胡博華

美國(guó)紐約州立布法羅大學(xué) 聽(tīng)力與耳聾研究中心（美國(guó)14214）

·刊首專稿·

噪聲性耳聾：基礎(chǔ)研究進(jìn)展和展望

胡博華

美國(guó)紐約州立布法羅大學(xué) 聽(tīng)力與耳聾研究中心（美國(guó)14214）

噪聲性耳聾是一種十分常見(jiàn)的感音性聾。其發(fā)病原因是噪聲引起耳蝸內(nèi)組織機(jī)械損傷，進(jìn)而引起一系列組織生物、病理及分子改變。這些因素相互作用造成以毛細(xì)胞為主的耳蝸組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)敏感度及分辨力下降，并可引發(fā)耳鳴、聲耐受能力下降等癥狀，極大地影響患者的生活質(zhì)量。因此，噪聲性耳聾的防治具有十分重要的臨床及社會(huì)意義。近年來(lái)，噪聲性耳聾研究領(lǐng)域出現(xiàn)了許多令人矚目的新進(jìn)展，這些進(jìn)展對(duì)認(rèn)識(shí)噪聲性耳聾的發(fā)病機(jī)制和尋找有效的防治方法具有十分重要的意義，并為今后的研究指明了方向，本文對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

噪聲，耳蝸，毛細(xì)胞，機(jī)制，預(yù)防

NIDCD,R01 DC010154

Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

胡博華博士是美國(guó)紐約州立布法羅大學(xué)副教授（終身教職），從事科研、教學(xué)、及學(xué)生管理工作。胡博華教授擁有醫(yī)學(xué)學(xué)士、聽(tīng)力學(xué)碩士及聽(tīng)力研究博士學(xué)位，并為美國(guó)注冊(cè)聽(tīng)力師。胡博華教授的科研工作集中在感音神經(jīng)性耳聾的發(fā)病機(jī)理、預(yù)防和治療，特別是噪聲性耳聾的病理丶生物和分子學(xué)機(jī)制。他首次報(bào)道了噪聲暴露引起的毛細(xì)胞死亡是通過(guò)壞死和凋亡兩種不同性質(zhì)的死亡方式，研究了氧自由基引起的耳蝸損傷、細(xì)胞死亡的基因調(diào)控，以及線粒體在細(xì)胞凋亡中的作用。他還應(yīng)用下一代基因測(cè)序技術(shù)研究了噪聲暴露引起的毛細(xì)胞全基因組表達(dá)的改變，發(fā)現(xiàn)了多種分子信號(hào)通路，以及影響噪聲損傷過(guò)程的個(gè)體差異。近年來(lái)，他的研究集中于噪聲及老年性耳蝸損傷的免疫炎癥反應(yīng)，這些研究發(fā)現(xiàn)了炎性細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞在耳蝸退行性反應(yīng)所起的重要作用。胡博華教授的研究工作獲得美國(guó)國(guó)立健康研究院（NIH）的資助，并與包括解放軍總醫(yī)院耳鼻喉科研究所等多家研究機(jī)構(gòu)合作。近10年來(lái)他的研究組在多種學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表研究論文及綜述近40篇。除此之外，胡博華教授為博士研究生導(dǎo)師，并從事聽(tīng)力師的培養(yǎng)教學(xué)工作。

噪聲性耳聾的發(fā)病起始原因是噪聲引起耳蝸內(nèi)組織機(jī)械損傷，過(guò)度的機(jī)械刺激損傷耳蝸內(nèi)組織結(jié)構(gòu)，造成細(xì)胞與細(xì)胞連接蛋白斷裂、內(nèi)外淋巴液混合、細(xì)胞膜破損等病理改變[1]。這些發(fā)生在噪聲暴露過(guò)程中的損傷通常被稱之為機(jī)械性損傷[2]。機(jī)械性損傷引起繼發(fā)性組織改變。以往將繼發(fā)性組織改變稱之為代謝性損傷[2]，但現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到繼發(fā)性組織損傷遠(yuǎn)不止代謝性改變，它還包括了生理、病理、生物、分子等一系列復(fù)雜的變化。這些變化相互影響，協(xié)同作用，造成以毛細(xì)胞為主的耳蝸組織損傷，進(jìn)而引起聽(tīng)覺(jué)敏感度及分辨力下降，并可引發(fā)耳鳴、聲耐受能力下降等癥狀。噪聲性耳聾還可以影響老年性耳聾及全身疾病的發(fā)生和發(fā)展，極大地影響患者的生活質(zhì)量，因此，噪聲性耳聾的防治具有十分重要的臨床及社會(huì)意義。近年來(lái)，噪聲性耳聾研究領(lǐng)域出現(xiàn)了許多令人矚目的新進(jìn)展，這些進(jìn)展提高了人們對(duì)噪聲性耳聾發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并為今后發(fā)現(xiàn)有效的防治方法奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，本文對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述。

