楊娟　綜述　王佑華　苑素云　審校

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心內(nèi)科，上海200032；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)示范科，上海200032)

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腸道菌群與血管內(nèi)炎癥

楊娟1,3綜述王佑華2苑素云3審校

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心內(nèi)科，上海200032；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)示范科，上海200032)

【摘要】最新研究表明，腸道菌群與血管內(nèi)炎癥性疾病具有重要關(guān)聯(lián)，腸道菌群通過多種機制促進肥胖及動脈粥樣硬化。同時，腸道菌群可通過破損的腸黏膜進入血循環(huán)，誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，引起多種炎癥性疾病。針對上述發(fā)病機制，近年來多種益生菌在臨床與實驗研究中均表現(xiàn)出一定效果，如抑制炎癥狀態(tài)、改善腸道癥狀、恢復(fù)菌群穩(wěn)態(tài)等?，F(xiàn)對近年腸道菌群與血管內(nèi)炎癥性疾病的相關(guān)性研究做一綜述。

【關(guān)鍵詞】腸道菌群；血管；炎癥

近年來，大量臨床及流行病學(xué)研究已經(jīng)清晰的描述了炎癥反應(yīng)與肥胖癥、高脂血癥、高血壓病、糖尿病等代謝性疾病的關(guān)系。最新研究表明，腸道菌群與血管內(nèi)炎癥性疾病具有重要關(guān)聯(lián)，腸道菌群通過多種機制促進肥胖及動脈粥樣硬化。隨著腸道菌群的研究越來越深入，腸道菌群可通過多種機制參與血管內(nèi)炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)對防治相關(guān)疾病具有重要意義。

1概述

1.1腸道菌群

人類的腸道微生物是指主要定植在大腸的真菌、病毒和細菌，總量約為100萬億，重達2 kg，其中細菌含量最多，且細菌種類多達500多種，統(tǒng)稱為腸道菌群[1]。根據(jù)表型不同，腸道菌群中的98%可歸入以下4門[2]：厚壁菌門(64%)、擬桿菌門(23%)、變形菌門(8%)和放線菌門(3%)。根據(jù)功能不同，腸道菌群被分為3類，即益生菌、有害菌和中性菌。益生菌：如雙歧桿菌、乳酸桿菌等，是機體健康不可缺少的要素，它能發(fā)酵不能被機體消化的能源物質(zhì)、刺激細胞生長、抑制有害菌、調(diào)節(jié)腸道功能、產(chǎn)生維生素、增強機體免疫力和防御某些疾病等。有害菌：其數(shù)量一旦增殖失控，就會產(chǎn)生有害物質(zhì)，引發(fā)多種疾病。中性菌：如大腸桿菌、腸球菌等，在正常情況下對健康有益，一旦增殖失控，或其分布出現(xiàn)異常，也會引發(fā)某些疾病。

機體腸黏膜分泌出的黏液中含有多種抗菌肽，抗菌肽可發(fā)揮抗菌特性，阻止腸道菌群的過度生長，相反，腸道菌群的存在也影響著抗菌肽的表達[3]，因此人體在正常情況下，菌群結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定。但一旦外界環(huán)境或內(nèi)在平衡受到破壞，腸道菌群數(shù)量、分布或比例發(fā)生改變，可以導(dǎo)致機體相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.2血管內(nèi)炎癥

研究表明[4-5]，以肥胖為基礎(chǔ)的代謝性疾病，如糖代謝異常、脂質(zhì)代謝紊亂、高胰島素血癥等，其體內(nèi)的炎癥介質(zhì)均出現(xiàn)不同程度的升高。血管內(nèi)炎癥不同于傳統(tǒng)的炎癥，雖有炎癥介質(zhì)的升高，卻沒有典型的紅、腫、熱、痛的炎癥反應(yīng)，因此這里指出的血管內(nèi)炎癥，更多的是指與代謝性疾病相關(guān)的“慢性低度炎癥”；但在某些特殊情況下，如內(nèi)毒素血癥，腸道內(nèi)細菌通過破損的腸黏膜轉(zhuǎn)運入血，引起全身系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)速度則較快，這也屬于血管內(nèi)炎癥范疇。

