

1.2脈管畸形脈管畸形分為單純型（simple vascular malformations）、混合型（combined vascular malformations）、知名大血管來源型（malformations of major named vessels）、合并其他異常型（vascular malformations associated with other anomalies）四大類。

1.2.1單純型脈管畸形包括（1）毛細血管畸形；（2）淋巴管畸形；（3）靜脈畸形；（4）動靜脈畸形；（5）動靜脈瘺。

1.2.2混合型脈管畸形是指同一病變中有2種或以上脈管畸形，包括（1）毛細血管-靜脈畸形、毛細血管-淋巴管畸形；（2）淋巴管-靜脈畸形、毛細血管-淋巴管-靜脈畸形；（3）毛細血管-動靜脈畸形；（4）毛細血管-淋巴管-動靜脈畸形；（5）毛細血管-靜脈-動靜脈畸形、毛細血管-淋巴管-靜脈-動靜脈畸形。

1.2.3知名大血管來源型脈管畸形此種類型主要累及相應(yīng)知名的大型淋巴管、靜脈、動脈，包括其起源、過程、數(shù)量、長度、直徑、瓣膜、交通，以及先天性動靜脈瘺管級持久存在的胚胎血管。

1.2.4合并其他異常型脈管畸形包括Klippel-Trenaunay綜合征、Parkes Weber綜合征、Servelle-Martorell綜合征、Sturge-Weber綜合征、肢體毛細血管畸形聯(lián)合先天性非進行性肢體肥大、Maffucci綜合征、巨頭癥、CLOVES綜合征、Proteus綜合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征。

2　診斷

2.1臨床表現(xiàn)

2.1.1血管瘤（hemangioma）脈管腫瘤中最常見的為各種血管瘤，近1/3的血管瘤發(fā)生于新生兒時期，絕大多數(shù)血管瘤在新生兒出生后的最初數(shù)周即可發(fā)現(xiàn)，最多見于頭頸部［5］。臨床上將其分為毛細血管瘤、海綿狀血管瘤、混合型血管瘤，均屬于嬰幼兒血管瘤。病變區(qū)呈紅色草莓狀或皮膚接近正?；虻{色，皮下可觸及無痛性軟包塊，瘤體可高出皮膚或黏膜，質(zhì)地中等，表面高低不平，觸壓時無明顯變化，瘤周無擴張的小靜脈［6］。位于深部組織或內(nèi)臟的血管瘤不易被發(fā)現(xiàn)，常在體檢時或伴發(fā)出血出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀時被確診。90%血管瘤可自然消退。瘤體的消退與體積大小、發(fā)病年齡、發(fā)生部位及生長速度無關(guān)，有10%～20%的病例出現(xiàn)局部皮膚色素沉著或減退、毛細血管擴張，極少數(shù)病例在瘤體消退后可有皮膚外觀的改變，如松弛、瘢痕或萎縮、皮膚皺折或凹陷等。發(fā)生潰瘍者則容易出現(xiàn)瘢痕。少部分血管瘤及部分交界性或惡性脈管腫瘤可合并其他畸形或異常形成各種綜合征，如Klippel-Trenaunay綜合征、Kasabach-Merritt綜合征等。

2.1.2淋巴管畸形（lymphatic malformations）淋巴管畸形過去被稱為淋巴管瘤（lymphagioma），是兒童最常見的先天性脈管畸形，可發(fā)生于任何年齡、任何部位。絕大部分病例在2歲前確診，部分可與其他脈管畸形同時存在［7］，與血管瘤相似。淋巴管畸形亦好發(fā)于頭頸部。其臨床表現(xiàn)取決于病變的類型、部位（皮膚黏膜表面、組織深部）、病變范圍（局限性、彌漫性）和是否伴發(fā)其他組織畸形或功能障礙等［8］。

目前，主要將淋巴管畸形分為大囊型（macrocystic）、微囊型（microcystic）兩類，而臨床上常見的淋巴管畸形多為大囊與微囊的混合型。故臨床上常采用Wegner分類法將其分為毛細淋巴管瘤、海綿狀淋巴管瘤、囊性淋巴管瘤（囊狀水瘤）及彌漫性淋巴管瘤。

