熊小平，龐海玲

（重慶市黔江區(qū)中心醫(yī)院，重慶 409099）

維生素D缺乏與神經(jīng)精神疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

熊小平，龐海玲

（重慶市黔江區(qū)中心醫(yī)院，重慶 409099）

維生素D是一種類固醇激素，在機(jī)體鈣磷代謝及骨成生中起重要作用。維生素D缺乏可引發(fā)佝僂病等疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與神經(jīng)精神疾病關(guān)系密切，如癡呆、帕金森病、多發(fā)性硬化、癲癇及精神分裂癥等。該文對維生素缺乏與上述幾種疾病的關(guān)系進(jìn)行了綜述。

維生素D；神經(jīng)精神疾??；癡呆；帕金森病；多發(fā)性硬化

維生素D缺乏最初主要發(fā)現(xiàn)于佝僂病，隨后又發(fā)現(xiàn)其在老年人群中引發(fā)病理性骨折，其主要原因?yàn)槿狈θ照栈蚴澄飻z入不足。維生素D除了維持鈣磷及骨骼系統(tǒng)的平衡外，還可調(diào)節(jié)很多組織細(xì)胞的功能，約3%的人／大鼠基因均受骨化三醇的調(diào)控。而在腎外，至少有10個組織能表達(dá)1－α－羥化酶（CYP2781），用于轉(zhuǎn)化維生素D為活性狀態(tài)，因此這種活性激素可以自分泌及旁分泌形式存在。目前認(rèn)為，維生素D缺乏與肌肉無力、癌癥、免疫性疾病、心血管疾病、代謝性疾病及部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)[1]。現(xiàn)將其對神經(jīng)精神疾病的影響作如下綜述。

1 維生素D的缺乏

維生素D是一種脂溶性維生素，存在于極少數(shù)食物(如魚肝油)中，因此主要來源于皮膚合成。維生素D在體內(nèi)主要以兩種形式存在，即維生素D3及維生素D2。維生素D3形成于皮膚受紫外線照射后，維生素D2則來源于不同種類食物(如牛奶、魚肝油等)在腸道中吸收。兩者均在肝臟代謝轉(zhuǎn)化成25－羥維生素D，其血漿半衰期為2～3周，為維生素D血液循環(huán)的主要形式，并在肝臟中儲存。

維生素D在骨骼及肝臟中均有生物活性，但其生物活性不及1，25－二羥維生素D3（骨化三醇）的1%，后者為25－羥維生素D在腎臟轉(zhuǎn)化合成，半衰期4～6 h。骨化三醇可與細(xì)胞核內(nèi)的維生素D受體(VDR)結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。VDR廣泛分布于有核細(xì)胞，為二類類固醇激素受體成員，類似于維甲酸及甲狀腺激素受體。其主要功能為促進(jìn)鈣磷吸收，直接抑制甲狀旁腺激素的釋放，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能，允許甲狀旁腺誘導(dǎo)的破骨作用及骨的吸收。

一般認(rèn)為，維生素D缺乏與早產(chǎn)、深色皮膚色素沉著、居住在高緯度地區(qū)、肥胖、吸收不良及老年有關(guān)。美國國家健康及營養(yǎng)調(diào)查研究(NHANES)顯示，2005年至2006年，41．6%≥20歲的成人 25－羥維生素 D血清質(zhì)量濃度低于20 ng／mL(50 nmol／L)；非白色人種、無高等學(xué)歷、肥胖、低密度脂蛋白(HDL)、健康狀況較差、每天不進(jìn)食牛奶為低維生素D的獨(dú)立危險因素；全球范圍內(nèi)，低維生素 D分布廣泛，南亞及中東地區(qū)低于10 ng／mL(25 nmol／L)的人群較其他地區(qū)多[2]。我國北京、上海地區(qū)維生素D缺乏的中老年人約69．2%，西南地區(qū)高達(dá)80%～90%的人群血清25－羥維生素D水平可低于30 ng／mL(75 nmol／L)[3－4]。

