龐琳琳　張會永　李芹　蘇曉琳　綜述　楊關(guān)林　審校

(1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032； 2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032； 3. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽 110004)

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跑步運動對豬心血管系統(tǒng)的影響

龐琳琳1張會永1李芹2蘇曉琳3綜述楊關(guān)林2審校

(1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032； 2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032； 3. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽 110004)

《冠心病患者運動治療中國專家共識》于2015年發(fā)布，運動在心血管疾病防治中的作用受到進一步的肯定與重視。而國內(nèi)在運動對心血管系統(tǒng)影響及其機制方面的研究尚不多見，考慮到豬的心血管系統(tǒng)在解剖及功能上與人類高度相似，現(xiàn)就國際上運動對豬心血管系統(tǒng)影響的研究做一綜述，旨在為日后心血管疾病防治研究、實驗動物及干預(yù)措施的選擇提供參考和思路。

豬；運動；心功能；血管平滑?。粋?cè)支循環(huán)

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會預(yù)防學(xué)組與中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會于2015年共同推出了《冠心病患者運動治療中國專家共識》，該指南明確了缺乏運動的危害、心血管系統(tǒng)對身體活動或運動的反應(yīng)及其健康獲益等內(nèi)容[1]。運動在心血管疾病防治中的作用受到進一步肯定與重視。當(dāng)前，國內(nèi)針對運動對心血管系統(tǒng)影響的研究尚不多見，而國外學(xué)者在運動對心血管系統(tǒng)的影響上已有一定研究，鑒于豬的心血管系統(tǒng)在解剖及功能上與人類高度相似[2]，1989年Laughlin等[3]便開始用尤卡坦小型豬(Yucatan miniature swine)研究跑步運動對冠狀動脈運輸能力的影響。自此，以豬為實驗動物進行運動對心血管系統(tǒng)影響的研究越來越多，筆者以exercise-trained pigs、exercise-trained swine、treadmill-trained pigs和treadmill-trained swine分別為檢索詞在pubmed中共檢索到128篇實驗研究文獻，其中關(guān)于心血管系統(tǒng)的文獻有98篇，涉及豬的種類有尤卡坦小型豬[3]、約克郡小型豬(Yorkshire swine)[4]、哥根廷小型豬(G?ttingen minipigs)[5]、奧斯薩巴豬(Ossabaw swine)[6]等，跑步時間為7～85 min，運動周期為5～24周?，F(xiàn)以跑步運動對豬心血管系統(tǒng)影響的研究綜述如下。

1　跑步運動對豬心肌(心功能)的影響

心臟在循環(huán)系統(tǒng)中起“泵”作用，心臟通過節(jié)律性地收縮和舒張活動以及瓣膜的導(dǎo)向作用，推動血液按一定的方向流動，實現(xiàn)其泵血功能。其中，心肌收縮能力是影響心功能的重要因素，其基礎(chǔ)是心肌細胞的興奮-收縮偶聯(lián)，而興奮后細胞內(nèi)Ca2+的升高程度和肌鈣蛋白對Ca2+的親和力決定著肌原纖維的收縮性，進而影響著心肌的收縮與舒張，最終影響心功能。Sarin等[7]通過動力學(xué)測量、離子通道及免疫印跡分析等方法，發(fā)現(xiàn)運動通過增加瞬態(tài)Ca2+、提高肌絲蛋白對Ca2+敏感性、降低β腎上腺素受體和心肌肌鈣蛋白T(cTnT)的表達水平改善了冠狀動脈左回旋支閉塞成年雌性尤卡坦豬非閉塞和側(cè)支依賴區(qū)心肌的心功能。心力衰竭是心功能不全出現(xiàn)臨床癥狀的嚴(yán)重階段，左室重構(gòu)是其基礎(chǔ)。Emter等[8]發(fā)現(xiàn)低強度間隔運動不能遏制雄性尤卡坦豬主動脈綁扎引起的左室重構(gòu)；但可通過降低左室纖維化程度減緩重構(gòu)進程。Marshall等[9]進一步證實在射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭雄性尤卡坦小型豬，低強度間歇運動訓(xùn)練通過提高細胞外順應(yīng)性基質(zhì)纖維成分、維持胞外基質(zhì)管理機制、維持心肌氧平衡、促進生理性肥厚性分子信號表型表達來減弱大動脈綁扎后豬心肌舒張功能的損傷。Korte等[10]通過超聲心動圖和心導(dǎo)管檢查分別測定心室短軸縮短率和心室壓力上升率，發(fā)現(xiàn)持續(xù)運動訓(xùn)練可阻止20周糖尿病血脂異常豬出現(xiàn)的活體心臟短軸縮短率和壓力上升率的減弱及cTnT1向cTnT2和cTnT3的轉(zhuǎn)化，改善心功能且心功能的改善獨立于血糖和膽固醇水平；但運動是否會使對照組豬發(fā)生類似糖尿病血脂異常的這些變化尚不確定。

