許克新，王煥瑞

(北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，北京　100044)

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·專家論壇·

良性前列腺增生/良性前列腺梗阻手術(shù)治療指征的思考
——CUA指南對手術(shù)治療指征的推薦恰當(dāng)嗎？

許克新，王煥瑞

(北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，北京100044)

摘要：經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)是治療良性前列腺增生的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著藥物治療的出現(xiàn)，BPH的手術(shù)指征發(fā)生了改變。本文回顧了BPH治療的變遷，對目前指南中手術(shù)治療的指征進(jìn)行了討論，希望有助于臨床提高對BPH手術(shù)時機(jī)的選擇。

關(guān)鍵詞：良性前列腺增生；經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)；治療；手術(shù)指征；手術(shù)時機(jī)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是中老年男性常見的疾病。主要表現(xiàn)為組織學(xué)上的前列腺間質(zhì)和腺體成分增生、解剖學(xué)上的前列腺增大(benign prostatic enlargement, BPE)、尿動力學(xué)上的膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)。臨床癥狀主要表現(xiàn)為下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)。BPH合并BOO稱為良性前列腺梗阻(benign prostatic obstruction, BPO)[1]。BPO患者逼尿肌過度活動(detrusor overactive, DO)的發(fā)生率為52%～80%[2]。DO可引起尿頻、尿急、夜尿增多，甚至尿失禁等下尿路癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量(quality of life, QOL)。

BPH是進(jìn)展性疾病，如果不及時治療，膀胱的長期不完全排空會導(dǎo)致細(xì)菌殘留、增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。殘余尿的增多促進(jìn)了膀胱結(jié)石的形成。急性尿潴留(acute urinary retention, AUR)或慢性尿潴留(chronic urinary retention, CUR)是BPH進(jìn)展的另一種表現(xiàn)形式。殘余尿增加，膀胱過度膨脹，導(dǎo)致膀胱張力減退，最終發(fā)展為梗阻性腎病，引起腎功能損害。所以如何改善患者生活質(zhì)量，并且延緩BPH的進(jìn)程，就成為了BPH治療的關(guān)鍵。

1BPH治療的變遷

經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethral resection of the prostate, TURP)一直被認(rèn)為是治療BPH的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。近年來，藥物治療逐漸成為改善BPH患者排尿癥狀的主要手段。

在一項(xiàng)BPH治療方式的研究中發(fā)現(xiàn)，在1985年至1989年間、僅有1.1%的患者接受藥物治療，其余患者均行手術(shù)治療，這段時期前列腺藥物還沒有廣泛應(yīng)用，TURP為治療良性前列腺增生的金標(biāo)準(zhǔn)；在1995年至1999年間有33.5%的患者應(yīng)用α受體阻滯劑改善癥狀，此時前列腺藥物治療作為一種非傳統(tǒng)的治療方式得到廣泛應(yīng)用；2005年至2009年間47.8%的患者應(yīng)用α受體阻滯劑，25.9%的患者接受α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑的聯(lián)合治療，從這段時期開始，藥物逐步取代手術(shù)成為一線治療，并出現(xiàn)了聯(lián)合治療方式，用以改善疾病的遠(yuǎn)期結(jié)果及進(jìn)程[4]。

另一項(xiàng)研究中也得到了相似的結(jié)果，在藥物治療出現(xiàn)之前手術(shù)為BPH的唯一治療方式，藥物治療出現(xiàn)之后，只有60%的患者接受手術(shù)治療，當(dāng)藥物逐漸成為一線治療時，手術(shù)治療只占10%[5]。藥物廣泛應(yīng)用于緩解前列腺引起的下尿路癥狀，或許使BPH的手術(shù)指征發(fā)生了一些變化。

值得注意的是，近20年來患者的年齡、高血壓、手術(shù)史和其他基礎(chǔ)疾病有明顯增加，患者的平均前列腺體積由(34.4±14.5 )mL增加到(61.3±32.4) mL，手術(shù)前列腺切除量由(7.2±6.4) g增加到(10.8±7.6) g。但術(shù)后患者拔管時間更早，平均住院天數(shù)減少，術(shù)后4周繼發(fā)出血以及1年內(nèi)二次手術(shù)發(fā)生率顯著下降[5]。這表明，雖然由于藥物治療比例的增加，使得圍術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，但實(shí)際并發(fā)癥發(fā)生率并沒有增加。這是由于TURP手術(shù)更成熟，術(shù)者技術(shù)更熟練，可以更好的控制術(shù)者由藥物治療帶來的圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