目前，理想的25－羥維生素D血液濃度目前尚存爭議，尚無基于正常人群及種族的正常值。臨床認(rèn)為，理想的25－羥維生素D的血清質(zhì)量濃度為20～40 ng／mL (50～100 nmol／L)或30～50 ng／mL(75～125 nmol／L)。因此，其一般范圍為30～40 ng／mL(75～100 nmol／L)。美國醫(yī)學(xué)研究所（IOM）認(rèn)為，低于20 ng／mL(50 nmol／L)為維生素降低，而美國內(nèi)分泌協(xié)會(ENDO)則定為低于30 ng／mL(75 nmol／L)；另外一些研究認(rèn)為，25－羥維生素D（血液質(zhì)量濃度）＞50 ng／mL(125 nmol／L)對骨折患者有利，且能減少癌癥風(fēng)險及死亡率；而25－羥維生素D血清質(zhì)量濃度＜4．4 ng／mL(11 nmol／L)時，可導(dǎo)致1，25－二羥維生素D的合成減少，繼發(fā)性引起甲狀旁腺激素(PTH)水平增高[5]。

2010年，IOM發(fā)布了各年齡段鈣及維生素D食物攝取量(見表1)。食物攝取維生素D作為維生素的補(bǔ)充，1至70歲的推薦食物攝取量為600 IU／d(15 mg／d)；大于70歲的老人為800 IU／d(20 mg／d)；妊娠期及哺乳期婦女為600 IU／d(15 mg／d)；長期不能戶外活動的老人，可能需要更多的維生素D食物補(bǔ)充；小于1歲嬰兒食物攝取量為400 IU／d(10 mg／d)；非母乳喂養(yǎng)的孩子可能需要更多的補(bǔ)充。該推薦食物攝取量以骨骼系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)制訂，對于骨骼系統(tǒng)以外疾病的使用量不一定適用[6]。

表1 各年齡段鈣及維生素D的食物攝取量

2 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

大腦的發(fā)育與功能維持需要一些神經(jīng)甾體，如甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素及雄激素。近年來通過腦脊液研究發(fā)現(xiàn)，維生素D也屬于神經(jīng)甾體。其衍生物在腦脊液中被發(fā)現(xiàn)，且能通過血腦屏障，這與之前已知的神經(jīng)甾體很相似[5]。這些衍生物包括 25－羥維生素 D3、骨化三醇、24，25－二羥維生素D3，而這些代謝產(chǎn)物的衍生物在黑質(zhì)及下丘腦中有較高表達(dá)。這兩個區(qū)域均與運(yùn)動有關(guān)，且是神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)的紐帶。這些衍生物在該區(qū)域的出現(xiàn)，提示這一區(qū)域能利用維生素D合成這些產(chǎn)物。除了維生素D的代謝衍生物，其受體蛋白也在大腦中發(fā)現(xiàn)，主要集中在小腦、丘腦、下丘腦、基底節(jié)及海馬，密度最高的結(jié)構(gòu)為黑質(zhì)，黑質(zhì)與多巴胺的生成有關(guān)。另一個有意義的分布為下丘腦（視上核及室旁核）及額前葉的外顆粒細(xì)胞層。VDR同時也在海馬CA1區(qū)及CA2區(qū)發(fā)現(xiàn)，但密度較小[7]。

維生素D3是一種有活性的類固醇酶，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用可能如下：首先，通過調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)蛋白及有絲分裂，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化與成熟，因而具有神經(jīng)營養(yǎng)功能；在體內(nèi)，維生素D可能增加神經(jīng)生長因子（GNF）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性營養(yǎng)因子（GDNF）及神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3（TN3）的合成，減少神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4（TN4）的合成。同時，促進(jìn)低親和力的P75NTR受體合成，在小鼠海馬細(xì)胞培養(yǎng)中出現(xiàn)了劑量依賴性的神經(jīng)元生長，而神經(jīng)生長因子參與維持神經(jīng)元的生長發(fā)育。在小鼠胚胎及新生小鼠的研究中，低維生素D的小鼠其神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，有絲分裂增加，凋亡減少。另外，維生素D具有調(diào)節(jié)乙酰膽堿、多巴胺、5－羥色胺及γ－氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的作用[8]。

3 與神經(jīng)精神疾病的關(guān)系

維生素D缺乏癥與一些神經(jīng)精神疾病相關(guān)，如老年性癡呆（AD）、帕金森病（PD）等，雖具體作用機(jī)制不清，但可能與神經(jīng)元調(diào)亡有關(guān)。維生素D缺乏可引發(fā)細(xì)胞色素C表達(dá)減少，神經(jīng)細(xì)胞周期減少而引發(fā)凋亡。細(xì)胞色素C可提高前凋亡因子的活性。另一種機(jī)制認(rèn)為，與類似于神經(jīng)生長因子的神經(jīng)營養(yǎng)因子有關(guān)，神經(jīng)營養(yǎng)因子可促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育分化，維持成熟神經(jīng)細(xì)胞的生長。