1 噪聲引起的耳蝸毛細(xì)胞死亡方式

強(qiáng)噪聲引起耳蝸毛細(xì)胞死亡，其死亡有多種形式。根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和生物學(xué)改變特征，細(xì)胞死亡的方式可以分為壞死（necrosis）和凋亡（apoptosis）。研究表明細(xì)胞凋亡是噪聲性耳蝸毛細(xì)胞死亡的主要方式，噪聲誘發(fā)的凋亡過(guò)程是一種快速死亡過(guò)程。在強(qiáng)脈沖聲的作用下，凋亡可以在噪聲暴露開(kāi)始后幾分鐘內(nèi)發(fā)生[3]，說(shuō)明凋亡在急性噪聲損傷中起重要作用。另外毛細(xì)胞凋亡也可發(fā)生于噪聲暴露后數(shù)天甚至幾周后[4,5]，說(shuō)明凋亡在耳蝸慢性損傷過(guò)程中也起重要作用。

在其它組織器官中，細(xì)胞壞死通常表現(xiàn)為細(xì)胞體和細(xì)胞核腫大，細(xì)胞膜早期破損，細(xì)胞能量代謝功能喪失。這種死亡方式多發(fā)生于嚴(yán)重的組織損傷情況下，其病變引發(fā)組織炎癥反應(yīng)。相比之下，細(xì)胞凋亡以細(xì)胞體和細(xì)胞核萎縮為特征。在凋亡的早期發(fā)展過(guò)程中，細(xì)胞膜保持完整，細(xì)胞代謝功能存在，故細(xì)胞能夠主動(dòng)完成其自身死亡過(guò)程，一般不誘發(fā)損傷性炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)是多種凋亡蛋白酶（caspase）的激活，這些蛋白酶有系統(tǒng)的消化細(xì)胞結(jié)構(gòu)。凋亡既可以發(fā)生于正常的組織生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，也可以出現(xiàn)在組織損傷的過(guò)程中。

與其它組織和器官中發(fā)生的凋亡不同，噪聲引起的耳蝸毛細(xì)胞凋亡結(jié)合了上述壞死和凋亡兩種方式的特點(diǎn)，即早期的細(xì)胞膜通透性增加[6]，細(xì)胞體和細(xì)胞核固縮[5]，細(xì)胞凋亡蛋白酶激活[7]。噪聲性毛細(xì)胞凋亡是多因素誘發(fā)。誘發(fā)原因包括細(xì)胞缺氧、氧自由基產(chǎn)生過(guò)量，細(xì)胞連接蛋白損傷等。這些損傷因素引發(fā)凋亡基因的表達(dá)和激活，線粒體功能損傷，線粒體膜通透性增加，細(xì)胞色素C釋放，凋亡蛋白酶激活，最終造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)降解。

雖然噪聲性細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控機(jī)制尚不十分清楚，但多項(xiàng)研究表明細(xì)胞凋亡是一個(gè)復(fù)雜的、多分子通路的過(guò)程。我們篩查了耳蝸凋亡基因表達(dá)水平的改變，發(fā)現(xiàn)了多種凋亡基因參與噪聲的損傷過(guò)程[8]?，F(xiàn)已知噪聲損傷既能夠引起凋亡促進(jìn)基因的表達(dá)，例如BAD[5]和Birc5[10]也能引起凋亡抑制基因的改變，例如Bcl2[11]和Mcl1[12]。這種雙向反應(yīng)表明，細(xì)胞損傷是由凋亡調(diào)控機(jī)制失調(diào)造成。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)其它凋亡相關(guān)基因參與耳蝸噪聲損傷過(guò)程，如細(xì)胞凋亡誘發(fā)因子（apoptosis-inducing factor）和核酸內(nèi)切酶G（endonuclease G）[13,14]等。

目前對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的研究十分有限。微小RNA（microRNA）是一類由22個(gè)核酸分子組成的小片段RNA分子，其作用主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)mRNA的表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn)耳蝸組織表達(dá)多種微小RNA，噪聲暴露后微小RNA的表達(dá)發(fā)生改變。通過(guò)對(duì)微小RNA的靶基因分析，我們發(fā)現(xiàn)了微小RNA作用于調(diào)節(jié)細(xì)胞損傷、凋亡和修復(fù)有關(guān)的基因[15]。除了微小RNA外，轉(zhuǎn)錄因子也在基因表達(dá)的調(diào)控中起重要作用。例如研究發(fā)現(xiàn)Nob1在耳蝸毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)，其表達(dá)量在噪聲暴露后增加[16]，提示該轉(zhuǎn)錄因子在噪聲暴露后的基因表達(dá)調(diào)控中起到一定作用。