2腸道菌群紊亂致血管內(nèi)炎癥性疾病的機制探析

2.1影響能量代謝、促進肥胖

長期的能量吸收過多、消耗不足，則易引起肥胖。腸道菌群通過分泌特殊的碳水化合物激活酶，分解機體自身不能消化的多糖，諸如抗性淀粉、低聚糖和菊粉[6]，不僅增加了體內(nèi)多余能量的吸收，還導(dǎo)致短鏈脂肪酸(SCFAs)的聚集，SCFAs可以供給機體更多能量，但過多的SCFAs可引起胰島素分泌過多，甚至產(chǎn)生胰島素抵抗[7]。SCFAs受體GPR43的過表達，可通過抑制脂肪細胞的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制脂肪聚集[8],調(diào)控SCFAs受體的表達或許可以成為改善機體能量代謝的重要靶點。

與正常人相比，肥胖人群腸道內(nèi)的擬桿菌門比例偏低，厚壁菌門/擬桿菌門的比值偏高[9]。梭菌屬是厚壁菌門中非常重要且數(shù)量龐大的一類菌，腸道梭菌屬的細菌代謝是導(dǎo)致機體能量攝入過度的主要原因之一[10]，且肥胖患者發(fā)生梭菌感染的風(fēng)險更大[11]。所以，腸道菌群比例失調(diào)可能是引起能量代謝失衡，導(dǎo)致以肥胖為基礎(chǔ)的代謝性疾病出現(xiàn)的重要原因，不過這仍需要進一步的大樣本研究加以證實。

2.2影響脂質(zhì)及膽堿代謝、促進動脈粥樣硬化

既往研究證實[12]，活化的脂蛋白酯酶(LPL)是機體內(nèi)水解血漿乳糜微粒和極低密度脂蛋白中三酰甘油的限速酶。血管生成素樣蛋白4是與脂質(zhì)代謝相關(guān)的分泌蛋白，主要在脂肪組織、肝臟、心臟以及巨噬細胞中表達，它通過將有活性的LPL 二聚體轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的單體來抑制 LPL 的活性，抑制LPL水解三酰甘油[13]。小腸細胞也可以表達并分泌血管生成素樣蛋白4，腸道菌群通過抑制血管生成素樣蛋白4的表達使LPL活性增強[14]，繼而生成更多的游離脂肪酸(FFA)，一部分FFA在心肌、骨骼肌氧化分解供能，多余的FFA可再次合成三酰甘油儲存于肝臟或脂肪細胞中。近年研究發(fā)現(xiàn)[15]，F(xiàn)FA可通過氧化應(yīng)激、減少一氧化氮途徑引起大動脈內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。FFA還可能通過刺激環(huán)氧化物酶1增加前列環(huán)素2的生成[16]，引起血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，進一步加重相關(guān)病變。

另有研究發(fā)現(xiàn)[17]，食物中的膽堿在腸道菌群的作用下生成三甲胺(trimetlylamine，TMA)并被人體吸收，TMA主要被肝細胞微粒體酶之一黃素單氧化酶3(flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3)氧化生成氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO)，TMAO可使巨噬細胞表面的清除受體分化抗原36、清道夫受體A水平升高，造成膽固醇在巨噬細胞中的堆積以及泡沫細胞的形成，促進動脈粥樣硬化，而且對小鼠進行連續(xù)3周廣譜抗生素的預(yù)處理后，腸道內(nèi)主要菌群被消除，此時再給予高膽堿飲食喂養(yǎng)，TMAO水平則為零。Tang的臨床研究，給予40例健康受試者高膽堿飲食，再使其中6例受試者連續(xù)服用1周的抗生素后服用高膽堿飲食，最后對所有受試者進行1個月后的跟蹤隨訪，觀察這3個不同節(jié)點TMAO及其他膽堿代謝物的水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用抗生素后再給予高膽堿飲食，機體的TMAO及其他膽堿代謝物水平受到明顯抑制，與其他節(jié)點表現(xiàn)出明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。而且Tang對4 007例入組時無急性冠狀動脈綜合征的受試者進行了3年的隨訪研究，最終證實TMAO水平與終點心血管不良事件(如死亡、心肌梗死、腦卒中)的發(fā)生呈正相關(guān)。由此可見，腸道菌群參與了TMAO及其他膽堿代謝物的生成過程，從而促使以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，但目前腸道菌群-宿主-膽堿的共同代謝作用機制尚未被完全闡明，需要進一步的研究探索。

