鄒家群　韓　磊　高　博　王　春　蔣小娟羅東林▲.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所乳腺甲狀腺外科，重慶40004；.解放軍第三〇六醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京000

妊娠期分化型甲狀腺癌臨床治療及管理進(jìn)展

鄒家群1韓磊2高博1王春1蔣小娟1羅東林1▲
1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所乳腺甲狀腺外科，重慶400042；2.解放軍第三〇六醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100101

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）好發(fā)于中青年女性，妊娠期DTC的發(fā)病率目前已位居妊娠合并惡性腫瘤的第二位。由于DTC的臨床治療涉及到母體健康和胎兒安全兩方面的問(wèn)題，因此處理難度較大，且存在較多的爭(zhēng)議。因此本文總結(jié)了既往妊娠期DTC患者在孕期和分娩后手術(shù)、放射性碘治療和甲狀腺激素替代治療等方面的研究進(jìn)展，探討實(shí)施更多有益于母體和胎兒結(jié)局的有效治療方法，為臨床管理方案的選擇提供更多依據(jù)。

妊娠；分化型甲狀腺癌；外科治療；放射性碘治療；甲狀腺激素替代治療

高分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）好發(fā)于中青年女性，其大多數(shù)處于育齡期，隨著精確診斷水平的不斷提高和全球婦女生育年齡的不斷推遲，妊娠期DTC的發(fā)病率正逐漸升高，目前已位居妊娠合并惡性腫瘤中的第二位，可達(dá)1.4/10萬(wàn)［1］。妊娠期DTC存在兩種情況，即妊娠期新發(fā)的DTC和既往DTC合并妊娠。由于妊娠期DTC的治療直接影響母體的狀態(tài)和胎兒的發(fā)育，因此一直存在較多的爭(zhēng)議?，F(xiàn)就該疾病的外科治療研究進(jìn)展總結(jié)如下：

1　妊娠期DTC的分類和診斷

妊娠期DTC可分為三種情況：第一，妊娠前無(wú)甲狀腺的異常，妊娠后才確診的DTC；第二，女性DTC患者確診同時(shí)發(fā)現(xiàn)合并妊娠；第三，女性DTC患者腫瘤尚未控制時(shí)發(fā)現(xiàn)合并妊娠。但不論哪種情況，一旦妊娠過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺的結(jié)節(jié)，必須盡快明確其性質(zhì)，一方面排除甲狀腺癌的可能，緩解患者和家屬的精神壓力，另一方面可用于指導(dǎo)后續(xù)治療。

妊娠期DTC的診斷需要進(jìn)行詳細(xì)的現(xiàn)病史、既往史、家族史問(wèn)診，排除高危因素（與未孕患者相同）；若有持續(xù)性聲嘶或發(fā)音、呼吸、吞咽困難等癥狀，以及有頸部淋巴結(jié)腫大等病史時(shí)應(yīng)高度重視；若體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)迅速生長(zhǎng)、形狀不規(guī)則、與周圍組織粘連的情況應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，行詳細(xì)的?？撇轶w，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室和超聲影像學(xué)等檢查等綜合分析。由于DTC、甲狀腺炎和妊娠期雌激素波動(dòng)等多種因素均可以引起血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）的改變，因此Tg不能作為確診依據(jù)［2］。但所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者均應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH），因?yàn)橛醒芯空J(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)在正常或高水平的TSH患者中為惡性病變的可能性較低水平者更高［3］。超聲依然是診斷和評(píng)估妊娠期DTC的首選方法，低回聲的實(shí)性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富、結(jié)節(jié)邊緣不規(guī)則、伴有鈣化灶、頸部淋巴結(jié)超聲影像異常等情況均提示可能存在惡性病變［4］。細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）是目前診斷妊娠期DTC效率最高的方法，適用于直徑＞1 cm的甲狀腺實(shí)性結(jié)節(jié)，其靈敏度為83%，特異度為92%［5］，假陽(yáng)性率和假陰性率均為5%。超聲引導(dǎo)下的FNAB可有效提高微小結(jié)節(jié)的穿刺成功率，適用于具有甲狀腺癌高危因素或超聲提示可能為惡性且直徑＜1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，診斷靈敏度更高［5］。但高度懷疑為惡性的結(jié)節(jié)則不推薦行FNAB［6］，且妊娠期間禁行放射性核素掃描檢查。為保證FNAB效果的可靠性，取材應(yīng)盡量在超聲提示的可疑部位，尤其是實(shí)性部位，必要時(shí)可在同一結(jié)節(jié)的多個(gè)部位重復(fù)取材。但FNAB的缺點(diǎn)是不能區(qū)分甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細(xì)胞腺瘤。近年的研究顯示，若能補(bǔ)充檢測(cè)一些甲狀腺癌的分子標(biāo)志（如Ras突變、BRAF突變和RET/PTC重排等），可提高確診率［7］。