2指南推薦的BPH手術(shù)指征

根據(jù)目前的指南推薦，當(dāng)BPH導(dǎo)致以下并發(fā)癥時，建議行手術(shù)治療：①反復(fù)尿潴留(至少在一次拔管后不能排尿或兩次尿潴留)；②反復(fù)血尿，藥物治療無效；③反復(fù)泌尿系感染；④膀胱結(jié)石；⑤繼發(fā)性上尿路積水(伴或不伴腎功能損害)。合并腹股溝疝、嚴(yán)重的痔瘡或脫肛，臨床判斷不解除下尿路梗阻難以達(dá)到治療效果者，應(yīng)考慮手術(shù)和微創(chuàng)治療[6]。

一項(xiàng)研究中，回顧性分析了1990年、2000年、2010年的662例TURP患者，研究者對手術(shù)的適應(yīng)證進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)2010年因中、重度LUTS行手術(shù)治療的僅占26%，因反復(fù)尿潴留而行手術(shù)的占68%。TURP的手術(shù)指征更多的為反復(fù)的尿潴留、血尿、結(jié)石等BPH的并發(fā)癥，BPH引起的下尿路癥狀多用藥物改善，因LUTS癥狀而行手術(shù)的患者呈下降趨勢。隨訪中發(fā)現(xiàn)，2010年11.5%的患者存在術(shù)后長期不能自行排尿，術(shù)后儲尿期癥狀持續(xù)存在達(dá)7.9%，較1990年和2000年有顯著的增加[7]。為什么在手術(shù)方式與技術(shù)都趨近成熟的今日，仍存在如此之高的手術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)？

3BPO對膀胱功能的影響

正常生理情況下，膀胱血供足以保證膀胱壁在整個排尿周期中處于正常氧代謝的狀態(tài)。膀胱灌注主要依靠局部調(diào)節(jié)，并且與膀胱的順應(yīng)性密切相關(guān)，當(dāng)順應(yīng)性減低時，膀胱的血流灌注就會下降[8]。BOO是引起膀胱過度活動癥(overactive bladder, OAB)的重要原因[9]。當(dāng)存在BOO時，排尿時膀胱內(nèi)壓升高，超過毛細(xì)血管壓力，就會出現(xiàn)膀胱壁灌注不足，導(dǎo)致膀胱壁平滑肌細(xì)胞缺血缺氧，排尿結(jié)束后，膀胱內(nèi)壓下降，又會發(fā)生再灌注損傷。長期的慢性缺氧狀態(tài)及再灌注損傷，造成平滑肌細(xì)胞損傷及膀胱壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)損傷[10]，逼尿肌細(xì)胞收縮功能受損及膀胱去神經(jīng)病變，最終導(dǎo)致了膀胱過度活動癥及膀胱逼尿肌無力(underactive bladder, UAB)的發(fā)生。

UAB被定義為膀胱逼尿肌收縮強(qiáng)度減低或是持續(xù)收縮時間減少，導(dǎo)致膀胱排空時間延長，或者不能完全排空[11]。一項(xiàng)研究認(rèn)為，OAB與UAB之間存在相互的聯(lián)系，兩者既可以獨(dú)立存在，又可以相互重疊同時并存，并且若不對OAB進(jìn)行干預(yù)，或者治療失敗的OAB會轉(zhuǎn)化為逼尿肌過度活動與收縮力受損并存的狀態(tài)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為UAB[12]。

而膀胱逼尿肌狀態(tài)與TURP手術(shù)療效之間密切相關(guān)。在一項(xiàng)113例的TURP術(shù)前最大逼尿肌壓力與術(shù)后排尿情況的相關(guān)性研究中[13]，術(shù)后隨訪24個月。術(shù)后仍無法排尿患者3例，術(shù)前Pdet.max平均為(15.7±5.1)cmH2O，明顯低于其他3組[(102.7±39.3)、(95.9±42.8)、(77.0±27.4)cmH2O]。功能療效無效組患者9例，術(shù)前Pdet.max平均為(32.5± 16.6)cmH2O，明顯低于其他3組[(115.2±36.3)、(87.5±28.7)、(75.5±46.9) cmH2O]。由此得出結(jié)論，術(shù)前Pdet.max<32.5 cmH2O的BPH患者TURP術(shù)后客觀指標(biāo)改善較差。術(shù)前應(yīng)用尿動力學(xué)檢查評估逼尿肌功能，對于TURP術(shù)后療效、預(yù)后有指導(dǎo)意義。術(shù)前逼尿肌功能損傷嚴(yán)重的，術(shù)后就有很高的幾率癥狀得不到改善。

