李慧　綜述　齊國先，2　審校

(1.中國醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧　沈陽　110001；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年心血管內(nèi)科，遼寧　沈陽110001)

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老年射血分?jǐn)?shù)保留的心功能不全研究進(jìn)展

李慧1綜述齊國先1，2審校

(1.中國醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧沈陽110001；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年心血管內(nèi)科，遼寧沈陽110001)

射血分?jǐn)?shù)保留的心功能不全發(fā)病率呈逐年上升趨勢，約占全部心力衰竭患者的一半，病死率與射血分?jǐn)?shù)減少的心功能不全相當(dāng)，嚴(yán)重威脅老年人生活質(zhì)量。近些年射血分?jǐn)?shù)保留的心功能不全已經(jīng)成為一個(gè)研究重點(diǎn)?，F(xiàn)通過近年對射血分?jǐn)?shù)保留的心功能不全的最新研究，從其定義、發(fā)病機(jī)制及診斷治療等方面對老年人射血分?jǐn)?shù)保留的心功能不全做一綜述。

心力衰竭；射血分?jǐn)?shù)；老年

根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)可將心功能不全分為射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭(heart failure with reduced ejection, HFREF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭( heart failure with preserved ejection fractions, HFPEF )[1]。HFPEF即通常所稱的舒張性心力衰竭，指具有心力衰竭的癥狀和體征、LVEF相對正常，并且舒張功能異常的一組臨床綜合征。大量證據(jù)表明HFPEF是一組獨(dú)立的疾病，而非HFREF疾病進(jìn)程的一部分，HFPEF和HFREF之間左室重構(gòu)存在根本的差異，其差異可延伸到組織和細(xì)胞水平[2]。

1　流行病學(xué)

心力衰竭是重要的公共衛(wèi)生問題，在美國有超過580萬的患者，全球有超過2 300萬患者[3]。典型心力衰竭中有50%為HFPEF，隨著年齡的增加，HFPEF發(fā)生率也相應(yīng)增加[4]，同時(shí)HFPEF的患病率也以每年1%的驚人速度上升[5]，收縮性心功能不全和舒張性心功能不全各占心力衰竭的一半[6]，HFPEF的結(jié)局和預(yù)后與射血分?jǐn)?shù)下降的心功能不全患者類似[7]，在過去的20年里HEPEF的研究并沒有明顯進(jìn)展[8]。

2　危險(xiǎn)因素

HFPEF患者中，大多數(shù)都是有高血壓病史的老年女性[9]，肥胖、冠心病、糖尿病、心房顫動(dòng)、高脂血癥也是其高危因素[10]。研究顯示在年齡>65歲的高血壓、2型糖尿病和慢性阻塞性肺疾病患者中，HFPEF患病率分別為60%～89%、83%和50%[11]。

3　病理生理

主要為主動(dòng)舒張功能障礙和心室肌的順應(yīng)性減退及充盈障礙，其原因是鈣離子不能及時(shí)的被肌質(zhì)網(wǎng)攝取及泵出胞外，因?yàn)檫@兩種過程均為耗能過程，所以當(dāng)能量供應(yīng)不足時(shí)，主動(dòng)舒張功能即受影響[12]。近期研究較熱的內(nèi)皮功能紊亂、微循環(huán)的舒張功能障礙在HFPEF的發(fā)病機(jī)制中也得到越來越多證據(jù)[13]。心室肌肥厚如高血壓時(shí)出現(xiàn)心室肌的順應(yīng)性減退及充盈障礙，影響心室的充盈壓，當(dāng)左室舒張末壓過高時(shí)，肺循環(huán)出現(xiàn)高壓和淤血，此時(shí)收縮功能尚可保持較好，射血分?jǐn)?shù)正常。同時(shí)，橫橋解離延緩或不全、細(xì)胞骨架異常、細(xì)胞外基質(zhì)異常等分子學(xué)機(jī)制也會(huì)導(dǎo)致心室肌松弛能力受限、心肌順應(yīng)性降低，導(dǎo)致舒張功能不全。