2　妊娠對(duì)DTC的影響

由于妊娠期女性DTC的發(fā)病率為普通女性的3倍多，因此妊娠相關(guān)的雌激素、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）等一直被認(rèn)為與發(fā)病密切相關(guān)［8］。此外，有臨床調(diào)查認(rèn)為經(jīng)產(chǎn)婦、多產(chǎn)次、使用促排卵藥物（如氯米芬）等均為DTC的高危因素［9］，口服含有雌激素成分的避孕藥以及停經(jīng)后的激素替代治療均可提高DTC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［10］，但也有相反的報(bào)道證明，使用外源性雌激素與DTC無(wú)關(guān)［11］。在預(yù)后評(píng)價(jià)方面，有研究提示妊娠期甲狀腺癌的預(yù)后較未孕患者更差［12］，然而，也有研究認(rèn)為兩者沒(méi)有顯著差異［13］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣充滿爭(zhēng)議，有研究提示雌激素可以促進(jìn)DTC細(xì)胞系增殖［14］，但另外的研究則認(rèn)為雌激素只對(duì)正常甲狀腺細(xì)胞具有刺激效應(yīng)［15］。因此，妊娠及其相關(guān)激素對(duì)DTC的發(fā)病和預(yù)后可能存在影響，但影響程度和作用機(jī)制尚有待闡明。

3　妊娠期DTC的外科治療

對(duì)于有手術(shù)指征的DTC患者，在妊娠期間是否行手術(shù)切除是一個(gè)較難抉擇的問(wèn)題。迄今還沒(méi)有前瞻性的研究對(duì)孕期手術(shù)和分娩后手術(shù)的結(jié)局進(jìn)行比較。有回顧性調(diào)查顯示，妊娠婦女實(shí)施甲狀腺和甲狀旁腺手術(shù)較非孕患者的住院時(shí)間更長(zhǎng)，費(fèi)用更高，全身和內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率更高，且自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率較非手術(shù)患者顯著升高［16］。但是，遠(yuǎn)期的隨訪表明，在孕期與產(chǎn)后進(jìn)行手術(shù)的DTC患者之間，腫瘤復(fù)發(fā)率并無(wú)顯著差異［17］。因此，孕期手術(shù)的這些不利因素必須與患者在孕期的焦慮程度、腫瘤在孕期繼續(xù)生長(zhǎng)的速度相權(quán)衡。

目前對(duì)于妊娠期DTC患者手術(shù)的最佳時(shí)間也尚無(wú)定論，應(yīng)該在充分考慮患者的主觀意愿、危險(xiǎn)因素、疾病侵襲性等問(wèn)題的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療［18］。當(dāng)出現(xiàn)一些疾病高危因素、產(chǎn)科因素以及患者主動(dòng)要求等手術(shù)指征時(shí)，應(yīng)盡量選擇孕24周以前，盡量減少自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［19］。這些疾病高危因素包括：偏向惡性的細(xì)胞學(xué)特征、具有侵襲性的病理或臨床特征、瘤體快速增大、瘤體較大產(chǎn)生壓迫癥狀等。但未出現(xiàn)高危因素的患者仍可以考慮孕期繼續(xù)觀察，每月復(fù)查B超，直至分娩后行手術(shù)治療。