4如何預(yù)判BPH的藥物治療失?。咳绾芜x擇BPH的最佳手術(shù)時機(jī)？

因?yàn)樗幬锏膹V泛應(yīng)用，使BPH手術(shù)適應(yīng)證發(fā)生改變，根據(jù)目前的指南我們只處于被動的等待局面，等待出現(xiàn)并發(fā)癥后再行手術(shù)干預(yù)，往往錯過最佳的手術(shù)時機(jī)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，我們需要一個明確的指標(biāo)來提前預(yù)判藥物治療的失敗，以掌握手術(shù)時機(jī)，以保證術(shù)后的療效。

4.1影像學(xué)超聲是評估BPH患者的重要檢查。經(jīng)腹或經(jīng)直腸超聲檢查前列腺的大小和形態(tài)、結(jié)構(gòu)是否紊亂、有無結(jié)節(jié)、是否突入膀胱。前列腺體積雖然能預(yù)測BPH臨床進(jìn)展，預(yù)測發(fā)生急性尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)。但沒有研究表明前列腺體積與TURP預(yù)后有明確相關(guān)性。一項(xiàng)BPH藥物治療失敗預(yù)判指標(biāo)的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前列腺尿道長度大于4.53 cm時，BPH藥物治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加，敏感性83.3%，特異性61.6%；當(dāng)移行帶尿道長度大于3.35 cm時，BPH藥物治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加，敏感性83.3%，特異性77.9%。因此可以采用前列腺尿道長度或移行帶尿道長度作為藥物治療是否有效的預(yù)測指標(biāo)[14]。

4.2尿液生物標(biāo)記物UAB的病因可能涉及到老齡、糖尿病、膀胱出口梗阻、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多因素。在UAB的發(fā)生、發(fā)展過程中產(chǎn)生的生物化學(xué)活性物質(zhì)，隨尿排出體外，有效的生物標(biāo)記物對于UAB的診斷及治療是重要的。潛在的可以通過尿道上皮釋放到尿液中的生物標(biāo)記物有環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、速激肽(Tachykinins)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor， BDNF) 等。cGMP已被證實(shí)與勃起功能障礙患者中的PDE5抑制劑的活性增高有關(guān)。排尿階段，NO-cGMP信號通路激活，會降低膀胱出口阻力。Tachykinin誘導(dǎo)的NK2受體的激活使膀胱逼尿肌收縮。PGE2被證明是與OAB有關(guān)的因子[15]。另有研究表明，伴有OAB癥狀的BPH患者尿液中BDNF表達(dá)升高[16]。這些尿液生物標(biāo)記物對UAB的評估作用尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.3血清生物標(biāo)記物有研究發(fā)現(xiàn)，JM-27與BPH的嚴(yán)重程度有關(guān)，可用于鑒別組織性前列腺增大和癥狀性前列腺增生。在有癥狀的BPH患者中，JM-27比無癥狀前列腺增大的患者高18倍。并且JM-27水平不受前列腺體積影響[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)BPSA可以預(yù)測移行帶擴(kuò)大、預(yù)測BPH進(jìn)展、尿潴留的發(fā)生以及是否最終需要行手術(shù)治療[18]。

5結(jié)論

隨著藥物治療的廣泛應(yīng)用，BPH手術(shù)治療的指征發(fā)生變化，更多患者的因BPH的并發(fā)癥而行手術(shù)治療。術(shù)后會有7%～11%的患者因逼尿肌功能失代償而不能自行排尿，7.9%的患者術(shù)后儲尿期癥狀持續(xù)存在。由于目前沒有一個明確的指標(biāo)預(yù)測藥物治療失敗，以及監(jiān)測膀胱逼尿肌功能，所以指南推薦的手術(shù)指征是被逼無奈的，被動的等待往往錯過了最佳的手術(shù)時機(jī)。將來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，綜合分析患者的影像學(xué)資料、尿液生物標(biāo)記物及血清生物標(biāo)記物或許可以精準(zhǔn)監(jiān)測BPO對膀胱功能的影響，在逼尿肌功能失代償之前，選擇最佳的手術(shù)時機(jī)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 吳階平.吳階平泌尿外科學(xué)[M].山東:山東科學(xué)技術(shù)出版社, 2004:1127-1140.

