蔣 艷，王 佳，吳 彥，吳彥麗

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶 401331）

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶插入／缺失基因多態(tài)性與妊娠期高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

蔣 艷，王 佳，吳 彥，吳彥麗

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶 401331）

目的通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）插入／缺失（I／D）基因多態(tài)性與妊娠期高血壓疾?。℉DCP）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析，指導(dǎo)臨床治療。方法檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)等，納入有關(guān)ACE I／D基因多態(tài)性與HDCP發(fā)病關(guān)系的病例對(duì)照研究，并采用RevMan 5．3軟件進(jìn)行分析。結(jié)果共納入20篇文獻(xiàn)，累計(jì)病例組1 719例，對(duì)照組1 928例。ACE DD基因型頻率分布在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．004，OR＝1．60[1．17，2．21]），ACE D等位基因頻率分布在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．000 01，OR＝1．68[1．36，2．08]）。結(jié)論攜帶ACE DD基因型、ACE D等位基因均有可能增加罹患HDCP的風(fēng)險(xiǎn)，可指導(dǎo)臨床治療。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶；妊娠期高血壓疾病；基因多態(tài)性；Meta分析

妊娠期高血壓疾?。℉DCP）是妊娠期所特有的疾病，臨床表現(xiàn)為血壓升高及機(jī)體代謝紊亂，嚴(yán)重危害母兒安全[1]。HDCP的基本病理變化是全身小動(dòng)脈痙攣，由血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)這一收縮反應(yīng)，導(dǎo)致子宮胎盤(pán)缺血，同時(shí)使凝血反應(yīng)被激活，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）在血管緊張素Ⅱ的生成中起主導(dǎo)作用，因此在HDCP的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。目前HDCP的治療原則包括解痙、降壓，其中降壓藥物存在使用局限。研究顯示，孕婦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑具有風(fēng)險(xiǎn)。HDCP的發(fā)病具有家族聚集性[2]，因此許多學(xué)者開(kāi)始將該病的研究投向基因分子水平，旨在尋找新的治療途徑。近年來(lái)有許多關(guān)于ACE插入／缺失（I／D）基因的研究，但由于研究對(duì)象的樣本量、種族差異等不同，導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。為了減少研究間的偏倚，提高統(tǒng)計(jì)效力，本研究中采用Meta分析法對(duì)過(guò)去10年國(guó)內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)中國(guó)人群ACE(I／D)基因多態(tài)性與HDCP關(guān)系的病例對(duì)照研究進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型：病例對(duì)照研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于中國(guó)人群的研究；病例組符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；對(duì)照組為同期住院分娩無(wú)合并癥的孕婦。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全的研究；病例組不符合前述診斷標(biāo)準(zhǔn)，或有其他合并癥；對(duì)照組人群的基因頻率分布不符合Hardy－Weinberg平衡（P＜0．05），或未進(jìn)行該平衡檢驗(yàn)。

結(jié)局指標(biāo)：ACE I／D的基因型、等位基因頻率分布在病例組與對(duì)照組間的差異比較。

1．2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)等，檢索期限為2006年1月至2015年12月。中文檢索詞：妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血壓、子癇前期、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、基因多態(tài)性；英文檢索詞：hypertensive disorder complicating pregnancy，gestational hypertension，preeclampsia，angiotensin converting enzyme，gene polymorphisms。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5．3軟件進(jìn)行Meta分析。選取優(yōu)勢(shì)比（OR）值及其95%置信區(qū)間(CI)為評(píng)定罹患風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，檢驗(yàn)水平α＝0．05。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩共獲得523篇文獻(xiàn)，根據(jù)閱讀題目、摘要以及全文，排除不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量過(guò)少、重復(fù)報(bào)道、無(wú)原始數(shù)據(jù)等文獻(xiàn)。最終獲得20篇文獻(xiàn)，累計(jì)病例組1 719例，對(duì)照組1 928例。各個(gè)研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征(例)