4　診斷

HFPEF的診斷較為困難，往往被患者和醫(yī)生忽視，在出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，已合并有HFREF[14]。目前較公認(rèn)的診斷要點(diǎn)有三條：(1)有心力衰竭的癥狀或體征；(2)有LVEF保留或正常的證據(jù)；(3)有左室舒張功能不全的多普勒超聲或心臟導(dǎo)管術(shù)證據(jù)[1]。此外應(yīng)排除心臟瓣膜病、心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸潤性)心肌病等。

4.1HEPEF的癥狀和體征

HFPEF的癥狀與HFREF的癥狀相似。持續(xù)左室舒張功能障礙，使左室負(fù)荷過度，繼而肺毛細(xì)血管壓力升高，導(dǎo)致肺淤血、肺水腫發(fā)生，故毛細(xì)血管壓力升高而左室舒張末容量不增加。主要臨床表現(xiàn)為氣短、呼吸困難，以夜間陣發(fā)性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，并有肺部濕性啰音及舒張期奔馬律等左心功能不全征象。僅以臨床表現(xiàn)與體征很難與HFREF鑒別[15]。

4.2LVEF保留或正常的證據(jù)

射血分?jǐn)?shù)保留的心功能不全的LVEF標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。在2014年中國心力衰竭防治指南中提出，LVEF在41%～49%被稱為臨界HFPEF, 其人群特征、治療及預(yù)后均與HFREF類似，這提示將LVEF>50%作為臨界診斷標(biāo)準(zhǔn)可能更好。此外，有的患者既往出現(xiàn)過LVEF≤40%，其臨床預(yù)后與LVEF持續(xù)性保留的患者可能也不同[16]。

4.3有左室舒張功能不全的多普勒超聲或心臟導(dǎo)管術(shù)證據(jù)

4.3.1超聲心動(dòng)圖與二維超聲參數(shù)

超聲心動(dòng)圖參數(shù)診斷左心室舒張功能不全準(zhǔn)確性不夠，重復(fù)性較差，應(yīng)結(jié)合所有相關(guān)的二維超聲參數(shù)和多普勒參數(shù)，綜合評估心臟結(jié)構(gòu)和功能，常用于評價(jià)舒張功能的超聲指標(biāo)有下列幾項(xiàng)：(1)左心室等容舒張時(shí)間：反映左心室等容舒張期功能，正常值(74±26)ms，左心室心肌松弛性下降時(shí)該值延長。(2)二尖瓣血流頻譜E峰和A峰速度：分別反映舒張?jiān)缙诔溆俾屎托姆渴湛s的充盈速率，左心室心肌松弛弛緩時(shí)，E峰速度減慢，A峰速度增快；長期充盈異常時(shí)左心房壓力升高，E峰速度反而增快，A峰速度減慢。E峰速度正常值為(0.79±0.26)s，A峰速度正常值為(0.40±0.22)s。E峰和A峰的速度受許多生理因素的影響，檢查時(shí)需考慮在內(nèi)。(3)二尖瓣血流頻譜的E/A：反映早期充盈和晚期(心房)充盈的相對比值，正常時(shí)12，提示左室限制性充盈異常，當(dāng)左室舒張性和僵硬度均有異常時(shí)E/A比值可正常，稱為“假性正?；薄?4)舒張?jiān)缙谘鳒p速時(shí)間：指E峰減速時(shí)間，正常值為(184±24)ms，左心室心肌松弛性降低時(shí)舒張?jiān)缙谘鳒p速時(shí)間延長。(5)二尖瓣環(huán)舒張期速度(e’)：反映左心室心肌松弛性，且相對不受負(fù)荷的影響；E/e’是近年來發(fā)展起來的評價(jià)舒張功能的新指標(biāo)，不受左心室前后負(fù)荷的影響；E/e’>15時(shí)左室充盈壓增高，當(dāng)<8時(shí)充盈壓降低，因此E/e’>15被認(rèn)為是HFPEF的有力證據(jù)，E/e’<8診斷HFPEF證據(jù)不足，若8

4.3.2心臟導(dǎo)管術(shù)

通過微型液體測壓計(jì)和心腔造影測量左室壓力和容積，是評價(jià)左室舒張功能最直接、最可靠的金標(biāo)準(zhǔn)，常用指標(biāo)有最大左室壓力下降速度、等容舒張時(shí)間、舒張時(shí)間常數(shù)，指標(biāo)可靠；但具有有創(chuàng)性，費(fèi)用高，不能廣泛應(yīng)用。