感染、自發(fā)性或創(chuàng)傷性病變引起內(nèi)出血可促進病變增大，放射治療或某些結(jié)締組織疾病也可加重病變發(fā)展，如口底、口咽或頸部的廣泛性病變，甚至引起呼吸道梗阻，嚴重時可危及生命。合并Klippel-Trenaunay綜合征時，軟組織和骨組織增生十分明顯，可造成巨舌癥、巨唇癥、巨耳癥等。淋巴管畸形極少見自行消退，個別患兒出現(xiàn)自行消退，可能是靜脈-淋巴管短路的形成。瘤體生長速度各不相同，越早發(fā)現(xiàn)，侵襲力越強［8］。

2.2輔助檢查

2.2.1實驗室檢查絕大部分脈管性疾病獨立存在，血液學(xué)檢查無明顯異常。伴Kasabach-Merritt綜合征時，可見血小板減少或消耗性凝血紊亂，表現(xiàn)為纖維蛋白原降低，D-二聚體升高，但凝血酶原時間和活化部分凝血酶時間多正常［9］。

2.2.2影像學(xué)檢查脈管性疾病常位于皮膚、皮下、肌層，形態(tài)特征明顯，臨床上可通過觀察、物理檢查、穿刺、超聲、CT、MRI對軟組織及深部組織的病灶做出明確診斷，并可與其他疾病相鑒別。影像學(xué)檢查及在影像引導(dǎo)下治療脈管疾病已成為脈管性疾病明確診斷及合理治療的重要組成部分。多普勒彩色超聲可檢測出局部腫塊大小、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、血供情況，從而做出精確判斷，若輔以穿刺可與表皮囊腫、纖維瘤、脂肪瘤等疾病鑒別，特別是對于血管瘤及淋巴管畸形的相互鑒別起重要作用，是ISSVA提出目前脈管性疾病病變主要的影像診斷方法［10］。MRI可通過顯示病變范圍，評估病變對周圍解剖結(jié)構(gòu)的浸潤情況，是除惡性病變外有效的檢查方法。

近年來，MRI技術(shù)飛速發(fā)展，兩項對于脈管性疾病的診斷有極大幫助作用的新技術(shù)應(yīng)運而生，一種為高時間分辨力對比增強磁共振血管造影，另一種為血池對比劑（blood-poolcontrastagents）磁共振血管造影［11］。這2種影像學(xué)診斷技術(shù)對脈管性疾病的診斷有了進一步的提升。

2.3病理診斷脈管性疾病較少采用病理活檢來明確診斷。絕大多數(shù)的脈管性疾病通過物理檢查或影像學(xué)檢查可基本明確診斷。對于臨床物理檢查與影像學(xué)檢查不相符或多種影像診斷間相互矛盾的病例可采用病理活檢來明確診斷。

血管瘤是以血管內(nèi)皮細胞異常增生為特征的良性腫瘤，增殖期的血管瘤在組織學(xué)上通常表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞增生，基底膜呈多層增厚，形成含有毛細血管樣的管腔或無腔的腫塊。消退期草莓狀血管瘤內(nèi)細胞成分減少，血管壁薄，管腔更加明顯，形成葉狀結(jié)構(gòu)，其內(nèi)及周圍可見纖維組織填充。完全消退的草莓狀血管瘤含類似“海綿樣”的組織結(jié)構(gòu)，有散在的薄壁血管，應(yīng)注意與靜脈畸形鑒別［6］。

淋巴管畸形的組織病理學(xué)特征為淋巴管異常擴張或形成囊腔，囊壁由較薄的纖維組織構(gòu)成。致密纖維結(jié)締組織填充于間質(zhì)內(nèi)。大囊型病變由較大的、局限的囊腔構(gòu)成。彌漫型者具有侵襲性，侵入鄰近組織，邊界不清，范圍廣，根治較為困難。

3　治療

3.1手術(shù)治療手術(shù)治療是治療脈管性疾病的重要方式之一，主要有手術(shù)切除、手術(shù)環(huán)扎、手術(shù)加微波、手術(shù)介入栓塞和顯微手術(shù)等治療方式，須嚴格掌握適應(yīng)證。對于未自行消退，藥物治療、局部注射治療及其他非手術(shù)治療效果不佳者，瘤體不大，不影響外觀，宜采取手術(shù)治療；壓迫氣道及重要臟器或非手術(shù)治療效果不佳，嚴重影響功能的脈管性疾病是手術(shù)治療的絕對指征。經(jīng)非手術(shù)治療后效果不明顯且病變較為局限者；為進一步改善局部外觀和重要結(jié)構(gòu)功能者；脈管性疾病反復(fù)出血者，亦為手術(shù)治療的適應(yīng)證。