綜上所述，運動訓(xùn)練主要通過增加心肌細胞胞質(zhì)中Ca2+水平，提高肌鈣蛋白對Ca2+的敏感性等增強心肌肌原纖維收縮性，改善心功能；對于損傷心肌，運動通過降低損傷心肌纖維化程度延緩左室重構(gòu)；通過優(yōu)化胞外基質(zhì)的纖維成分及管理機制，維持心肌氧平衡，促進生理性肥厚信號表型表達，改善心肌舒張功能；對糖尿病血脂異常豬，運動通過阻止心臟短軸縮短率和壓力上升率的降低及cTnT表型轉(zhuǎn)化維持心功能。

2　跑步運動對冠狀動脈平滑肌舒縮功能的影響

血管活動主要表現(xiàn)為血管平滑肌的收縮與舒張，其調(diào)節(jié)主要通過神經(jīng)調(diào)節(jié)、體液調(diào)節(jié)、自身調(diào)節(jié)實現(xiàn)。其中體液調(diào)節(jié)占重要地位，體液調(diào)節(jié)因子主要有內(nèi)分泌激素、生物活性物質(zhì)、局部代謝產(chǎn)物，從功能角度可分為收縮性因子(如α-腎上腺素、內(nèi)皮素等)和舒張性因子[如一氧化氮(NO)、腺苷、緩激肽、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)]等，這些因子在血管平滑肌舒縮活動的調(diào)節(jié)中起重要作用。而各種調(diào)節(jié)方式最終在細胞水平都要通過細胞的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)實現(xiàn)，離子通道在其中占重要地位。

2.1跑步運動對冠狀動脈平滑肌收縮因子的影響

肌質(zhì)中Ca2+濃度升高時，Ca2+迅速與肌鈣蛋白結(jié)合，使原肌凝蛋白發(fā)生構(gòu)象改變，解除位阻效應(yīng)，橫橋與位點結(jié)合，拉動肌絲滑行，引起收縮[11]。肌質(zhì)中Ca2+是興奮-收縮偶聯(lián)的因子，決定著血管平滑肌的收縮功能。Heaps等[12]發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練通過增強細胞膜鈣泵的Ca2+擠出、線粒體Ca2+攝取、滅活胞內(nèi)基質(zhì)中鈣連接蛋白和電壓門控鈣通道等限制尤卡坦小型豬冠狀動脈平滑肌胞質(zhì)中游離Ca2+累積，進而抵消運動時L型鈣通道電流密度增強。Witczak等[13]應(yīng)用鈣離子熒光指示劑成像法從Na+-Ca2+交換器和質(zhì)膜鈣泵分離肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵，并用全細胞膜片鉗技術(shù)檢測電壓門控鈣通道電流密度，進一步發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練可恢復(fù)糖尿病血脂異常尤卡坦小型豬電壓門控鈣通道密度的減少，同時修復(fù)損傷的質(zhì)膜Ca2+流出，使細胞內(nèi)增高的基礎(chǔ)Ca2+水平回降，增加了肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵蛋白和肌質(zhì)網(wǎng)對細胞內(nèi)Ca2+的緩沖，最終運動豬的細胞內(nèi)Ca2+水平低于對照組。已知鈣庫操縱性鈣通道是非興奮細胞Ca2+內(nèi)流的主要途徑，而瞬時受體電位通道1(stromal interacting molecule 1，STIM1)是鈣庫操縱性鈣通道的主要組成部分，Edwards等[6]實驗中發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重代謝綜合征的奧斯薩巴豬的冠狀動脈段無論有無支架，鈣庫操縱性鈣內(nèi)流均增加，運動能減弱這些變化；另外，運動還減弱STIM1的蛋白表達。