[2] SCHRODER A, UVELIUS B, CAPELLO SA, et al.Regional differences in bladder enlargement and in vitro contractility after outlet obstruction in the rabbit[J].J Urol, 2002, 168(3):1240-1246.

[3] MEBUST WK.Transurethral surgery[M]//.WALSH PC, RETIK AB, VAUGHAN JR ED, et al.Campbell’s Urology，7th ed, vol.2，Philadelphia, PA: WB Saunders, 1997:1511-1528.

[4] CHOI SY, KIM TH, MYUNG SC, et al.Impact of changing trends in medical therapy on surgery for benign prostatic hyperplasia over two decades[J].Korean J Urol, 2012, 53(1):23-28.

[5] IZARD J, NICKEL JC.Impact of medical therapy on transurethral resection of the prostate: two decades of change[J].BJU Int, 2011, 108(1):89-93.

[6] 那彥群,葉章群,孫光,等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M].(2014版),人民衛(wèi)生出版社, 北京, 2013.

[7] M ELMUSSAREH, TEM MORRISON, JR WILSON.The changing practice of TURP[R].2014 EAU Annual Meeting,Stockholm,2014.

[8] DE NUNZIO C, FRANCO G, ROCCHEGIANI A, et al.The evolution of detrusor overactivity after watchful waiting, medical therapy and surgery in patients with bladder outlet obstruction[J].J Urol, 2003, 169(2):535-539.

[9] KERSHEN RT, AZADZOI KM, SIROKY MB.Blood flow, pressure and compliance in the male human bladder[J].J Urol, 2002, 168(1):121-125.

[10] ANDERSSON KE.Storage and voiding symptoms: pathophysiologic aspects[J].Urology, 2003, 62(5 Suppl 2):3-10.

[11] MIYAZATO M, YOSHIMURA N, CHANCELLOR MB.The other bladder syndrome: underactive bladder[J].Rev Urol, 2013, 15(1):11-22.

[12] CHANCELLOR MB.The overactive bladder progression to underactive bladder hypothesis[J].Int Urol Nephrol, 2014,46(Suppl 1):S23-27.

[13] 王棟，許克新，張曉鵬，等.經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)的療效與術(shù)前膀胱逼尿肌壓力的相關(guān)性研究[J].中華泌尿外科雜志，2014,35(3)：212-215.

[14] KIM BS, KIM TH, HO YH, et al.Prostatic urethral length as a predictor for medical treatment failure of benign prostatic hyperplasia: prospective multi-center study[DB/OL].EAU, 2015, Abstract.

[15] BIRDER LA, RUGGIERI M, TAKEDA M, et al.How does the urothelium affect bladder function in health and disease? ICI-RS 2011[J].Neurourol Urodyn, 2012, 31(3):293-299.

[16] 胡浩, 許克新, 張曉鵬, 等.伴有膀胱過度活動癥癥狀的良性前列腺增生患者尿液中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版, 2014, 46(4):519-523.

[17] CANNON GW, MULLINS C, LUCIA MS, et al.A preliminary study of JM-27: a serum marker that can specifically identify men with symptomatic benign prostatic hyperplasia[J].J Urol, 2007, 177(2):610-614.

[18] MIKOLAJCZYK SD, MILLAR LS, WANG TJ, et al.“BPSA,” a specific molecular form of free prostate-specific antigen, is found predominantly in the transition zone of patients with nodular benign prostatic hyperplasia[J].Urology, 2000, 55(1):41-45.

(編輯王瑋)

收稿日期：2015-09-11修回日期：2015-10-15

作者簡介:許克新(1968-)，男(漢族)，主任醫(yī)師,教授.E-mail:cavilnx@sina.com

中圖分類號:R697.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.02.003

Reflection on BPH/BPO operation indication—Are CUA guidelines appropriate for BPH/BPO operation indication？

XU Ke-xin, WANG Han-rui

(Department of Urology,People’s Hospital of Peking University, Beijing 100044, China)

ABSTRACT:Transurethral resection of the prostate(TURP) is the gold standard to treat benign prostatic hyperplasia(BPH).Following the emergence of medical treatment, The indications of BPH operation have undergone a series of changes.This report reviews the changes in BPH treatment and provides an analysis on the current guidelines, hoping to improve the clinical decision on the timing of surgery.

KEY WORDS:benign prostatic hyperplasia; transurethral resection of the prostate; treatment; operation indication; timing of surgery