4　妊娠期DTC的放射性碘治療

妊娠期DTC患者一般禁止使用放射性碘（131I）治療，因?yàn)榕咛セ蛱罕┞队诟邉┝康姆派湫晕镔|(zhì)將導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能減退、注意力缺失、記憶力減退、智力障礙、發(fā)育畸形、惡性腫瘤（如白血病等）和一些致命性的改變［20］。如需使用放射性碘治療DTC，必須事先排除妊娠。有大型的臨床研究提示，131I治療后的6個(gè)月內(nèi)妊娠均可能增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［21］，但成功妊娠的患者及其子代的遠(yuǎn)期結(jié)局與前期131I治療并無(wú)直接相關(guān)性［22］。因此，接受131I治療后的DTC患者應(yīng)避孕6～12個(gè)月，以避免流產(chǎn)和胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

哺乳期婦女也不宜使用131I，因?yàn)樗鼤?huì)大量聚集于泌乳期的乳腺，并釋放到乳汁中［17］。鑒于甲狀腺癌生長(zhǎng)速度較慢，妊娠期DTC患者產(chǎn)后可以暫時(shí)推遲131I放射治療，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行短期的母乳喂養(yǎng)，并在停止母乳喂養(yǎng)6～8周后再行放射治療［19］。一旦接受131I治療就應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)，直至第2次分娩前均不宜進(jìn)行哺乳［17］。為盡量減少131I在乳腺積聚而造成的放射性損害，可以使用多巴胺能藥物進(jìn)行抑制，但應(yīng)謹(jǐn)慎并征求患者的意見(jiàn)。

5　DTC術(shù)后的甲狀腺激素替代治療

正常妊娠過(guò)程中甲狀腺本身及其激素分泌會(huì)發(fā)生巨大的變化。孕早期逐漸升高的HCG與TSH結(jié)構(gòu)相似，可以促進(jìn)甲狀腺素的釋放，導(dǎo)致血清TSH一過(guò)性降低；同時(shí)，增高的雌激素水平可以導(dǎo)致甲狀腺結(jié)合球蛋白升高2～3倍，后者可以改變血中總甲狀腺素（T4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）和游離甲狀腺素（FT）的含量［23］。此外，妊娠期甲狀腺激素特別是TSH的測(cè)定還可能受到體內(nèi)其他激素交叉反應(yīng)、孕齡、胎數(shù)等因素的干擾［24］。鑒于這些技術(shù)方面和生理方面造成的差異，孕期甲狀腺激素的測(cè)定方法還需要進(jìn)一步地改進(jìn)，正常參考值范圍應(yīng)當(dāng)依照不同的孕齡進(jìn)行精確的限定。

大多數(shù)的妊娠期DTC患者行甲狀腺全切或次全切除術(shù)后均需要甲狀腺激素的替代治療。適量的甲狀腺激素對(duì)于母體和胎兒的健康都非常重要，孕期即使是輕度的甲狀腺功能不足也可以導(dǎo)致不良的母兒結(jié)局。既往調(diào)查顯示，患有隱性的甲狀腺功能減退癥而未予治療的孕婦，其子代的智商顯著低于同齡的正常人［25］；妊娠期TSH濃度每升高1倍，流產(chǎn)、胎兒或新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高60%［26］。而且，孕早期較中晚期對(duì)甲狀腺激素替代治療的需求更加迫切［27］。相反，伴有TSH降低的亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)并不引起不良的妊娠結(jié)局［23］。

血TSH水平通常是評(píng)價(jià)妊娠期DTC術(shù)后甲狀腺激素替代治療效果的重要指標(biāo)。但由于檢測(cè)技術(shù)的不足和妊娠生理的復(fù)雜性，患者的孕期管理難度較大。有報(bào)道認(rèn)為，未孕的甲狀腺全切患者至少需要補(bǔ)充甲狀腺素100μg/d，才能模擬正常妊娠時(shí)的甲狀腺激素水平［28］。有學(xué)者建議DTC術(shù)后患者在準(zhǔn)備妊娠時(shí)就應(yīng)該積極咨詢和檢查，調(diào)整藥物用法、用量，盡量使TSH在0.5～2.5 mU/L范圍內(nèi)［17］；確診妊娠后，若TSH≥1.5mU/L則需要每周再追加200μg甲狀腺素片；若＜1.5 mU/L則每周追加100μg。鐵劑和鈣劑是孕前和孕期常用的藥物，但其可以減少人體對(duì)甲狀腺素的吸收，因此應(yīng)與甲狀腺素片分開(kāi)服用［17］。由于T4的半衰期較長(zhǎng)，在達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度之前應(yīng)至少服藥4～6周，TSH的復(fù)查間隔也為4～6周，根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥。