內(nèi)皮素是由血管內(nèi)皮產(chǎn)生的多種縮血管物質(zhì)之一，也是目前已知血管活性物質(zhì)中最強的縮血管物質(zhì)之一。1999年Jones等[14]通過測定半數(shù)有效濃度，發(fā)現(xiàn)運動使雄性小型豬冠狀動脈對內(nèi)皮素-1的收縮敏感性減弱，在雌性小型豬中則未出現(xiàn)此現(xiàn)象，其原因可能與不同性別的鉀通道功能不同有關(guān)。到2011年，Robles等[15]在實驗中則發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練提高雌性尤卡坦豬內(nèi)皮素-1介導(dǎo)的側(cè)支依賴冠狀動脈血管的收縮性，這一效應(yīng)可能通過增強蛋白激酶C介導(dǎo)的Ca2+敏感性實現(xiàn)。

綜上所述，運動訓(xùn)練會增加冠狀動脈平滑肌L型鈣通道電流密度；但同時增加質(zhì)膜鈣泵的Ca2+擠出、線粒體Ca2+攝取、滅活胞質(zhì)中鈣連接蛋白及電壓門控鈣通道，抵消了L型鈣通道電流密度的增加，并整體呈現(xiàn)出抑制冠狀動脈平滑肌收縮效應(yīng)。另外，運動恢復(fù)糖尿病血脂異常尤卡坦豬電壓門控鈣通道密度的減少，同時修復(fù)損傷的質(zhì)膜Ca2+流出，使細胞內(nèi)增高的基礎(chǔ)Ca2+水平回降甚至低于對照組胞內(nèi)Ca2+水平；同時抑制嚴(yán)重代謝綜合征豬鈣庫操縱性Ca2+內(nèi)流的增強以降低胞質(zhì)中的Ca2+水平，進而抑制血管平滑肌的異常收縮增強。另外，運動通過增強蛋白激酶C介導(dǎo)的Ca2+敏感性使冠狀動脈平滑肌對內(nèi)皮素-1的收縮敏感性增強。

2.2跑步運動對冠狀動脈平滑肌舒張因子的影響

在靜息狀態(tài)下，K+順濃度梯度向膜外擴散形成的K+平衡電位是細胞靜息電位的主要離子基礎(chǔ)，靜息電位時的K+外流通過鉀通道實現(xiàn)[16]。Merkus等[17]研究發(fā)現(xiàn)運動激活豬冠狀動脈平滑肌細胞Ca2+敏感鉀通道，進而促進冠狀動脈血管舒張。對糖尿病血脂異常動物，Mokelke等[18]發(fā)現(xiàn)運動阻止了糖尿病血脂異常誘導(dǎo)的雄性尤卡坦豬基礎(chǔ)冠狀動脈血流量的減少，可能通過降低自發(fā)瞬態(tài)外向鉀電流(spontaneous transient outward K+currents，STOCs)的損失來恢復(fù)微血管基礎(chǔ)緊張度。Merkus等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)盡管近期有心肌梗死豬的血流動力學(xué)顯著異常，運動期間重構(gòu)心肌中的氧供應(yīng)和氧消耗仍然匹配，表現(xiàn)為運動時冠狀動脈平滑肌細胞ATP敏感鉀通道介導(dǎo)的冠狀動脈舒張增強。Emter等[20]還發(fā)現(xiàn)低強度間隔運動減弱主動脈綁扎致左室肥大(心力衰竭)小型豬的冠狀血管功能障礙，保護Ca2+敏感性鉀電流。

內(nèi)皮舒張因子NO、細胞代謝產(chǎn)物腺苷、體液因子如緩激肽以及一些VEGF如VEGF165等，可舒張血管。Laughlin等[21]發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練以不均勻的方式增加小型豬冠狀動脈樹中一氧化氮合酶蛋白的表達：血管口徑越大，一氧化氮合酶蛋白表達增加得越少。而運動期間不同部位切應(yīng)力和血管內(nèi)壓力可能是冠狀動脈樹一氧化氮合酶蛋白分布的決定因素。Thompson等[22]還發(fā)現(xiàn)高脂飲食通過NO釋放和/或活性受損以及增加一種吲哚美辛敏感性血管收縮劑的釋放來減弱冠狀動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張；運動通過逆轉(zhuǎn)或阻止這些效應(yīng)減弱了高脂對冠狀動脈內(nèi)皮依賴性舒張的影響，而且運動的這一效應(yīng)和冠狀動脈局部超氧化物歧化酶1和2含量增加密切相關(guān)。另外，F(xiàn)ogarty等[23]實驗中發(fā)現(xiàn)運動增強小型豬VEGF165介導(dǎo)的側(cè)支依賴小動脈舒張，這種舒張作用被VEGF165-神經(jīng)纖毛蛋白1的相互抑制逆轉(zhuǎn)。

