葛洪霞，鄭亞安，馬青變，李 姝，鞏 燕，謝 蕊

作者單位：100191 北京市，北京大學第三醫(yī)院急診科

·個案報告·

神經阻滯劑惡性綜合征三例報道并文獻復習

葛洪霞，鄭亞安，馬青變，李 姝，鞏 燕，謝 蕊

作者單位：100191 北京市，北京大學第三醫(yī)院急診科

E-mail：maqingbian@bjmu.edu.cn

【摘要】目的提高臨床醫(yī)師對神經阻滯劑惡性綜合征(NMS)的認識并探討重癥NMS患者的治療策略。方法收集北京大學第三醫(yī)院2008—2014年經急診科治療的3例NMS患者的臨床資料，回顧性分析3例患者的易患因素、臨床表現、實驗室檢查和診治經過，并進行相關文獻復習。結果3例患者均在使用抗精神病藥的過程中出現發(fā)熱、意識障礙、肌強直和大汗。2例患者2～3周后才明確診斷?；颊?診斷及時，經過鎮(zhèn)靜、物理降溫及器官支持治療后痊愈。結論NMS容易被誤診和漏診，提高對NMS的診斷意識很重要。如果使用抗精神病藥的患者臨床表現出感染無法解釋的發(fā)熱、意識障礙、肌強直、肌酸激酶升高、大汗等，要考慮到NMS。對重癥NMS患者，早期充分鎮(zhèn)靜、物理降溫、加強器官支持治療是關鍵。

神經阻滯劑惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)是由神經阻滯劑所致的一種少見的嚴重不良反應。臨床病例極罕見，重癥患者病死率高，臨床上極易漏診或誤診。本文總結了近6年來在北京大學第三醫(yī)院急診科就診的3例NMS患者的診治經過，結合文獻復習介紹NMS的臨床特點并對重癥患者的治療策略進行探討。

1病例簡介

患者1，男，19歲，主因“肌張力增高20 d，發(fā)熱15 d”于2008-09-11就診于本院急診科。1年前被診斷為精神分裂癥。服用“多慮平、舒必利、喹硫平”等藥物，曾有多種不良反應。1個月前將喹硫平由0.8 g/d減量至0.6 g/d，20 d前肌張力可疑增高，停用喹硫平，換用“丙戊酸鈉、阿立哌唑”。15 d前自當地精神病院出院時有動作緩慢、緘默、低熱、大汗。外院腰椎穿刺腦脊液檢查正常，顱腦MRI未見明顯異常，未明確診斷。病情進行性加重，近3 d出現咳嗽、咳黃痰伴高熱。入院查體：體溫40.0 ℃，血壓165/97 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，意識模糊，緘默狀態(tài)，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，心率156次/min，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，雙下肢無水腫，四肢肌肉強直，偶見類角弓反張樣表現。實驗室檢查：白細胞計數(WBC)15.4×109/L，中性粒細胞分數(NEUT)0.916，血紅蛋白(Hb)110 g/L，血小板計數(PLT) 362×109/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)25 U/L(參考值0～24 U/L)，肌酸激酶(CK)1 033 U/L(參考值30～170 U/L)，乳酸脫氫酶(LDH)246 U/L(參考值109～245 U/L)，肝腎功能、電解質正常，空腹血糖(GLU)5.8 mmol/L。血氣分析pH 7.47，氧分壓(PO2)32 mm Hg，二氧化碳分壓(PCO2)35 mm Hg ，動脈血氧飽和度(SaO2)65%。肌鈣蛋白T(TNT)陰性，尿、便常規(guī)正常。胸部X線片：左下肺紋理增多、模糊，可見斑片狀模糊影，余肺野清晰，心臟及縱隔未見異常。診斷：重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，意識障礙原因待查。治療經過：留置胃管，吸氧，吸痰，胃腸內營養(yǎng)，頭孢呋辛+甲硝唑抗感染。2周后復查胸部X線片肺炎好轉，血常規(guī)接近正常，但患者仍發(fā)熱，體溫38.0 ℃左右，緘默狀態(tài)，肌張力高，經精神病專科醫(yī)院會診后考慮NMS，轉至?？漆t(yī)院繼續(xù)補液及營養(yǎng)支持治療2周后，體溫正常，肌張力逐漸恢復正常。

本文觀點：

重癥神經阻滯劑惡性綜合征患者死亡率高，因合并感染及多臟器功能障礙常在綜合醫(yī)院治療，而目前該病在我國缺乏特效藥物治療，本文提出精細、全面的器官支持治療方案供臨床參考，倡導早期深度鎮(zhèn)靜治療。