2．2 Meta分析

共納入20個(gè)研究[4－23]?；蛐停á?，χ2＝55．26，P＜0．000 1，I2＝66%；DD，χ2＝73．89，P＜0．000 01，I2＝74%），等位基因 I和D（χ2＝87．73，P＜0．000 01，I2＝78%），各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析?；蛐?ID，χ2＝23．29，P＝0．22，I2＝18%)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組基因型頻率分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ⅱ，P＜0．000 01，OR＝0．56[0．43，0．72]；DD，P＝0．004，OR＝1．60[1．17，2．21])，見(jiàn)圖1；兩組等位基因頻率分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ⅰ，P＜0．000 01，OR＝0．60[0．48，0．74]；D，P＜0．000 01，OR＝1．68 [1．36，2．08])，見(jiàn)圖2?；蛐虸D頻率分布的兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．65，OR＝1．03[0．90，1．18]）。

圖1 ACE DD基因型與HDCP發(fā)病關(guān)系

圖2 ACE D等位基因與HDCP發(fā)病關(guān)系

3 討論

HDCP是一組受環(huán)境、遺傳等多因素影響而發(fā)生的疾病，其中ACE在改變血管舒張或收縮以調(diào)節(jié)血壓的變化中起重要作用。正常成年人體內(nèi)的ACE基本穩(wěn)定，患有HDCP的孕婦可能由于基因變異影響了血管緊張素等的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)改變，最終導(dǎo)致血壓增高。目前研究顯示，孕婦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能因改變腎血流而導(dǎo)致羊水減少等，影響胎兒安全，因此臨床不推薦使用。

本研究中，對(duì)照組基因頻率分布符合 Hardy－Weinberg平衡定律，表明這些基因位點(diǎn)已達(dá)遺傳平衡，研究人群無(wú)明顯選擇性偏倚，其關(guān)聯(lián)研究結(jié)果具有群體代表性。

由結(jié)果可見(jiàn)，ACE I／D的基因型、等位基因頻率分布在病例組與對(duì)照組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。攜帶DD基因型使罹患HDCP的風(fēng)險(xiǎn)增加1．6倍，攜帶 D等位基因使罹患 HDCP的風(fēng)險(xiǎn)增加1．68倍，而攜帶Ⅱ基因型及Ⅰ等位基因則為保護(hù)因素，這與大部分的研究結(jié)論一致。該項(xiàng)合并分析中，I2＞50%，提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，本研究中采用隨機(jī)模型合并效應(yīng)量以減小偏倚，未采取亞組分析等臨床方法來(lái)減小異質(zhì)性的原因是，納入研究的數(shù)據(jù)中并未完全進(jìn)行分組（如妊娠期高血壓組、子癇前期組等），研究提供的臨床資料不足。因此ACE I／D基因多態(tài)性與HDCP發(fā)病關(guān)系仍需要更多高質(zhì)量、大樣本的研究證實(shí)。

HDCP在眾多環(huán)境、遺傳因素作用的背景下，個(gè)體同時(shí)攜帶多種高?；蛐偷那闆r增加，如同時(shí)攜帶D等位基因及DD基因型可能使罹患疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，當(dāng)然也可能因攜帶Ⅰ等位基因及Ⅱ基因型成為保護(hù)因素。因此，攜帶ACE DD基因、ACE D等位基因均有可能增加罹患HDCP的風(fēng)險(xiǎn)，在盡量規(guī)避藥品不良反應(yīng)的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)用藥指導(dǎo)，以提高治愈率及依從性。

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M eta analysis about ACE Polymorphisms and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy

Jiang Yan,Wang Jia,Wu Yan,Wu Yanli
(The Affiliated University City Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,401331)

Objective To analyze the association between Angiotensin Converting Enzyme(ACE)Insert／Deletion(I／D)gene and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy(HDCP)by meta－analysis,and to guide clinical therapy．M ethods Case－control studies were searched in PubMed,CNKI,CBM et al．RevMan 5．3 software was used for meta－analysis．Results Finally 20 literatures including 1 719 HDCP patients and 1 928 controls were eligible to the criteria．The results showed:Significant differences were found in the frequencies distribution of ACE DD genotype(P＝0．004,OR＝1．60[1．17,2．21])and D allele(P＜0．000 01,OR＝1．68[1．36,2．08])．Conclusion Women carrying ACE DD,or ACE D gene would increase the risk of developing HDCP,which can be of clinical significance．

angiotensin converting enzyme;hypertensive disorder complicating pregnancy;gene polymorphisms;meta analysis

R363．2；R972＋．4

A

1006－4931(2016)05－0021－04

2015－10－14)