綜上所述，運動訓(xùn)練主要通過激活及保護豬血管平滑肌細胞Ca2+敏感鉀通道、ATP敏感鉀通道及減少STOCs的損失促進小型豬生理及病理狀態(tài)下(如糖尿病血脂異常、心肌梗死、心力衰竭伴病理性左室肥大)的冠狀動脈血管舒張。另外，運動訓(xùn)練還通過增加一氧化氮合酶蛋白的表達、增加超氧化物歧化酶1和2含量、某些VEGF(如VEGF165和121等)等的舒血管作用來促進冠狀動脈平滑肌舒張。

3　跑步運動對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)建立的影響

冠狀動脈“側(cè)支循環(huán)”的建立具有代償意義，側(cè)支循環(huán)存在與否與冠心病患者的預(yù)后密切相關(guān)。Bloor等用放射性標(biāo)記的微球測定局部側(cè)支建立情況和心肌血流，發(fā)現(xiàn)慢性冠狀動脈狹窄進展至閉塞刺激了豬側(cè)支循環(huán)的建立并通過稀疏的側(cè)支血管挽救豬的受損心肌組織，5個月的平板運動訓(xùn)練能增強這些效應(yīng)[24-25]。另外，他們還發(fā)現(xiàn)對慢性冠狀動脈左回旋支閉塞豬，(25±1)d的每日30～50 min的運動訓(xùn)練能改善豬劇烈運動時的心功能及側(cè)支供血心肌的側(cè)支儲備。然而，豬的側(cè)支血管雖能阻止嚴(yán)重的心肌缺血并維持靜息時心肌血流和功能在正常水平；但在運動時側(cè)支循環(huán)供血并不能完全滿足所需[26]。

綜上所述，豬逐漸進展的慢性冠狀動脈狹窄促使冠狀動脈側(cè)支循環(huán)建立，進而改善心肌供血，挽救損傷心??；而適當(dāng)周期、適當(dāng)強度的運動訓(xùn)練促進豬慢性冠狀動脈閉塞后心功能的改善并增強運動期間側(cè)支供血心肌的側(cè)支儲備。

4　跑步運動改善肢體、內(nèi)臟動脈平滑肌舒縮功能，增強適應(yīng)性

研究證實，運動訓(xùn)練可促使小型豬血流重新分布，增強內(nèi)皮功能，改善血管平滑肌舒縮敏感性，進而增強小型豬對運動的適應(yīng)性。Mortensen等[27]用掃描式電子顯微鏡觀察休息時、運動期間、完成運動并休息30 min后小型豬消化道各段血流，觀察到適度運動的情況下，胃腸道上部的血流減少，而十二指腸、大小腸的血流基本未受影響。McAllister等[28]還發(fā)現(xiàn)運動會使腎動脈對去甲腎上腺素(NE)的收縮反應(yīng)減弱，這可以保證運動訓(xùn)練動物在急性運動時有一個更好的腎血流供應(yīng)。另外，McAllister等[29]實驗中發(fā)現(xiàn)短期訓(xùn)練會使6～8月齡雌性尤卡坦小型豬的股動脈和肱動脈做出適應(yīng)性變化，包括對NE增強的收縮敏感性，對緩激肽的敏感性也增強；但后者僅發(fā)生在肱動脈。Woodman等[30]還發(fā)現(xiàn)成年雄性豬肱動脈的內(nèi)皮依賴性舒張未被高膽固醇血癥損害，并且運動通過增加內(nèi)皮源性超極化因子和/或前列環(huán)素提高了高膽固醇血癥豬肱動脈的內(nèi)皮依賴性舒張。Delaney等[31]對雌性尤卡坦小型豬施以短期運動訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)膝中動脈由腺苷和緩激肽誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張顯著增強 (P<0.05)，而硝普鈉誘導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性血管舒張未因運動訓(xùn)練而改變。他們認(rèn)為短期運動訓(xùn)練通過一氧化氮合酶的適應(yīng)性變化增強膝中動脈的內(nèi)皮功能。