雖然細(xì)胞凋亡是一種細(xì)胞自我控制的死亡方式，但外界治療干預(yù)可以影響其分子信號(hào)的傳導(dǎo)，故凋亡調(diào)控被認(rèn)為是一種有潛力的治療方法。但由于目前對(duì)凋亡的分子調(diào)控機(jī)制認(rèn)識(shí)有限，抑制凋亡的治療并未達(dá)到減少細(xì)胞死亡的目的，說(shuō)明控制細(xì)胞凋亡的誘因是治療的關(guān)鍵。

2 自由基損傷機(jī)制

自由基是一種帶有不穩(wěn)定單電子的分子，這種不穩(wěn)定的分子能夠從鄰近分子轉(zhuǎn)移電子，進(jìn)而影響它們的分子結(jié)構(gòu)和功能。在細(xì)胞中，自由基能夠影響多種細(xì)胞生物反應(yīng)和功能，造成脂質(zhì)過(guò)氧化[17]，DNA損傷[18]和線粒體損傷。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明自由基能夠引起耳蝸組織損傷。第一，許多內(nèi)耳疾病伴發(fā)耳蝸組織內(nèi)自由基的過(guò)量產(chǎn)生和抗氧化物能力的改變。第二，誘發(fā)產(chǎn)生自由基的化學(xué)藥品能夠引起耳毒性作用。另外敲除抗氧化物酶基因可以加重噪聲及其它損傷因素造成的耳蝸損傷[19-21]。第三，應(yīng)用增強(qiáng)組織抗氧化物能力的治療方法能夠減輕耳蝸組織的損傷。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明自由基是一種耳蝸的損傷因素。

耳蝸毛細(xì)胞具有很強(qiáng)的有氧代謝功能，因此也容易產(chǎn)生自由基。為了抵抗自由基的損傷作用，耳蝸具備很強(qiáng)的抗自由基的能力。研究發(fā)現(xiàn)耳蝸內(nèi)多個(gè)結(jié)構(gòu)表達(dá)內(nèi)源性抗自由基的分子和蛋白，例如谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶[22]。這些分子蛋白在不同的耳蝸結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出不同的表達(dá)量。例如谷胱甘肽在神經(jīng)上皮組織中表現(xiàn)為低表達(dá)，但在外側(cè)壁表現(xiàn)為高表達(dá)[23]，這種外側(cè)壁的高表達(dá)與外側(cè)壁谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶在該部位的高表達(dá)相一致[24]。另外，抗氧化物酶在耳蝸感覺(jué)神經(jīng)上皮的不同部位也表現(xiàn)出不同的表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽在耳蝸底回毛細(xì)胞中的表達(dá)較頂回毛細(xì)胞低，這可能是耳蝸底回毛細(xì)胞對(duì)噪聲損傷敏感的原因之一[25]。除此之外，不同個(gè)體也表現(xiàn)出不同的抗氧化損傷能力，這種個(gè)體差異可能與個(gè)體的基因組成有關(guān)。一項(xiàng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性（polymor?phism）的研究發(fā)現(xiàn)，這種基因變異與毛細(xì)胞易感性增強(qiáng)有相關(guān)聯(lián)系[26]。

研究表明，噪聲暴露后組織中自由基的增加是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程[27-28]，呈現(xiàn)雙峰反應(yīng)。即除了早期的急性自由基增加外，組織還可在噪聲暴露數(shù)天后出現(xiàn)第二個(gè)自由基產(chǎn)生高峰[29-30]，這種延遲的自由基增加可能與毛細(xì)胞的長(zhǎng)期慢性損傷有關(guān)。

內(nèi)源性組織抗氧化物能力對(duì)保護(hù)聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞十分重要。研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后耳蝸抗氧化物酶的表達(dá)水平很快上升[31-32]。雖然這種快速的應(yīng)急反應(yīng)對(duì)耳蝸組織有一定保護(hù)作用，但組織內(nèi)自由基含量仍然増加，表明氧化物的增加水平不足以抵消自由基的增加水平，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果為噪聲損傷后抗氧化物的治療提供了理論依據(jù)。

3 噪聲性耳蝸免疫炎癥反應(yīng)

免疫炎癥反應(yīng)是機(jī)體細(xì)胞對(duì)急性和慢性損傷的一種組織反應(yīng)。以往認(rèn)為內(nèi)耳是一個(gè)缺少免疫功能的器官，這種認(rèn)識(shí)主要來(lái)源于對(duì)耳蝸解剖特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。耳蝸血管具有血迷路屏障，這種屏障阻止免疫細(xì)胞及大分子免疫蛋白進(jìn)入耳蝸。但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸內(nèi)有很強(qiáng)的免疫能力。這種免疫能力既可以來(lái)源于噪聲暴露后耳蝸血迷路屏障的破壞，也可以來(lái)源于耳蝸內(nèi)在的免疫系統(tǒng)。耳蝸組織既有能夠產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)分子的非免疫細(xì)胞，如耳蝸外側(cè)壁纖維細(xì)胞（fibrocytes）[33-34]及柯蒂氏器的支持細(xì)胞[35]，又有多種免疫細(xì)胞，如組織巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞參與耳蝸的免疫和炎癥反應(yīng)。