患者2，男，21歲，主因“發(fā)熱20余天”于2009-05-20就診本院急診科。既往史：精神分裂癥3年。長期口服利培酮和鹽酸硫利達嗪。35 d前因四肢不自主抖動收住精神病?？漆t(yī)院，停用利培酮和鹽酸硫利達嗪，予舒必利0.3 g靜脈滴注(1次/d)，鹽酸異丙嗪(非那根)25 mg肌肉注射(1次/d)，3 d后出現惡心、嘔吐、發(fā)熱，體溫波動于37.4～38.8 ℃，先后給予左氧氟沙星、頭孢呋辛及頭孢他啶治療，仍間斷發(fā)熱，并逐漸出現木僵狀態(tài)、大汗，1 d前高熱，體溫最高41.3 ℃，轉至本院。入院查體：體溫39.1 ℃，脈搏127次/min，血壓92/43 mm Hg，意識模糊，木僵狀態(tài)，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，四肢肌張力增高，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，腹軟，壓之無痛苦表情。實驗室檢查：WBC 15.2×109/L，NEUT 0.815，Hb 102 g/L，PLT 237×109/L，CK-MB 42 U/L，CK 1 534 U/L，LDH 355 U/L，肝腎功能、電解質、GLU正常，尿、便常規(guī)正常。腦脊液常規(guī)及生化檢查正常，腦脊液涂片找細菌、結核菌、新型隱球菌陰性。顱腦MRI未見異常。紅細胞沉降率27 mm/1 h，結核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗陰性。胸部X線片雙肺、心臟、縱隔正常。血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)及病毒五項(柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒、輪狀病毒、巨細胞病毒IgM)陰性、風濕三項、結核菌抗體、衣原體抗體、肥達外斐陰性。腹部超聲示肝膽胰脾腎、腹腔未見異常。雙側頸部見多個小淋巴結，雙側腋窩、腹股溝區(qū)未探及腫大淋巴結?；颊吒黜棛z查未發(fā)現明確的感染灶，且多種抗生素治療無效，于2009-05-31停用舒必利和非那根，加用溴隱亭，2 d后木僵有所減輕。在本院抗感染治療3周后仍發(fā)熱，體溫37.8～38.8 ℃，轉外院，最終診斷為NMS，繼續(xù)溴隱亭及對癥支持治療10 d后體溫及血生化指標恢復正常。

本研究價值：

神經阻滯劑惡性綜合征病例臨床少見，患者出現高熱或意識障礙后通常首診綜合醫(yī)院，而綜合醫(yī)院的醫(yī)護人員對該病缺乏認識，更容易誤診和延遲診斷，因此提高對該病的認識、增強診斷意識非常重要。如果使用抗精神病藥的患者臨床表現出感染無法解釋的發(fā)熱、意識障礙、肌肉強直、肌酸激酶升高、大汗等，要考慮到神經阻滯劑惡性綜合征的可能。