1)癡呆

AD是一種神經(jīng)變性疾病，以記憶缺失及部分腦執(zhí)行功能缺失為特征。AD的特點(diǎn)為皮質(zhì)功能(如語言及運(yùn)動技能)缺失，伴有大腦皮質(zhì)和海馬球廣泛萎縮及腦室腔擴(kuò)大。維生素D受體及1－α－羥化酶均在大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)。在體內(nèi)，活性維生素D可刺激巨噬細(xì)胞吞噬、清除淀粉樣斑塊，減少淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及皮質(zhì)細(xì)胞的凋亡。高維生素D水平人群AD發(fā)病率明顯下降，AD患者海馬CA1區(qū)和CA2區(qū)VDR明顯減少[7]。海馬為邊緣系統(tǒng)的一部分，具有記憶及空間定向的功能。特異性VDR單倍體可能與AD的發(fā)生有關(guān)，而這些在海馬上的單倍體缺失可能阻止該部位某些功能如記憶等[9]。

在一項基于一般人群的組群研究中，包括了既往無癡呆、腦卒中的1 658例老年人，平均隨訪5．6年后有117例出現(xiàn)癡呆，其中102例為AD。采用考克斯比例風(fēng)險模型分析發(fā)現(xiàn)，相對于維生素D充足的人群，維生素D嚴(yán)重缺乏（＜25 nmol／L）及維生素D缺乏（≥25 nmol／L到＜50 nmol／L）的人群癡呆多元校正風(fēng)險率分別為2．25(95%CI：1．23～4．13)及 1．53 (95%CI：1．06～2．69)；而 AD上述兩類人群的多元校正風(fēng)險率分別為2．22(95%CI：1．02～4．83)及 1．69 (95%CI：1．06～2．69)。提示維生素D缺乏可增加患者發(fā)生 AD、血管性癡呆的風(fēng)險[10]。而另一項包含10 186人的研究提示，隨訪30年后也出現(xiàn)了類似結(jié)果。Afzal等[11]認(rèn)為，維生素D具有神經(jīng)保護(hù)作用，維生素D水平＞50 nmol／L可減少癡呆的風(fēng)險。

2)帕金森病

帕金森病是一種以運(yùn)動障礙為特征的神經(jīng)變性疾病，伴隨有黑質(zhì)區(qū)多巴胺神經(jīng)元的丟失。在帕金森動物模型中，維生素D具有神經(jīng)保護(hù)作用，可減少多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的丟失。其作用機(jī)制可能為：通過調(diào)節(jié)電壓相關(guān)的鈣通道，維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，或調(diào)節(jié)鈣相關(guān)胞漿蛋白如小清蛋白、鈣結(jié)合蛋白合成。研究表明，維生素D缺乏在帕金森病的發(fā)生中扮演重要角色。有報道稱，補(bǔ)充維生素D可減輕帕金森病的癥狀。另外，維生素D可調(diào)節(jié)谷胱甘肽轉(zhuǎn)化酶的活性，促進(jìn)合成谷胱甘肽，從而清除自由基及超氧化物，減少神經(jīng)損傷。VDR基因敲除小鼠表現(xiàn)出與帕金森病相似的運(yùn)動障礙。另一個作用機(jī)制為：維生素D缺乏可使Nurr1基因表達(dá)減少，該基因調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育，其表達(dá)減少可損傷多巴胺神經(jīng)元的生長，減少多巴胺在基底節(jié)的聚集；而Nurr1基因敲除鼠表現(xiàn)為活動減少且出生后很快死去[12]。