2.3細菌縱向移位、引發(fā)內(nèi)毒素血癥

內(nèi)毒素，即脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是腸道內(nèi)革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要成分，也是重要的熱源質(zhì)，LPS由類脂A、核心寡聚糖和O-多糖側(cè)鏈構(gòu)成。炎癥性腸病、腸梗阻、應(yīng)激或機體免疫力下降等，都可能導(dǎo)致腸黏膜上皮細胞屏障功能受損，腸道內(nèi)細菌轉(zhuǎn)運入血，類脂A與體液中的LPS結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物[18]，再結(jié)合于炎癥細胞膜受體CD14，從而激活單核細胞、巨噬細胞，促進內(nèi)源性細胞因子如白介素(IL)6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及黏附分子的釋放，促進血管內(nèi)炎性反應(yīng)[19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[20-24]，許多心血管疾病諸如冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常以及心臟性猝死的發(fā)生發(fā)展均與血管內(nèi)炎癥狀態(tài)有關(guān)，其中與高敏C反應(yīng)蛋白、IL-6以及TNF-α的水平升高更具關(guān)聯(lián)性。

而且，益生菌也可能引發(fā)機體的炎性反應(yīng)，如腸道的雙歧桿菌也可通過血行播散、唾液傳播的途徑引發(fā)機體的嚴重炎癥性疾病，諸如化膿性腹膜炎、菌血癥、敗血癥、肺炎、心包炎和尿路感染等，給小鼠腹部注射長雙歧桿菌，局部中性粒細胞和局部的炎癥因子水平明顯升高[25]。長雙歧桿菌可致早產(chǎn)兒發(fā)生菌血癥、呼吸道感染、肺氣腫的個案也已經(jīng)被報道[26]。所以臨床工作中，當(dāng)患者的腸黏膜上皮細胞屏障功能受損時，應(yīng)當(dāng)慎用菌類藥物。

3調(diào)節(jié)腸道菌群緩解血管內(nèi)炎癥狀態(tài)的研究進展

3.1體外研究

體外研究發(fā)現(xiàn)，以短雙歧桿菌IPLA20004作用于腸上皮細胞HT29，可以上調(diào)趨化因子配體6、趨化因子受體7、補體C3以及蛋白質(zhì)C3α、細胞角蛋白-8的水平，有助于增強腸黏膜的固有免疫及腸上皮的屏障功能[27]。

同樣，以鈉十二烷基硫酸鹽作用于腸上皮細胞HT29細胞模擬慢性炎癥狀態(tài)時，植物乳桿菌PBS067、瑞特乳桿菌PBS072、鼠李糖乳桿菌PBS070具有較強的刺激IL-4的釋放、降低TNF-α水平的作用；急性炎癥狀態(tài)時，植物乳桿菌PBS067、瑞特乳桿菌PBS072、鼠李糖乳桿菌PBS070以及長雙歧桿菌PBS108可以進一步刺激IL-4的釋放，但TNF-α下降程度與無任何處理因素的空白組無明顯差異；相比之下，酵母菌PBS073和乳酸雙歧桿菌PBS075調(diào)節(jié)炎癥因子的作用則較小[28]。

以克羅恩患者的腸黏膜為培育對象，大腸桿菌可以顯著升高培養(yǎng)液中TNF-α、干擾素γ、IL-2、IL-6、IL-8和趨化因子1的水平，活的乳酸桿菌正好可以預(yù)防或抵消大腸桿菌的促炎作用，但從乳酸桿菌中提取的DNA卻沒有類似的抗炎作用[29]。

一項研究從健康人口腔唾液以及生牛奶中成功提取87種乳酸桿菌，進而對提取的乳酸桿菌進行鑒定，發(fā)現(xiàn)其中屬于酵母菌、副干酪乳桿菌和乳酸菌的8個菌株，具有抗銅綠假單胞菌的彈性蛋白酶和菌膜形成的特性，這在防治肺炎方面具有一定潛力，但還需要進一步的體內(nèi)研究加以論證[30]。

3.2動物實驗

針對慢性哮喘小鼠的研究發(fā)現(xiàn)[31]，短雙歧桿菌M-16V和鼠李糖乳酸桿菌NutRes 1均可以顯著降低哮喘小鼠巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞以及促炎因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-17a和TNF-α的水平，同時增加Toll樣受體(TLR)9的表達，而TLR9已經(jīng)被證明是動脈粥樣硬化的保護性因素[32]。