耳蝸的免疫細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞在耳蝸中廣泛分布于外側(cè)壁、螺旋板、螺旋神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)上皮[36-38]。耳蝸神經(jīng)上皮中的巨噬細(xì)胞分布于鼓階面的基底膜上，這些細(xì)胞是距離毛細(xì)胞最近的免疫細(xì)胞。在耳蝸的頂回、中回和底回顯示出不同的形態(tài)[39]，頂回巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)為樹(shù)枝狀，中回的巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出樹(shù)干狀，耳蝸底回的巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)為圓形和卵圓形。雖然這些細(xì)胞的功能尚不十分清楚，但他們?cè)谡＝M織中的廣泛存在提示其在維持耳蝸生理功能中的作用。由于巨噬細(xì)胞的功能與其形態(tài)有關(guān)，基底膜巨噬細(xì)胞形態(tài)的多樣性提示它們功能的多樣性和復(fù)雜性。

噪聲暴露后的免疫細(xì)胞反應(yīng)以循環(huán)血液中的單核白細(xì)胞進(jìn)入耳蝸組織為特征。這些炎性細(xì)胞進(jìn)入耳蝸的時(shí)間從噪聲暴露后1一2天開(kāi)始，3一7天達(dá)到頂峰，然后逐漸下降[36，38，40-41]，由于噪聲性毛細(xì)胞損傷多發(fā)生于噪聲暴露后數(shù)天內(nèi)，而炎性細(xì)胞反應(yīng)卻在噪聲暴露數(shù)天后，即毛細(xì)胞損傷后期，這種毛細(xì)胞損傷與炎細(xì)胞反應(yīng)的時(shí)間差提示免疫細(xì)胞的反應(yīng)是耳蝸免疫系統(tǒng)對(duì)噪聲性毛細(xì)胞損傷的反應(yīng)。

進(jìn)入耳蝸的炎性細(xì)胞功能尚不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)入耳蝸的單核白細(xì)胞進(jìn)一步分化成巨噬細(xì)胞[39]。其細(xì)胞形態(tài)由小圓形逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榫薮蟛灰?guī)則形，并出現(xiàn)指狀突。這些細(xì)胞主要分布在毛細(xì)胞損傷附近的基底膜上。他們可能參與清除死亡細(xì)胞、分泌炎性因子、促進(jìn)組織愈合等功能。研究也表明[39]，耳蝸巨噬細(xì)胞還參與免疫抗原分子的處理，這項(xiàng)功能對(duì)于適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活具有重要作用。

免疫細(xì)胞功能是動(dòng)態(tài)的，當(dāng)周?chē)h(huán)境發(fā)生改變，這些細(xì)胞功能也會(huì)隨之發(fā)生改變，并伴隨形態(tài)及蛋白表達(dá)的變化。研究發(fā)現(xiàn)[36，38-41]，巨噬細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)在噪聲暴露后的不同時(shí)期具有不同的改變。

這些細(xì)胞在耳蝸損傷早期階段可能發(fā)揮促進(jìn)組織炎癥反應(yīng)的作用，在耳蝸損傷晚期階段參與組織的修復(fù)過(guò)程。調(diào)節(jié)耳蝸炎性細(xì)胞功能可能成為一種有效的噪聲性損傷的防治方法。

噪聲損傷還可以引發(fā)炎性分子的產(chǎn)生?？碌偈掀髦械闹С旨?xì)胞是產(chǎn)生炎性因子的一個(gè)重要來(lái)源[35]。應(yīng)用RNA測(cè)序技術(shù)分析了噪聲引起的耳蝸感覺(jué)神經(jīng)上皮轉(zhuǎn)錄組變化[42]，發(fā)現(xiàn)很大一部分表達(dá)改變的基因與組織免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)，說(shuō)明耳蝸的免疫炎癥反應(yīng)是耳蝸對(duì)噪聲刺激的一個(gè)主要反應(yīng)。