患者3，男，31歲。主因“精神異常40 d，意識障礙3 d，發(fā)熱伴抽搐1 d”于2013-07-11就診于本院急診科?；颊?0 d前遭受強烈精神打擊后出現精神異常，呈亢奮狀態(tài)，睡眠減少，外院診斷為“躁狂癥”，先后給予喹硫平、氯氮平、氟哌啶醇等藥物治療，效果不佳。3 d前逐漸出現意識障礙，呈緘默狀態(tài)，伴四肢肌張力增高、大汗，轉至精神病?？漆t(yī)院治療，給予舒必利100 mg(口服，2次/d)、異丙嗪片50 mg(口服，2次/d)、鹽酸苯海素片(安坦片)4 mg(口服，2次/d)，無好轉，1 d前出現發(fā)熱伴抽搐，體溫高達40.0 ℃，無惡心、嘔吐、咳嗽、咳痰等，轉至本院急診科。既往體健，否認高血壓病史。查體：體溫40.5 ℃，脈搏160次/min，呼吸25次/min，血壓189/107 mm Hg，緘默狀態(tài)，全身肌肉強直，陣發(fā)抽搐，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音，心率160次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹平軟，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，壓之無痛苦表情。雙下肢無水腫。四肢肌力檢查不配合、肌張力高，雙側Babinski征未引出。實驗室檢查及診療經過：血常規(guī)：WBC 14.9×109/L，NEUT 0.897，Hb 160 g/L，PLT 192×109/L；肝、腎功能、凝血功能、降鈣素原正常；CK-MB 123 U/L，CK 3 689 U/L，LDH 337 U/L；血氣分析：pH 7.50，PO291 mm Hg，PCO232 mm Hg，SaO298%；顱腦MRI未見明顯異常，左側上頜竇囊腫；來診后第3天做腰穿，腦脊液壓力235 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，無色透明，細胞數1 960/mm3，WBC 0；氯125.7 mmol/L，葡萄糖4.2 mmol/L，總蛋白10 g/L，腦脊液涂片找細菌、新型隱球菌、結核桿菌均陰性；胸部X線片提示雙肺、心臟、縱隔正常?；颊吒邿幔璞何锢斫禍?，體溫控制在36.0～37.0 ℃，每日補液量3 500～4 000 ml，維持水、電解質平衡。留院觀察第7天因肺部感染、無自主排痰能力導致呼吸道梗阻，SaO2下降至70%，予氣管插管、呼吸機輔助通氣治療，但意識障礙無好轉，仍有間斷抽搐，予甘露醇脫水降顱內壓、同時予咪達唑侖聯(lián)合芬太尼持續(xù)鎮(zhèn)靜治療。經急診科、神經內科及北京大學精神衛(wèi)生研究所專家共同會診，診斷“NMS合并重癥肺炎”，收入急診重癥監(jiān)護病房。入院后給予患者充分鎮(zhèn)靜及冰毯物理降溫以降低腦代謝，保護腦功能，美羅培南抗感染、地爾硫卓和β-受體阻滯劑將心率控制在100次/min左右，同時予充分營養(yǎng)支持、水化、堿化尿液等治療，患者肌酶接近正常，肺部感染逐漸好轉，入院后12 d拔管脫機。入院后第23天停用冰毯物理降溫，體溫穩(wěn)定于37.0～37.8 ℃。患者意識好轉，對呼叫有反應，但仍間斷有驚恐、肌張力增高、抽搐發(fā)作，癥狀發(fā)作時給予地西泮10 mg肌肉注射。入院治療27 d后，病情穩(wěn)定，未再發(fā)生抽搐等情況，肌張力正常。治療34 d出院，出院時患者已能自主進食，同醫(yī)務人員進行簡單交流。出院后1年電話隨訪，患者恢復良好，生活自理，定向力及計算力正常。

2討論

NMS是由神經阻滯劑所致的一種少見的嚴重不良反應，引起NMS的主要藥物以抗精神病藥最為常見，其他還有鋰鹽、卡馬西平、抗抑郁劑等。大部分抗精神病藥可引起NMS，發(fā)病率在0.02%～3.00%[1]，病死率高達10%[2-3]。 NMS并發(fā)癥是導致重癥患者死亡的常見原因，包括吸入性肺炎、橫紋肌溶解、腎衰竭、心律失常、循環(huán)衰竭以及彌散性血管內凝血(DIC)[4]。由于患者臥床和意識障礙，合并肺炎后常無自主排痰能力，因此氣道管理顯得尤為重要，患者3甚至因呼吸道梗阻而行氣管插管。

NMS可發(fā)生在抗精神病藥治療的任何階段，常出現在突然增量或減量及中斷藥物以及合并用藥時，患者1起病于喹硫平減量，患者2起病于加用舒必利，患者3起病于頻繁更換抗精神病藥。NMS目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，美國精神病學會DSM-Ⅳ[5]中提出NMS診斷標準為：(1)使用抗精神病藥后出現嚴重的肌肉強直和體溫增高；(2)患者伴有2項或2項以上下述癥狀：大汗，吞咽困難，震顫，大、小便失禁，意識改變(從較輕的意識模糊到嚴重的昏迷)，緘默不語，心動過速，血壓升高或血壓不穩(wěn)，WBC增高，肌肉損傷的實驗室證據；(3)上述癥狀不是由使用其他藥物、神經科疾病或者軀體疾病引起，亦不能由某種精神疾病來解釋。

NMS的危險因素主要包括以下幾方面：(1)與患者相關的危險因素：①性別和年齡：男性較女性好發(fā)，其中青壯年發(fā)病率較其他年齡段高，本文總結的3例患者均為青壯年男性；②既往發(fā)生過NMS；③既往有腦器質性疾?。虎苘|體狀況差，合并高血壓、心臟病等；⑤伴有興奮、躁動、脫水等。(2)與藥物相關的危險因素：①使用高效價抗精神病藥，如氟哌啶醇；②抗精神病藥的劑量過大，加量過快、胃腸外給藥；③合并用藥或頻繁換藥[6]。在使用抗精神病藥治療時，如果患者存在諸多危險因素，有助于預測NMS的發(fā)生，在臨床實踐中具有重要意義。