3)多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化(MS)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病，是一種自身免疫性疾病。髓鞘的功能為促進(jìn)神經(jīng)信號較快的傳播，一旦損傷會引起信號傳播功能障礙，從而引發(fā)運(yùn)動功能缺失。具有調(diào)節(jié)免疫的生物活性維生素D為骨化三醇及其細(xì)胞核內(nèi)受體VDR。動物研究發(fā)現(xiàn)，骨化三醇可減少 Th1淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，抑制干擾素－γ (IFN－γ)，白細(xì)胞介素 －2(IL－2)，腫瘤壞死因子－α (TNF－α)，同時促進(jìn) Th2淋巴細(xì)胞的反應(yīng)；還可增加IL10的表達(dá)，引起抗原提呈細(xì)胞轉(zhuǎn)化及減少CD4＋T細(xì)胞炎癥增殖。在體內(nèi)，攜帶有骨化三醇的T細(xì)胞不能產(chǎn)生CD40(一種復(fù)合突觸刺激分子信號)，抵制記憶T細(xì)胞的激活[13－14]。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎（EAE）大鼠中發(fā)現(xiàn)，1，25－二羥維生素D3能抑制自身免疫過程，而維生素D缺乏則增強(qiáng)了自身免疫的損傷，這一抑制作用在VDR基因敲除鼠中則消失。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，48% ～71%多發(fā)性硬化患者血清25－羥維生素D3水平低于 20 ng／mL。在美國，血清維生素 D3水平低于20 ng／mL的青少年多發(fā)性硬化發(fā)病風(fēng)險增加41%。另外，在一項包含77例多發(fā)性硬化患者及95例正常人的研究中發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者VDR基因型AA及A等位基因更普遍，提示其為多發(fā)性硬化的危險因子。蛋白激酶C(PKC)家族基因rs908742inPRKCZ及rs3783785inPRKCH不同等位基因的多態(tài)性與多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)有關(guān)。另外，兩個內(nèi)源性維生素D相關(guān)基因rs1993116inCYP2RI及rs7404928inPRKCB多態(tài)性與低水平的25－羥維生素D3相關(guān)[15]。多發(fā)性硬化發(fā)病率在高緯度地區(qū)較高，同時高維生素D在南部及西部地區(qū)比北部地區(qū)較高?；谶@些相關(guān)性及其他研究，高維生素D的攝取可能減少多發(fā)性硬化的風(fēng)險。

4)癲癇

癲癇為神經(jīng)元異常放電，為一種患者反復(fù)抽搐的狀態(tài)。1974年Christiansen研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可減少癲癇的發(fā)作；維生素D可調(diào)節(jié)促癲癇及抗癲癇因子；維生素D可降低白細(xì)胞介素－6水平，而其為促癲癇因子；可提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性的生長因子GDNF及TN3，均為抗癲癇因子。維生素D缺乏會導(dǎo)致促癲癇因子不能降低，抗癲癇因子水平不能提高，從而致癲癇活動閾降低，維生素D也可促進(jìn)鈣與蛋白質(zhì)的結(jié)合而起抗癲癇作用[7]。

5)精神分裂癥

精神分裂癥為以感知綜合障礙及思維混亂為特征的神經(jīng)精神性疾病，基因及發(fā)育異常與其相關(guān)。維生素D與胎兒期腦的發(fā)育有關(guān)，在胎兒期維生素D缺乏可引起神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF及GDNF水平減少。NGF可促進(jìn)神經(jīng)元轉(zhuǎn)化，GDNF為膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，與多巴胺神經(jīng)元的存活及分化有關(guān)[16]。

4 展望

目前發(fā)現(xiàn)，維生素D及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，補(bǔ)充維生素D能減輕一些神經(jīng)精神疾病的癥狀，但其主要功能及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)扮演的角色尚不清楚。特別是在神經(jīng)變性性疾病如老年性癡呆，功能障礙性疾病如帕金森，神經(jīng)免疫性疾病如多發(fā)性硬化，維生素D缺乏或維生素D受體功能障礙對這些疾病的影響均需進(jìn)一步研究以明確，特別是維生素D受體功能及其調(diào)控機(jī)制均有極高的研究價值。

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Vitamin D Deficiency and Neuropyschiatric Disorders

Xiong Xiaoping,Pang Hailing
(Qianjiang Central Hospital,Chongqing,China 409099)

Vitamin D is a secosteroid hormones that is typically associated with phosphocalcic homeostasis and osteogenesis．Vitamin D is related to rickets and other diseases．Recently some studies demonstrated that vitamin D deficiency played important role in many neuropsychiatric disorders such as dementia,Parkinson′s disease,multiple sclerosis,epilepsy,schiaophrenia,In this article,we will review the relationship of Vitamin D deficiency and the above diseases．

vitamin;D neuropsychiatric disorders;dementia;Parkinson′s disease;multiple sclerosis

R363；R977．2＋4

A

1006－4931(2016)05－0001－04

熊小平，男，副主任醫(yī)師，主要從事臨床精神科工作，（電子信箱）hanse188＠163．com；龐海玲，女，副主任護(hù)師，主要從事臨床精神科工作，本文通訊作者，（電子信箱）282764589＠qq．com。

2015－07－28)

重慶市衛(wèi)生局科研項目，項目編號：2011－2－546。