耳蝸免疫系統(tǒng)參與壞死細(xì)胞的清除。這個(gè)過(guò)程首先需要發(fā)現(xiàn)壞死細(xì)胞，其分子機(jī)制尚不清楚。Toll樣受體是一種細(xì)胞膜蛋白，能夠結(jié)合細(xì)菌病毒等外源分子，同時(shí)也能結(jié)合細(xì)胞損傷后釋放的內(nèi)源性蛋白[43-46]。此受體激活后能夠引起細(xì)胞免疫炎癥反應(yīng)，參與壞死組織清除。最近的研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后耳蝸神經(jīng)上皮中的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4）表達(dá)增加[47]。進(jìn)一步的免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，這種受體的表達(dá)集中在死亡毛細(xì)胞周?chē)腄eiters細(xì)胞中，表明Deiters細(xì)胞具有清除壞死毛細(xì)胞的作用。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)與以往研究報(bào)道的Deiters細(xì)胞吞食死亡毛細(xì)胞碎片相一致[48]，提示支持細(xì)胞是利用Toll樣受體4探測(cè)并清除死亡的毛細(xì)胞。

噪聲引起的耳蝸免疫炎癥反應(yīng)是一個(gè)十分重要的耳蝸反應(yīng)，它對(duì)毛細(xì)胞損傷及修復(fù)均起作用。調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)已被證明對(duì)噪聲性耳蝸損傷具有較好的治療作用。

4 噪聲易感性的研究

噪聲易感性指不同個(gè)體對(duì)同一噪聲存在不同強(qiáng)度的反應(yīng)。這種差異存在于細(xì)胞與細(xì)胞之間、組織與組織之間、以及個(gè)體與個(gè)體之間。在耳蝸細(xì)胞中，毛細(xì)胞比支持細(xì)胞對(duì)噪聲敏感。不同毛細(xì)胞個(gè)體對(duì)噪聲也存在不同的易感性，耳蝸病理檢查?？梢?jiàn)到同一耳蝸部位出現(xiàn)間隙性毛細(xì)胞死亡。目前對(duì)這種毛細(xì)胞個(gè)體差異的發(fā)生機(jī)理尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸中抗凋亡基因Mcl1的表達(dá)水平存在毛細(xì)胞個(gè)體差異[12]，基因?qū)胙芯堪l(fā)現(xiàn)Mcl1表達(dá)能夠減少毛細(xì)胞退行性改變。這些實(shí)驗(yàn)表明，毛細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)水平差異可能對(duì)產(chǎn)生毛細(xì)胞個(gè)體差異起到一定作用。

除在細(xì)胞水平的差異外，不同個(gè)體存在明顯的損傷差異，即在同樣的噪聲強(qiáng)度下，不同的個(gè)人會(huì)出現(xiàn)不同程度的耳蝸損傷。這種差異與外耳、中耳和內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的差異有一定關(guān)系。另外個(gè)體的基因組成差異也起十分重要的作用。易感基因的存在能夠使攜帶者對(duì)噪聲刺激更加敏感。目前查找易感基因是噪聲性耳聾研究的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。

近年來(lái)分子生物學(xué)的發(fā)展為尋找易感基因提供了技術(shù)支持。檢查不同動(dòng)物品系對(duì)噪聲反應(yīng)的差異能夠了解品系間的差異及基因組成的差異。應(yīng)用基因敲除或基因?qū)敕椒軌蛄私饣蚍肿庸δ芗捌湓谡{(diào)節(jié)耳蝸功能和細(xì)胞功能中的作用，同時(shí)也能了解基因在噪聲性耳聾中的作用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)檢出許多易感基因。C57BL/6J小鼠攜帶老年性耳聾基因（Ahl），這些小鼠出現(xiàn)早發(fā)性老年耳聾，它們對(duì)噪聲也十分敏感。現(xiàn)已知Ahl是一種Cdh23基因，該基因編碼細(xì)胞連接蛋白，其功能喪失加劇噪聲性耳聾的損害。

谷氨酸是耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞與神經(jīng)突觸間的神經(jīng)遞質(zhì)，噪聲引起該遞質(zhì)分泌增加，造成興奮性耳毒損傷。實(shí)驗(yàn)表明編碼谷氨酸轉(zhuǎn)移及代謝基因的改變能夠加劇噪聲損傷，可能對(duì)產(chǎn)生個(gè)體差異起一定的作用[49-50]。除此之外，實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)一些與細(xì)胞功能有關(guān)的基因影響噪聲易感性，如細(xì)胞膜CuATP酶異構(gòu)體2（Atp2b2）[51]和血管擴(kuò)張刺激磷酸蛋白（Vasp）[52]。