手術(shù)治療不作為治療脈管性疾病的首選治療方式，其主要原因：首先，如彌漫性病變多發(fā)生于口腔頜面部，完全切除勢必造成較大的組織缺損，影響外觀；其次，病變多與重要的神經(jīng)、血管關(guān)系密切，手術(shù)過程中為避免損傷重要組織，則會影響切除的完整性；第三，完全切除范圍較廣的病灶會造成大面積創(chuàng)傷，導(dǎo)致大出血和感染等嚴重后果，甚至死亡。鑒于以上原因，臨床上常首選非手術(shù)治療。

對于交界性、惡性脈管腫瘤，或伴Kasabach-Merritt綜合征的脈管腫瘤是手術(shù)治療的主要適應(yīng)證。目前尚無統(tǒng)一治療方案，但普遍認為去除血管腫瘤是治療的關(guān)鍵，同時應(yīng)糾正凝血功能的紊亂［12］。

3.2非手術(shù)治療臨床上在治療脈管性疾病時，根據(jù)病變的類型、部位（皮膚黏膜表面、組織深部）、病變范圍（局限性、彌漫性）和是否伴發(fā)其他組織畸形或功能障礙，會制訂個體化的治療方案。目前臨床上多以非手術(shù)治療為主要治療方式，包括冷凍、激光、口服藥物、激素或硬化劑注射等。

3．2．1平陽霉素（pinyangmycin，PYM）PYM是國內(nèi)廣譜抗腫瘤抗生素，且無免疫及骨髓抑制作用，適合于兒童，對異常增生的脈管內(nèi)皮細胞具有抑制作用。PYM瘤內(nèi)注射是治療脈管性疾病的常用方法，但臨床醫(yī)生在使用該方法治療疾病的同時，不僅要注重療效，還需注意藥物不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，PYM與博來霉素（bleomycin，BLM）成分相近，是BLM多種成分中的一個單一成分A5［13］。PYM較BLM的毒性反應(yīng)要弱，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)及過敏反應(yīng)，目前臨床上鮮有發(fā)生肺纖維化的報道。雖然PYM的過敏反應(yīng)較少見，但進行治療前要做好充分準備，以免搶救不及時，造成嚴重后果。該藥物的過敏反應(yīng)主要在短期多次注射后，患兒體內(nèi)積累足量的過敏原，再次用藥易導(dǎo)致過敏反應(yīng)。文獻［13］資料中僅有極少數(shù)患兒注射后出現(xiàn)低熱，未見其他不良反應(yīng)。經(jīng)皮介入瘤體內(nèi)注射低濃度PYM治療脈管性疾病操作簡便易行，局部創(chuàng)傷小，瘢痕形成少，外表美觀，無明顯藥物不良反應(yīng)，是一種安全、經(jīng)濟、有效的治療方法。

3．2．2OK-432亦稱溶鏈菌（picibanil）該菌由溶血性鏈球菌A組Ⅲ型低毒變異株經(jīng)青霉素G處理后得來，最初主要應(yīng)用于惡性胸腔積液、腹水的治療。1987年Ogita等［14］首先將其作為硬化劑治療小兒淋巴管畸形，取得極好的臨床療效。其作用機制是通過化學(xué)藥物刺激誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，促使纖維組織增生，使淋巴管閉塞形成瘢痕而達到治療目的。其主要不良反應(yīng)是注射后出現(xiàn)的短暫發(fā)熱反應(yīng)，幾乎100%的患兒注射藥物后6h出現(xiàn)38～39℃的發(fā)熱，持續(xù)2～4 d，予以對癥治療后好轉(zhuǎn)；同時，大多數(shù)患者會出現(xiàn)如紅斑、輕微觸痛及病變區(qū)腫脹等局部炎癥反應(yīng)，少數(shù)病例出現(xiàn)休克樣癥狀，臨床上在治療的同時須做好搶救過敏性休克的準備。有研究證明，OK-432對于大囊型淋巴管畸形的治療效果較好，其安全性及有效性均高于手術(shù)治療，但是對于微囊型淋巴管畸形療效欠佳［15］。但OK-432有時需多次注射治療才能使療效達到滿意程度［16］。