NMS臨床表現以高熱、肌強直、意識障礙、錐體外系癥狀、自主神經功能紊亂為特征，實驗室檢查特點是血CK水平升高和WBC增高[7]。綜合醫(yī)院醫(yī)護人員對其認識不足，在查體過程中，容易忽略錐體外系癥狀，過度關注發(fā)熱，特別是意識障礙患者合并肺炎時，極易誤診為單純的肺炎而繼續(xù)使用抗精神病藥，從而延誤診治。患者1和患者2均經歷了2～3周的抗感染治療之后才得以診斷，患者3雖然情況類似且高熱更顯著，但由于之前醫(yī)務人員接觸過2例NMS患者，對該病警惕性提高，才得以及時診斷。因此，提高對該病的診斷意識很重要。NMS患者的大汗癥狀表現突出，不同于一般的盜汗、虛汗，而是大汗淋漓，文中3例患者均有體現。如患者有用藥史，有發(fā)生NMS的危險因素，經過抗感染治療效果不佳，或伴有感染無法解釋的意識障礙及大汗，要考慮到NMS的可能。

NMS的發(fā)病機制尚不明確。有研究認為，抗精神病藥的中樞性多巴胺拮抗作用可能會干擾多巴胺對中樞體溫的正常調節(jié)作用，尤其是下丘腦多巴胺受體的阻斷會引起體溫調節(jié)功能的喪失，導致臨床上出現高熱；同時，抗精神病藥的多巴胺拮抗作用造成植物神經調節(jié)功能紊亂，交感神經系統(tǒng)功能亢進，引起心動過速、呼吸急促、血壓升高、出汗等；阻斷紋狀體多巴胺受體，會引起肌強直、震顫和橫紋肌溶解，從而出現肌紅蛋白尿、CK水平升高等表現[8]。

綜上所述，提高對NMS的認識和診斷意識非常重要，如果使用抗精神病藥的患者出現感染無法解釋的發(fā)熱、意識障礙、肌強直、CK水平升高、大汗等，要考慮到NMS的可能。一旦診斷成立，停藥是前提，治療并發(fā)癥、支持治療是關鍵。

作者貢獻：葛洪霞進行病例資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；鄭亞安指導病例的診治，進行質量控制；馬青變進行論文的修改和審核；李姝進行病例資料的收集；鞏燕和謝蕊參與病例的護理和記錄工作。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

【關鍵詞】安定藥惡性綜合征；抗交感神經藥；藥物毒性

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Neuroleptic Malignant Syndrome:Three Cases Reports and Literature ReviewGEHong-xia,ZHENGYa-an,MAQing-bian,etal.DepartmentofEmergency,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

【Abstract】ObjectiveTo improve clinicians′ cognition on neuroleptic malignant syndrome(NMS)and explore the treatment strategies for the critically ill patients.MethodsClinical data of 3 NMS patients who were treated in the Department of Emergency of Peking University Third Hospital from 2008 to 2014 were collected.A retrospective analysis was made on the risk factors,clinical manifestations and laboratory examination and treatment process of the three patients,and relevant literatures were reviewed.ResultsFever,disturbance of consciousness,myotonia and profuse sweating occurred in all the three patients when using antipsychotic drugs.Two patients weren′t diagnosed definitely until 2 to 3 weeks after admission,and the other patient was diagnosed timely and was cured after sedation,physical cooling and organ support therapy.ConclusionThe misdiagnosis and missed diagnoses are very likely to happen in the case of NMS,so it is important to improve the cognition on NMS diagnosis.If fever with unknown cause,disturbance of consciousness,myotonia,elevated creatine kinase and profuse sweating occur in patients taking antipsychotic drugs,the possibility of NMS should be considered.For patients with severe NMS,the key solutions should be early sufficient sedation,physical cooling and stronger organ support therapy.

【Key words】Neuroleptic malignant syndrome;Sympatholytics;Drug toxicity

(收稿日期：2015-09-04；修回日期：2015-11-28)

【中圖分類號】R 971 R 742

【文獻標識碼】D

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.021

通信作者：馬青變，100191 北京市，北京大學第三醫(yī)院急診科；