臨床聽(tīng)力測(cè)試結(jié)合基因檢測(cè)是臨床鑒定易感基因的常用方法。具體的方法是首先通過(guò)聽(tīng)力篩查檢出易感個(gè)體，然后比較易感個(gè)體與非易感個(gè)體的基因組成及表達(dá)的不同。單核苷酸多態(tài)性(single nu?cleotide polymorphism,SNP)是一種常見(jiàn)的基因變異，雖然多數(shù)變異并不影響基因功能，但如果變異發(fā)生在基因序列上或基因調(diào)節(jié)序列上，就可能影響基因的功能。在最近的一項(xiàng)病例對(duì)照調(diào)查研究中（a case-control association study），研究人員檢查了1000余名男性工人中10個(gè)基因中的35個(gè)SNP，發(fā)現(xiàn)易感工人及不易感工人在鉀回收相關(guān)基因（Kcne1，Kc?nq1和Kcnq4）中存在不同的SNP。進(jìn)一步膜片鉗檢測(cè)證實(shí)這些基因具有調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鉀濃度的作用，提示這種離子濃度的變化可能是易感的一種生物學(xué)基礎(chǔ)[53]。其它類似的檢查發(fā)現(xiàn)，缺失谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因（GSTM1）的工人對(duì)噪聲敏感[26]。

易感基因的檢測(cè)具有十分重要的臨床意義。目前除需要進(jìn)一步找出易感基因外，還需要解決的問(wèn)題是深入了解易感基因的作用機(jī)制，確定易感人群組成，同時(shí)找出有效的防護(hù)方法。

5 噪聲耳蝸損傷的防治

目前預(yù)防噪聲性耳聾最有效的方法仍然是物理衰減進(jìn)入內(nèi)耳的噪聲強(qiáng)度，但物理減噪并不能完全消除噪聲性耳聾的發(fā)生。因此尋找有效藥物治療方法，防止或減輕噪聲損傷是臨床和基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)。臨床研究著重于臨床可行的治療方法，主要集中在增強(qiáng)組織抗氧化物能力和抗炎癥反應(yīng)能力?；A(chǔ)研究則集中在抗細(xì)胞凋亡、分子調(diào)控、干細(xì)胞移植、毛細(xì)胞再生等。

1、內(nèi)源性抗氧化分子：在生理?xiàng)l件下，耳蝸組織表達(dá)抗氧化物酶。噪聲暴露后，雖然組織內(nèi)抗氧化物酶的表達(dá)增加，組織仍然出現(xiàn)氧化損傷，說(shuō)明自由基的增加大于抗自由基能力的增強(qiáng)。因此，補(bǔ)充內(nèi)源性抗自由基的藥物被認(rèn)為是一種有效的治療方法。谷胱甘肽是一種非蛋白巰基，它可以直接作用于自由基或通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶及谷胱甘肽轉(zhuǎn)氫酶（transhydrogenase）作用于自由基。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)充外源性谷胱甘肽有一定治療效果，但療效有限，可能與外源性治療引起反饋性抑制有關(guān)。另外從谷胱甘肽的細(xì)胞內(nèi)代謝機(jī)制來(lái)看，細(xì)胞需要谷胱甘肽前體而不是外源性谷胱甘肽。為此,有學(xué)者應(yīng)用酯化谷胱甘肽合成物，例如谷胱甘肽乙基酯（gluta?thione monoethyl ester），取得了較好的效果[54-56]。除谷胱甘肽外，補(bǔ)充抗氧化物酶如超氧化物歧化酶也取得一定的療效[57]。

2、抗氧化物藥物：許多化學(xué)藥品具有抗氧化損傷作用。近年來(lái)研究較多的藥物有N-乙?；?1-半胱氨酸（L-NAC）和D-甲硫氨酸（D-Met）。L-NAC是一種谷胱甘肽前體，具有補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的作用。它能通過(guò)血迷路屏障，故可以全身用藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥物對(duì)穩(wěn)態(tài)噪聲和脈沖噪聲損傷都有保護(hù)作用[58-62]。

D-Met是一種右旋L-蛋氨酸（dextroisomer of L-methionine），它的藥理作用也是增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成。同時(shí)也作用于細(xì)胞內(nèi)的其它抗氧化物酶如超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶。實(shí)驗(yàn)表明，局部和全身用藥均可減輕噪聲以及耳毒性藥物的損傷[31,63]。

3、復(fù)合用藥：細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生是一個(gè)復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，這個(gè)反應(yīng)過(guò)程包含了多個(gè)單電子轉(zhuǎn)移步驟。因此，有效的抗自由基損傷應(yīng)當(dāng)從多個(gè)環(huán)節(jié)入手，合并使用多種藥物，利用藥物的協(xié)同作用，達(dá)到更好的效果。實(shí)驗(yàn)表明，合并用藥的效果高于單個(gè)藥物的效果[64]。