6　妊娠期DTC的管理和隨訪

妊娠期DTC的管理和隨訪應(yīng)根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)因素分類實(shí)施。大多數(shù)低危型的妊娠期DTC患者僅需進(jìn)行3次（早、中、晚孕各1次，每次持續(xù)1個(gè)月）周期性甲狀腺查體和Tg、TSH監(jiān)測(cè)，而不推薦其他放射性或刺激性的輔助檢查。雖然血清Tg的水平可隨孕齡而產(chǎn)生較大的變化，但總體仍波動(dòng)在非孕期的正常范圍內(nèi)［29］。對(duì)于高危型妊娠期DTC患者或孕前DTC復(fù)發(fā)患者，3次周期性檢查應(yīng)更加嚴(yán)格和仔細(xì)，除低?；颊叩臋z測(cè)項(xiàng)目外應(yīng)增加頸部超聲，根據(jù)孕前及孕期Tg的變化、甲狀腺超聲的結(jié)果確定DTC是否進(jìn)展，以及具體的治療方案。

回顧既往妊娠期DTC患者的臨床管理，雖然可能得到了多個(gè)學(xué)科、多位專家的建議和治療，但治療方案大多斷續(xù)，缺乏整體性和一致性［30］。近年來(lái)，有學(xué)者致力于發(fā)展由外科學(xué)、放射治療學(xué)、病理學(xué)、婦產(chǎn)科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、護(hù)理學(xué)等多學(xué)科聯(lián)合組成的團(tuán)隊(duì)治療模式，確保患者接受更為合理的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)討論確定的處置和治療，收到了較以往更好的效果，值得提倡和推廣［31］。

7　總結(jié)與展望

妊娠與DTC的發(fā)病和預(yù)后可能相關(guān)，妊娠期DTC患者在分娩后進(jìn)行外科手術(shù)和相應(yīng)的輔助治療較為安全且預(yù)后較好，若孕期必須手術(shù)則應(yīng)選擇妊娠中期第24周之前。放射性碘治療不宜在孕期實(shí)施，停止母乳喂養(yǎng)6～8周后方可進(jìn)行。術(shù)后應(yīng)根據(jù)甲狀腺激素水平行甲狀腺激素替代治療，妊娠期間的用藥應(yīng)更為謹(jǐn)慎。激素水平測(cè)定的精確性有賴于分子檢測(cè)方法的產(chǎn)生。整個(gè)孕期須3次行周期性Tg、TSH和甲狀腺檢查以確定不同孕期的具體治療方案。未來(lái)妊娠期DTC患者的管理必將向著多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)聯(lián)合的方向發(fā)展。

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Researching progress of clinical treatments for differentiated thyroid cancer in pregnancy

ZOU Jiaqun1HAN Lei2GAO Bo1WANG Chun1JIANG Xiaojuan1LUODonglin1▲
1.Department of Breast and Thyroid Surgery，Research Institute of Surgery，Daping Hospital，the Third Military Medical University，Chongqing 400042，China；2.Department of Obstetrics and Gynecology，the 306thHospital of PLA，Beijing 100101，China

Differentiated thyroid cancer（DTC）appearsmostly in women of young and middle age.The morbidity of DTC during pregnancy had become the second most common malignancy complicated with pregnancy.Themanagement of DTC during pregnancy is difficult and controversial because the clinical therapy of DTC refers to both thematernal health and fetal safety.Therefore this review concludes the researching progress of the surgical，radioiodine and thyroid hormone replacement therapy for the patients during pregnancy as well as after delivery，and discuses more effective treatments to benefitmaternal and fetal outcomes.And thiswill providemore evidences for the options of clinical treatments.

Pregnancy；Differentiated thyroid cancer；Surgical therapy；Radioiodine therapy；Thyroid hormone replacement

R736.1

A

1673-7210（2016）06（c）-0054-04

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（2016-03-10本文編輯：任念）