將長雙歧桿菌MM-2作用于被流感病毒感染的小鼠[33]，經(jīng)檢測MM-2組小鼠肺泡灌洗液中的干擾素-α水平是空白組的1.2倍，且IL-6和TNF-α的水平顯著低于空白組。干擾素-α由被感染的細胞分泌，是自然殺傷細胞(NK細胞)的激活劑，發(fā)揮調(diào)停細胞毒性的作用?？梢婇L雙歧桿菌MM-2在抗病毒、抑制炎癥方面具有顯著作用。

長雙歧桿菌的另一種亞型——嬰兒沙門菌，可以降低編碼促炎因子IL-6、趨化因子配體1、TNF-α、IL-23、一氧化氮合酶2以及TLR 2的信使RNA的表達，從而改善炎癥狀態(tài)[34]。不過另一項以頭孢曲松鈉誘導(dǎo)的腹瀉小鼠的研究卻發(fā)現(xiàn)，嬰兒沙門菌在改善炎癥因子方面的作用并不顯著，丁酸梭菌與嬰兒沙門菌聯(lián)合服用對調(diào)節(jié)腸道菌群和炎癥因子的作用較單一益生菌的效果更為顯著[35]。

LPS和半乳胺糖(GalN)誘導(dǎo)的wistar雄性大鼠急性肝損傷的研究發(fā)現(xiàn)[36]，乳酸桿菌通過抑制LPS/GalN觸發(fā)絲裂原活化蛋白激酶亞型ERK、JNK和p-38信號通路的磷酸化并增加TLR 2、TLR9和過氧化物酶體增殖劑激活受體γ的表達，降低了血清中內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1β和一氧化氮的質(zhì)量濃度，免疫組化技術(shù)也進一步證實補充乳酸桿菌可以減少肝臟炎癥，降低過氧化物酶活性，減少肝臟中IL-1β和一氧化氮合酶的表達。

以10%高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠，其促炎因子水平偏高，如趨化因子配體2、趨化因子受體2、TNF-α、細胞間黏附分子1、纖溶酶原激活物抑制劑和瘦蛋白；但在10%高脂飲食+加氏乳酸桿菌SBT2055組，除了細胞間黏附分子1，其他促炎因子的水平均低于10%高脂飲食組。而且10%高脂飲食+加氏乳酸桿菌SBT2055組中發(fā)揮抗炎作用的脂聯(lián)素水平最高，且小鼠體質(zhì)量、脂肪量和三酰甘油水平均顯著低于10%高脂飲食組。所以，加氏乳酸桿菌SBT2055在改善炎癥狀態(tài)、促進脂質(zhì)代謝方面具有顯著作用[37]。

棒狀乳桿菌CECT5711不僅可降低血清中LPS水平從而緩解內(nèi)毒素血癥，而且可減少肝臟中TNF-α的表達進而改善炎癥狀態(tài)，同時增加一氧化氮的生物利用度，以利于血管內(nèi)皮功能的改善[38]。干酪乳桿菌CRL431可降低促炎因子IL-6、IL-17和TNF-α的水平，并且減少小鼠肝臟中免疫細胞的浸潤，降低脂肪細胞分泌單核細胞趨化因子，進而減少巨噬細胞的積聚，降低血管內(nèi)炎癥狀態(tài)[39]。

另一項針對旋毛蟲誘導(dǎo)的腸易激綜合征小鼠的研究揭示[40]，補充雙歧桿菌和乳酸桿菌不僅可以緩解腸道癥狀，改善腸道通透性和屏障功能，修復(fù)腸黏膜，還可以抑制促炎因子IL-6、IL-17的釋放，減輕血管內(nèi)炎癥狀態(tài)，然而鏈球菌并沒有上述作用。