4、基因調(diào)控增強(qiáng)組織抗氧化能力：雖然基因調(diào)控方法促進(jìn)機(jī)體抗氧化物能力是一種有臨床應(yīng)用潛力的方法，但目前的技術(shù)手段還不能達(dá)到安全可靠的調(diào)控目的。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，應(yīng)用腺病毒載體導(dǎo)入過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶基因可以促進(jìn)這些酶的表達(dá)，并達(dá)到減輕耳毒性藥物作用的目的[65]。然而也有實(shí)驗(yàn)表明此類治療并不能達(dá)到預(yù)防耳聾的作用[66]，表明機(jī)體氧化損傷的復(fù)雜性和基因調(diào)控的不確定性。

5、毛細(xì)胞再生：哺乳動(dòng)物耳蝸毛細(xì)胞無(wú)再生能力。毛細(xì)胞死亡后組織形成疤痕，造成永久性聽(tīng)力喪失。許多學(xué)者致力于探索哺乳動(dòng)物毛細(xì)胞再生的方法。有研究發(fā)現(xiàn)，抑制Notch信號(hào)傳遞能夠引發(fā)噪聲損傷耳蝸生長(zhǎng)出新的毛細(xì)胞[67]，耳蝸聽(tīng)力部分恢復(fù)，提示通過(guò)抑制Notch信號(hào)傳遞可以減輕噪聲損傷。

6 高效率分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于噪聲性耳聾的研究

以往噪聲研究集中于了解耳蝸生理、病理及生物學(xué)改變，近年的研究擴(kuò)展至探尋生理病理改變的分子調(diào)控機(jī)制。近年來(lái)分子生物學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，許多新技術(shù)和新方法已開(kāi)始應(yīng)用于噪聲性耳蝸損傷的研究。這些技術(shù)主要包括建立基因?qū)牖蚯贸膭?dòng)物模型，用于研究蛋白分子的功能和作用。另外，基因表達(dá)檢測(cè)方法也有了很大的改進(jìn)。以往基因表達(dá)檢測(cè)只局限于一個(gè)或幾個(gè)分子，這種小范圍的基因研究很難對(duì)整體改變作出系統(tǒng)的分析。由于噪聲損傷是多通路、多分子的復(fù)雜改變，系統(tǒng)地全面分析具有十分重要的意義。近年來(lái)多項(xiàng)高效基因表達(dá)檢測(cè)技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用于噪聲性耳聾的研究。這些技術(shù)包括基因芯片技術(shù)（Microarray）、PCR板技術(shù)（PCR ar?ray）和RNA測(cè)序技術(shù)（RNA-sequencing），每項(xiàng)技術(shù)都有其特點(diǎn)和使用范圍。

基因芯片技術(shù)是將組織mRNA提取出來(lái)，然后在DNA芯片上雜交。由于每一個(gè)雜交反應(yīng)是在一個(gè)十分微小反應(yīng)區(qū)進(jìn)行，故每個(gè)芯片能夠同時(shí)檢測(cè)大量的基因?；蛐酒夹g(shù)已經(jīng)被用到噪聲性耳聾的研究[68-71]。雖然這項(xiàng)技術(shù)能夠同時(shí)檢測(cè)大量基因，但其檢測(cè)敏感度相對(duì)較低，對(duì)低表達(dá)的基因不敏感，易產(chǎn)生非特異雜交反應(yīng)，導(dǎo)致假陽(yáng)性的發(fā)生。另外本項(xiàng)技術(shù)只能檢測(cè)已知基因，且檢測(cè)動(dòng)態(tài)范圍較低，容易產(chǎn)生飽合現(xiàn)象。這些缺陷影響了該技術(shù)的廣泛使用。

RNA測(cè)序技術(shù)能夠檢測(cè)全基因組的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[72]，其技術(shù)流程包括數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)采集過(guò)程包括標(biāo)本處理、RNA提取、cDNA轉(zhuǎn)錄和測(cè)序，進(jìn)而獲得RNA序列數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)分析是用軟件程序?qū)NA序列片段拼接，并與已知基因序列對(duì)比，找出表達(dá)的基因，并計(jì)算出表達(dá)量。本項(xiàng)技術(shù)能夠查出組織內(nèi)所有表達(dá)的基因以及它們的表達(dá)水平。利用這些基因進(jìn)行進(jìn)一步的生物信息分析，即可以找出相關(guān)的生物過(guò)程、分子通路、上下游調(diào)控分子和與表達(dá)相關(guān)的組織細(xì)胞。應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)檢測(cè)了噪聲引起的耳蝸感覺(jué)神經(jīng)上皮全基因組表達(dá)的改變[8,73,74]，發(fā)現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)是一個(gè)耳蝸對(duì)噪聲刺激的主要反應(yīng)。RNA測(cè)序技術(shù)具有以往技術(shù)無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)，它可同時(shí)檢查已知和未知基因以及基因變異體的表達(dá)，具有高動(dòng)態(tài)檢測(cè)范圍、高精確和高效率的優(yōu)點(diǎn)。其缺點(diǎn)是成本高，但隨著這項(xiàng)技術(shù)的不斷完善和廣泛使用，其成本會(huì)逐步下降。

qRT-PCR是最常用mRNA檢測(cè)技術(shù)，具有準(zhǔn)確性高及檢測(cè)動(dòng)態(tài)范圍大的特點(diǎn)。目前PCR板技術(shù)能夠同時(shí)檢測(cè)幾十至幾百個(gè)基因，極大的提高了檢測(cè)效率，非常適于研究特定的分子通路[8,73,74]。