目前有創(chuàng)治療手段中，手術(shù)及硬化治療是治療脈管性疾病的主要方法，但Balakrishnan等［17］研究表明，手術(shù)及硬化治療在患兒療效、住院時間、氣管切開率方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2.3激光治療因激光穿透力有限，故主要適用于位置表淺的血管瘤或淋巴管畸形，尤其是伴局部感染的脈管異常的治療。激光治療儀種類較多，用于治療脈管疾病的激光主要有CO2激光及YAG激光等，治療過程中應(yīng)根據(jù)患兒病變的大小范圍、病變深度選擇合適的治療儀。激光治療的優(yōu)點在其操作簡單，用時短，病變徹底切除的同時出血少，患兒無明顯術(shù)后不良反應(yīng)，痛苦小，療效可靠，并且每2～4周可重復(fù)治療。

3.2.4脈管性疾病的藥物治療藥物治療主要包括普萘洛爾、皮質(zhì)類固醇激素、干擾素α、抗癌藥物（環(huán)磷酰胺、長春新堿、PYM）、咪喹莫特等，適用于特殊部位的血管瘤、全身多發(fā)性血管瘤、快速增殖的血管瘤、累及重要器官并伴嚴重并發(fā)癥或危及生命的血管瘤。

3.2.4.1普萘洛爾自從普萘洛爾治療血管瘤取得成功后，皮質(zhì)類固醇激素已經(jīng)不再是治療血管瘤的首選方法。普萘洛爾主要適用于難于進行手術(shù)、注射治療、介入治療等有創(chuàng)操作的病灶，特別是伴發(fā)重要臟器功能紊亂及位于易產(chǎn)生畸形的解剖部位的病灶，例如伴發(fā)充血性心力衰竭、Kasabach-Merritt綜合征、影響視力或關(guān)節(jié)等結(jié)構(gòu)功能等。

普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，可以有效控制重癥血管瘤的增殖，并促進其消退，其治療血管瘤的療效也逐漸被證實?？诜蛰谅鍫栔委熢鲋称谘芰?，甚至消退期血管瘤均安全有效，不良反應(yīng)遠低于激素，已經(jīng)成為治療各部位血管瘤的一線藥物［18-19］。治療前，應(yīng)對患者進行潛在風(fēng)險評估，并仔細詢問病史，檢測心率、血壓和心肺功能等。服藥前確保心肺功能、肝腎功能正常，降低藥物自身引發(fā)不良反應(yīng)的概率。可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：無癥狀或伴發(fā)癥狀的低血壓、肺部癥狀（支氣管狹窄、細支氣管炎、哮鳴、肺動脈阻塞、窒息發(fā)作）、低血糖、無癥狀或伴發(fā)癥狀的心動過緩、高血鉀等［20］。服藥期間需定期復(fù)診，復(fù)查心肺功能及肝腎功能，視治療反應(yīng)而決定藥物劑量的增減或停藥時間。

3.2.4.2咪喹莫特咪喹莫特屬咪唑喹啉胺類化合物，是一種小分子免疫調(diào)節(jié)劑，具有一定的抑制腫瘤及抗血管生成作用。故臨床上將其用于治療脈管性疾病。主要適用于治療身體隱蔽部位的中、小型血管瘤，具有用藥方便、可控，局部刺激性小的優(yōu)點。環(huán)磷酰胺、長春新堿等抗癌藥物對血管瘤也有一定效果，特別是交界性或惡性脈管腫瘤及伴Kasabach-Merritt綜合征的血管瘤。但由于藥物毒性反應(yīng)較大，長療程用藥時應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證［21］。

3.2.5放射治療放射治療過去常用于治療嚴重危及生命或功能的重癥血管瘤，如血管瘤伴Kasabach-Merritt綜合征導(dǎo)致的血小板減少癥，具有一定的治療效果。但由于放射治療的電離輻射作用對患兒有潛在危害。因此，放射治療及放射性核素貼敷治療已經(jīng)在臨床上漸漸淡出并被其他治療方法替代。

綜上所述，治療脈管性疾病的方法很多，應(yīng)根據(jù)患兒的具體發(fā)病情況選擇適當?shù)闹委煼桨福壳耙巡辉倬窒抻谀撤N單一的方式，畢竟尚無某一種治療適應(yīng)于所有患兒，而需根據(jù)患兒的具體病情及醫(yī)院的技術(shù)條件，制訂個體化的綜合治療方案，才能獲得最佳療效。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.014

A

1009-5519（2016）18-2824-04

國家臨床重點專科建設(shè)資助項目（2013544）；重慶市衛(wèi)生局重點課題資助項目（20111069）。

△，E-mail：wangshan778@163.com。

（2016-03-16

2016-04-18）