3.3臨床研究

如前所述，腸道菌群可通過破損的腸黏膜進入血液，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致慢性低度炎癥，最終誘發(fā)一系列代謝性疾病。補充益生菌可增加胰高血糖素樣肽-2的表達及緊密連接蛋白的水平，胰高血糖素樣肽-2可刺激腸黏膜生長，與緊密連接蛋白共同提高腸屏障功能，避免細菌縱向移位，降低血管內(nèi)炎癥水平[41]。一項臨床研究將50例2型糖尿病患者隨機分至益生菌組(發(fā)酵乳+嗜酸乳桿菌LA5+乳酸雙歧桿菌BB12)和安慰劑組(發(fā)酵乳)，給藥6周后發(fā)現(xiàn)，益生菌組患者的果胺糖、糖化血紅蛋白水平更低，抗炎因子IL-10和脂聯(lián)素的水平更高，可見嗜酸乳桿菌LA5和乳酸雙歧桿菌BB12在控制血糖、改善炎癥狀態(tài)方面具有一定的作用[42]。另一項研究將30例代謝綜合征患者分配到益生菌組(干酪乳桿菌)和對照組(西醫(yī)標準化治療)，服藥12周，最終卻未能發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌在改善炎癥狀態(tài)、內(nèi)皮功能、胰島素敏感性及胰島β細胞方面的作用，或許服用干酪乳桿菌的劑量、頻次還有待改進[43]。研究表明糖尿病患者普遍存在腸道菌群失調(diào)，但由于受到年齡、性別、地域及飲食結(jié)構(gòu)的影響，研究者對失調(diào)菌屬的種類并沒有一致的結(jié)論[44]。因此，為了更有針對性的調(diào)節(jié)腸道菌群，完善相應(yīng)人群的菌群結(jié)構(gòu)研究是很有必要的。

高膽固醇血癥是心血管疾病諸如動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中的危險因素，血液中過多的膽固醇可以促進脂質(zhì)斑塊的形成，加重血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)。益生菌對心血管存在保護作用，雙歧桿菌等微生物可通過膽鹽水解酶水解氨基化合物，阻斷膽鹽的腸肝循環(huán)，降低血清膽固醇[45]。研究證實，以嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌聯(lián)合作用于高膽固醇血癥患者，患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平得到降低，但其高密度脂蛋白水平也降低了，如何有效避免這一情況還需進一步的研究探索[46]。而且，短雙歧桿菌B-3可以有效減少肥胖患者的脂肪重量，降低γ谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶利膽，降低高敏C反應(yīng)蛋白從而發(fā)揮抗炎作用[47]。

4展望

總之，人體腸道菌群通過多種機制參與機體的代謝過程。現(xiàn)有研究表明，腸道菌群是影響血管內(nèi)炎癥狀態(tài)的因素之一，恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)是防治相關(guān)疾病可供選擇的手段。然而，由于腸道菌群的多樣性，其參與血管內(nèi)炎癥性疾病的機制尚未被完全闡明。通過補充益生菌對抗血管內(nèi)炎癥的有效性、安全性以及具體操作方法，尚未在臨床上形成規(guī)范，也需要更多的臨床研究來證實，以調(diào)節(jié)腸道菌群為靶向的研究仍需進一步深入。

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基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(81328025)；上海市自然科學(xué)基金項目(12ZR1432200)；國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(JDZX2012114)

作者簡介：楊娟(1989—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事中醫(yī)藥防治心血管疾病研究。Email:18321899283@163.com 通信作者：王佑華(1972—)，副主任醫(yī)師，博士后，主要從事中醫(yī)藥防治心血管疾病研究。Email: doctorwyh@163.com 苑素云(1971—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事中醫(yī)藥防治心血管疾病研究。Email:yysy999@163.com

【中圖分類號】R543

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.012

收稿日期：2015-10-08修回日期：2016-02-05

Relationship Between Gut Microbiota and Vascular Inflammation

YANG Juan1,3,WANG Youhua2,YUAN Suyun3

【Abstract】Recent studies have showed the important link between gut microbiota and vascular inflammation. Gut microbiota promotes the occurrence of obesity and atherosclerosis through several different kinds of mechanisms. Additionally, gut microbiota may enter blood circulation through damaged intestinal mucosa, leading to endotoxemia and many kinds of infectious diseases. Targeting the above pathogenesis, probiotics exhibit unique therapeutic effects, such as inhibiting the inflammatory state, improving bowel symptoms, restoring flora steady and more. By reviewing the latest research studies on this topic, we are able to look into the relationship between gut microbiota and vascular inflammatory diseases.

【Key words】Gut microbiota; Vascular; Inflammation