近年來(lái)，組織蛋白的測(cè)量技術(shù)也有了很大的提高。蛋白質(zhì)芯片檢測(cè)技術(shù)可同時(shí)檢測(cè)上百個(gè)蛋白的表達(dá)，蛋白質(zhì)譜分析可應(yīng)用于細(xì)胞蛋白組的分析[75-76]。這些高效率的分析方法對(duì)于系統(tǒng)分析耳蝸對(duì)噪聲的反應(yīng)具有十分重要的意義[75-76]?？梢灶A(yù)測(cè)，系統(tǒng)的分子反應(yīng)分析將使我們對(duì)噪聲損傷的分子機(jī)制有更全面的了解。

目前在噪聲性基因組表達(dá)研究中還存在許多有待解決的問(wèn)題，例如表達(dá)分析缺乏細(xì)胞特異性。耳蝸組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，解剖分離細(xì)胞困難。為此我們建立了耳蝸組織顯微解剖技術(shù)分離柯蒂氏器組織[77]，用于噪聲性耳聾的研究。雖然其它更為精確的組織分離技術(shù)，如激光解剖技術(shù)（Laser capture microdis?section）[78]和單細(xì)胞分離技術(shù)[79]，能夠獲取細(xì)胞特異性的組織，但這些方法不利于RNA分子的保護(hù)，尚未應(yīng)用于噪聲性耳聾的研究?；蚪M表達(dá)研究的另一個(gè)難點(diǎn)是耳蝸組織量少，可供分析的mRNA和蛋白質(zhì)數(shù)量常少于檢測(cè)技術(shù)的要求。隨著檢測(cè)技術(shù)靈敏度的不斷改進(jìn)，這些問(wèn)題可望得到解決。

7 今后的研究發(fā)展方向

雖然噪聲性耳聾的研究取得了很大的進(jìn)展，但許多問(wèn)題尚未解決，例如死亡的毛細(xì)胞是怎樣被清除出耳蝸的、噪聲引起的分子改變是怎樣調(diào)控的、怎樣恢復(fù)損傷的耳蝸功能。在研究方法上有待解決的問(wèn)題是怎樣進(jìn)行細(xì)胞特異性的研究，以了解不同細(xì)胞對(duì)噪聲的不同反應(yīng)。目前對(duì)噪聲的研究多集中于耳蝸的急性反應(yīng)，但對(duì)于噪聲引起的長(zhǎng)期作用認(rèn)識(shí)不清。噪聲可能引起長(zhǎng)期的免疫炎癥反應(yīng)，這可能是噪聲性耳鳴、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏的原因之一。隨著研究技術(shù)的不斷提高，已具有攻克這些問(wèn)題的條件?？梢灶A(yù)測(cè)在今后的10年里，噪聲性耳聾的研究將會(huì)取得更大的進(jìn)展。

致謝

感謝楊衛(wèi)平（解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所）閱讀本文，并提出修改意見(jiàn)。本研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助（NIDCD R01DC010154）。

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Noise-induced hearing loss:a review of recent advances

HU Bohua
The Center for Hearing and Deafness,University at Buffalo,Buffalo,NY 14226,USA Corresponding author:HU Bohua Email:bhh@buffalo.edu

Acoustic injury is a common cause of acquired hearing loss.This trauma is initiated by mechanical stress to cochlear structures,which causes a series of biological,pathological and molecular changes in damaged tissues.Interplay of these changes leads to sensory cell damage and causes various clinical symptoms including the losses of both hearing sensitivity and speech discrimination as well as tinnitus and hyperacusis.Because of its significant impacts on the quality of life in patients,it is essential to prevent such injury.Recently,researchers in hearing sciences have made significant progresses in studies on the biological and molecular mechanisms responsible for acoustic injury.These studies expand our understanding of the biological and molecular bases of acoustic injury,and importantly,reveal new therapeutic targets.Here,I briefly review recent developments in this field.

Noise,Cochlea,Hair cell,Mechanism,Prevention

R764

A

1672-2922（2016）06-693-8

2016-08-30）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.06.001

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院耳聾和其他交流障礙研究所R01項(xiàng)目（R01DC010154 to BH Hu）

胡博華，博士，副教授，研究方向：噪聲性聾的致病機(jī)制研究

胡博華，Email:bhh@buffalo.edu