4.3.3放射性核素心血池顯像

放射性核素心血池顯像是無創(chuàng)性檢測左室功能較為可靠的方法之一，應(yīng)用核素心血池顯像測定心室快速充盈時(shí)間、等容舒張時(shí)間、快速充盈占整個(gè)舒張期的時(shí)間比例等指標(biāo)來判斷左室舒張功能；但此檢查不能評價(jià)左房和左室壓力階差，不能同時(shí)判定心肌舒張和充盈期左室壓力和容量的變化，檢查費(fèi)用昂貴，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

4.3.4實(shí)驗(yàn)室檢查

利鈉肽是心力衰竭患者診斷、管理、臨床事件風(fēng)險(xiǎn)評估中的重要指標(biāo)，臨床上常用血清腦鈉肽(BNP)和氨基末端腦鈉肽前體。隨著患者年齡的增大，此項(xiàng)指標(biāo)診斷價(jià)值越大。相關(guān)研究表明，HFPEF患者的BNP水平隨著心功能分級(NYHA Ⅰ～Ⅱ)的增加而升高[18]。與HFREF相對比，HFPEF患者的BNP水平較低，一般在400～500 pg/mL，在病情較重的HFPEF患者中也可見BNP>1 000 pg/mL[19]。同型半胱氨酸、血清胱抑素C等相關(guān)指標(biāo)與HFPEF的相關(guān)性研究也在進(jìn)行中；但缺少病理生理及循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)證據(jù)。

5　治療

EHPEF的治療目前尚無確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，主要針對以下幾項(xiàng)治療：(1)積極控制血壓；(2)利用利尿劑減輕患者負(fù)荷；(3)控制和治療基礎(chǔ)疾病和合并癥[20]。

5.1藥物治療

老年患者常多種疾病并存，應(yīng)特別注意藥物的藥效動(dòng)力學(xué)、藥物之間的相互作用及藥物疾病相互作用。

5.1.1利尿劑

利尿劑通過抑制腎小管特定部位對水和鈉的重吸收，消除心力衰竭時(shí)的水鈉潴留, 減輕患者氣短和水腫的癥狀，合理使用利尿劑是其他藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一[15]。老年人對利尿藥的反應(yīng)個(gè)體差異極大，對藥物的敏感性和耐受性均降低，故常聯(lián)合使用利尿藥增強(qiáng)藥效，用藥時(shí)既要改善心力衰竭癥狀，又要預(yù)防低血壓、高尿酸、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。主張從小劑量開始使用利尿藥，并短期使用，以免前負(fù)荷過度降低而至低血壓；但是，目前為止關(guān)于利尿劑對HFPEF的遠(yuǎn)期預(yù)后數(shù)據(jù)有限[21]。

5.1.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

在HFPEF中該類藥物是公認(rèn)的治療基石和首選藥物；但國內(nèi)外眾多的大型臨床研究均未能證實(shí)該類藥物可改善HFPEF患者的預(yù)后及降低病死率。CHARM研究(坎地沙坦)、PEP-CHF研究(培哚普利)[22]、I-preserve研究(厄貝沙坦)[23]、PARAMOUNT 研究[纈沙坦和腦啡肽抑制劑的復(fù)合藥(LCZ696)]、OPTIMIZE-HF 研究等大型臨床研究結(jié)果均顯示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)未能顯著降低因心力衰竭死亡或因心力衰竭住院率。對于大多數(shù)患者來說有應(yīng)用ACEI類藥物的指征，如同時(shí)患有高血壓或冠心病[24]。福辛普利是肝腎雙通道，雷米普利、依那普利、卡托普利主要是經(jīng)腎臟代謝，氯沙坦主要經(jīng)肝臟代謝，根據(jù)老年患者肝、腎功能狀態(tài)選擇適合的藥物。

