祝娟娟 吳嫻 朱霞 劉洋 周明玉

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004)

聚乙二醇干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療15例慢乙肝的療效觀察

祝娟娟 吳嫻 朱霞 劉洋 周明玉

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004)

乙型肝炎； 聯(lián)合治療

乙型肝炎是最常見的傳染病之一。聯(lián)合治療已被指南建議用于慢乙肝的治療[1]。目前乙型肝炎病毒(HBV)治療主要有干擾素和核苷類似物兩大類。干擾素不僅能抑制HBV DNA，而且可改善肝臟纖維化，現(xiàn)已達共識。T.T.Chang等[2]研究表明，恩替卡韋(ETV)不僅可以抑制HBV復(fù)制，還可使患者纖維化評分明顯下降，長期治療可逆轉(zhuǎn)部分患者肝硬化組織學改變。本研究選取聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN)聯(lián)合恩替卡韋治療15例慢乙肝患者，觀察到ALT、HBVDNA、E抗原血清轉(zhuǎn)換均明顯降低。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2011年9月至2013年9月門診及住院部HBeAg(+)慢乙肝患者45例，男25例，女20例，年齡25～38歲。所有患者診斷均符合2010版中華醫(yī)學會肝病學分會中華醫(yī)學會感染病學分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準[3]，并排除甲、丙、丁、戊型肝炎、免疫缺陷性疾病、自身免疫性肝病、肝癌、酒精性肝病、脂肪肝等疾病。并且入組患者滿足以下條件：(1)HBVDNA>105拷貝/mL。(2)2ULN≤ALT≤10ULN, TB<2ULN。(3)入組患者治療前均未使用任何核苷類似物和干擾素抗病毒。

1.2 方法 45例患者在簽署抗病毒治療知情同意書并了解治療過程中有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況下隨機將患者分為三組：聚乙二醇干擾素α-2a(180 μg/肌內(nèi)注射 1次/周)聯(lián)合恩替卡韋(0.5 mg，口服，1次/d)組15例(聯(lián)合治療組)、PEG-IFN(180 μg/肌內(nèi)注射 1次/周)組15例、ETV(0.5 mg，口服，1次/d)組15例。

1.3 檢測方法 HBV DNA采用熒光定量PCR技術(shù)進行檢測；采用i2000系統(tǒng)電化學發(fā)光法對乙肝表面抗原(HBeAg)、乙肝e機體(HBeAb)進行定量檢測(上述檢測均有貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院肝炎實驗室完成)；ALT采用ADVIA2400多功能生化分析儀檢測(由貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院生化實驗室完成)。

1.4 觀察項目 檢測患者治療前ALT、HBeAg滴度、HBV DNA載量作為基線水平，分別記錄藥物治療后12周和24周ALT、HBeAg滴度、HBVDNA載量等指標的變化情況。

1.5 效果判斷 生化學應(yīng)答：治療后ALT<40 IU/L，即為肝功能恢復(fù)正常。HBV DNA完全應(yīng)答：即治療后HBV DNA< 103copies/mL。HBeAg血清轉(zhuǎn)換應(yīng)答：即治療后HBeAg消失，HBeAb出現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前各項指標基線水平 初始ALT、HBeAg滴度、HBVDNA載量經(jīng)統(tǒng)計后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者治療前各指標基線水平比較(±s)

2.2 治療效果 按重復(fù)測量的方法比較三組患者治療12周、24周的ALT復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合治療組的ALT復(fù)常率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率低于兩單獨藥物治療組(P<0.01)，見表2。

表2 三組患者治療ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率結(jié)果分析

2.3 三組抗病毒療效比較 三組患者比較發(fā)現(xiàn)在治療12周時，聯(lián)合治療組的ALT復(fù)常率較兩單獨藥物組明顯升高(P<0.05)；24周時差異更為顯著(P<0.01)。PEG-IFN組與ETV組之間無明顯差異； HBV DNA應(yīng)答：治療12周及24周時，聯(lián)合治療組的HBV DNA應(yīng)答率較兩單獨藥物治療組顯著升高，P<0.05；而兩單獨藥物組間無顯著差異；E抗原血清學應(yīng)答：經(jīng)聯(lián)合治療12周和24周后，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較兩單獨藥物組顯著提高，12周P<0.01；24周(P<0.05)，見表3。

表3 三組抗病毒療效比較[n (%)]

2.4 藥物不良反應(yīng) 部分病例在最初使用干擾素后出現(xiàn)“流感樣癥候群”及輕度白細胞減少，給予對癥治療后可逐漸恢復(fù)。三組病例在治療過程中未見尿常規(guī)、腎功能及精神異常變化。

3 討 論

慢性乙型肝炎已成為全球最為關(guān)注的疾病之一，每年導致肝硬化、肝衰竭的發(fā)病率日益上升?？挂腋尾《緞t成為慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵。國內(nèi)外乙肝防治指南中均指出長期抑制HBV復(fù)制，盡可能減輕肝臟炎癥是慢乙肝治療的重中之重[4]。目前國際上把PEG-IFN、ETV、替諾福韋作為一線抗病毒藥物指導臨床治療。研究發(fā)現(xiàn)，PEG-IFN不僅有治療時限，而且E抗原血清轉(zhuǎn)換、HBV DNA抑制和表面抗原的血清轉(zhuǎn)換均優(yōu)于拉米夫定[5]。ETV是目前運用最廣的核苷類似物，能快速抑制HBV DNA，且安全性高。每日口服0.5 mg劑量的恩替卡韋，HBV DNA應(yīng)答率及ALT復(fù)常率明顯優(yōu)于拉米夫定，更重要的是ETV可降低肝硬化失代償、肝癌的發(fā)病風險[6]。因此，聯(lián)合兩種抗病毒藥物治療，可從生化學應(yīng)答、病毒性應(yīng)答、E抗原血清轉(zhuǎn)換等方面提高治療效果[7-8]。一項多中心隨機對照研究[9]發(fā)現(xiàn)，PEG-IFN聯(lián)合FTV可提高HBeAg和HBsAg清除率，另有報道提示：對E抗原陽性的慢乙肝患者采用FTV序貫聯(lián)合PEG-IFN可使表面抗原消失，E抗原發(fā)生血清轉(zhuǎn)換[10]?；谏鲜鲅芯炕A(chǔ)，我們選擇PEG-IFN聯(lián)合FTV對HBeAg陽性的慢乙肝初治患者進行12周和24周的臨床觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療12周時，聯(lián)合治療組患者肝功能恢復(fù)情況、E抗原轉(zhuǎn)換率、HBV DNA載量及肝臟瞬時彈性硬度值均優(yōu)于PEG-IFN組和FTV組，有統(tǒng)計學意義；24周時的各觀察指標更為顯著，但兩單獨治療組之間并無顯著差異。本研究通過12周和24周兩個時間節(jié)點對生化學應(yīng)答達、病毒學應(yīng)答、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及肝纖維復(fù)常率等指標進行觀察發(fā)現(xiàn)，24周聯(lián)合治療組的各項觀察指標均較12周有顯著提高，隨著治療時間的延長，有望獲得更大差異的療效，但是否具有更持續(xù)的病毒應(yīng)答、更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換，甚至發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換，有待進一步延長療程進行臨床觀察。

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