然而，Padilla等[32]實驗中發(fā)現(xiàn)相比于靜臥小型豬，運動小型豬的肱動脈和股動脈并未表現(xiàn)出更明顯的內(nèi)皮依賴性舒張的增強及更多的抗動脈粥樣硬化內(nèi)皮細胞表型；但不排除可能有另外的一些相應(yīng)的適應(yīng)性改變，且訓(xùn)練導(dǎo)致的這些適應(yīng)可能會促使內(nèi)皮細胞功能的改善。Masseau等[33]還發(fā)現(xiàn)運動既不減輕家族性高膽固醇血癥小型豬頸動脈內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，也不提高頸動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能。

綜上所述，豬適度運動單純減少上消化道的血流供應(yīng)，對下消化道影響不大，運動還能維持腎臟血流供應(yīng)。一氧化氮合酶、內(nèi)皮源性超極化因子和/或前列環(huán)素及腺苷、緩激肽也參與了生理及病理狀態(tài)下血管平滑肌的內(nèi)皮依賴性舒張；但也有研究發(fā)現(xiàn)運動并未增強肱動脈和股動脈內(nèi)皮依賴性舒張，也未增加抗動脈粥樣硬化內(nèi)皮細胞表型。另有研究發(fā)現(xiàn)運動不能減輕高膽固醇血癥的頸動脈炎癥及內(nèi)皮依賴性舒張。這可能與動脈起源有關(guān)，不過其真正原因還有待進一步研究。

5　結(jié)語

因此，跑步運動能在一定程度上增強豬心肌的收縮性，改善心功能，增強冠狀動脈血管平滑肌的舒縮性，促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立，并能促使肢體、內(nèi)臟等血管對運動作出適應(yīng)性改變；且這些效應(yīng)是通過影響離子通道、細胞的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及一些體液因子等實現(xiàn)的。課題組前期對巴馬小型豬進行跑步干預(yù)以復(fù)制脾虛痰濁冠心病模型進而研究中醫(yī)藥防治冠心病的療效機制，研究中已證實對國內(nèi)巴馬小型豬進行跑步干預(yù)可行[34]；而國外的相關(guān)研究可為我們的研究提供依據(jù)，也為巴馬小型豬的跑步研究提供參考。

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[32]Padilla J,Newcomer SC,Simmons GH,et al.Long-term exercise training does not alter brachial and femoral artery vasomotor function and endothelial phenotype in healthy pigs[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010,299(2):379-385.

[33]Masseau I,Davis MJ,Bowles DK.Carotid inflammation is unaltered by exercise in hypercholesterolemic Swine[J].Med Sci Sports Exerc,2012,44(12):2277-2289.

[34]龐琳琳,張會永,楊茗茜,等.巴馬小型豬平板跑步機訓(xùn)練參數(shù)的測定[J].實驗動物科學(xué),2014,31(5):36-41.

Effects of Exercise Training on Porcine Cardiovascular System

PANG Linlin1,ZHANG Huiyong1,LI Qin2,SU Xiaolin3,YANG Guanlin2

(1.AffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,Liaoning,China;2.LiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110032,Liaoning,China; 3.ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,Liaoning,China)

Chinese experts reached a consensus about exercise therapy in patients with coronary heart disease in 2015. They determined that the role of exercise in the prevention of cardiovascular disease is increasingly approved and valued．However,research on the effect of exercise on cardiovascular system including its mechanism is still rare within China. Considering the anatomy and function of porcine cardiovascular system is similar to that of human beings,this paper aims to make a comprehensive review about the effects of exercise training on porcine cardiovascular system,and provide reference and ideas to study prevention of cardiovascular disease,select experimental animals and intervention measures in the future．

Pig;Exercise;Myocardial function;Coronary smooth muscle;Coronary collateral circulation

2016-01-12

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(2013CB531704)；2015年遼寧省自然科學(xué)基金(2015020385)；國家教育部重點實驗開放基金資質(zhì)項目(2015014)

龐琳琳(1989—),住院醫(yī)師，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合心血管內(nèi)科疾病診治研究。Email:756175378@qq.com

R54

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.027