5.1.3β受體阻滯劑

β受體阻滯劑是HFREF治療的基石；但其在HFPEF治療效果一直沒有明確[20]，β受體阻滯劑改善心室舒張功能主要是依賴其減慢心率的作用，可以增加左室舒張期充盈時(shí)間，從而增加左室舒張末期容積，并不是直接改善心肌遲緩功能及順應(yīng)性，適用于合并高血壓、冠心病、房性或室性心律失常的舒張性心力衰竭患者。2014年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于β受體阻滯劑在EFPEF應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，在EFPEF患者中應(yīng)用β受體阻滯劑可以減少患者的全因死亡率；但其因心力衰竭入院率并沒有降低[25]。老年人竇房結(jié)功能下降，對β受體阻滯劑的負(fù)性變傳導(dǎo)作用敏感，用藥時(shí)易發(fā)生心率減慢，應(yīng)加強(qiáng)用藥時(shí)心率的監(jiān)測。

5.1.4醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑可改善心肌彈性，一般和其他利尿劑聯(lián)合使用，可以緩解因長期應(yīng)用ACEI類藥物導(dǎo)致的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象。近年，越來越多的臨床研究表明在HEPEF患者中使用醛固酮受體拮抗劑有益，使指南中提出了在HFPEF患者擴(kuò)大應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑的理念。EMPHASIS-HF研究(2010年)提示依普利酮組因心力衰竭住院率、全因住院率、全因死亡率均較對照組減少；Aldo-DHF研究(2012年)證明螺內(nèi)酯可以改善HFPEF患者的舒張功能；但并沒有影響患者的最大運(yùn)動(dòng)耐量、緩解癥狀或使生命質(zhì)量提高。TOPCAT研究(2013年)對以往的理論提出挑戰(zhàn)，研究結(jié)果顯示具體到主要終點(diǎn)事件的組成方面，螺內(nèi)酯組僅在“因心力衰竭入院”這一項(xiàng)上低于安慰劑組，而螺內(nèi)酯患者全因死亡及其他因素入院比例并未明顯降低[26-27]。

5.1.5鈣通道阻滯劑

5.1.6強(qiáng)心及擴(kuò)血管藥物

不推薦使用地高辛等正性肌力藥及血管擴(kuò)張藥[20]。

5.1.7心理和精神治療

老年患者常存在壓抑、焦慮和孤獨(dú)等影響預(yù)后的因素，必要時(shí)可考慮酌情應(yīng)用抗抑郁藥物。

5.2非藥物治療

5.2.1規(guī)律運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練對穩(wěn)固的心力衰竭治療有利[1，15]，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)對HFPEF患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量有改善，同時(shí)可以逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)和改善心臟舒張功能[28]。

5.2.2血運(yùn)重建治療

由于心肌缺血可以損害心室的舒張功能，冠心病患者如有癥狀或確實(shí)存在心肌缺血，應(yīng)做冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)[15]。

對于同時(shí)合并有HFREF的患者，應(yīng)以治療后者為主。應(yīng)積極控制和治療其他基礎(chǔ)疾病和合并癥[28]，如控制好血壓[29]、血糖。

6　結(jié)論

近來的研究提示HFPEF和HFREF患者5 年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其死亡風(fēng)險(xiǎn)略低于HFREF組，5 年生存率明顯低于年齡和性別組成相似的普通人群[30]，成為嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)，HEPEF的準(zhǔn)確診斷和最佳藥物治療仍具有挑戰(zhàn)性，需要有價(jià)值的臨床研究來論證[31]。

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Research Progress of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Elderly People

LI Hui1,QI Guoxian1，2

(1.ChinaMedicalUniversityGraduateSchool,Shenyang110001,Liaoning,China;2.DepartmentofElderlyCardiology,TheFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,Liaoning,China)

The prevalence of heart failure with preserved ejection fraction(HEPEF) is gradually increasing. Currently patients with EFPEF are an estimated half of the total number of patients seen with heart failure. As such HFPEF is serious threat to the living quality of the elderly and has presently become a research focus. This article aim to provide a comprehensive review of recent research and introduce the definition, pathogenesis, diagnosis and treatment of HFPEF.

Heart failure;Ejection fraction;Old people

2016-01-26修回日期：2016-03-05

李慧(1990—)，在讀碩士，主要從事老年心血管疾病研究。Email: lihuiyx2009@163.com

齊國先(1955—)，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士，主要從事心血管方面疾病研究。Email:qigx2002@medmail.com.cn

R541.6；R592

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.007