文 | 特約記者 張 旭 圖 | 亞 軍

如果說保障公眾用藥安全有效是一個全鏈條的系統(tǒng)工程，藥品審評就是這個鏈條的第一個關(guān)口。如果這里出了問題，后面的生產(chǎn)、儲運(yùn)、使用環(huán)節(jié)做得再完美也是枉然。而臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性則又是藥品審評工作的源頭保證。

數(shù)據(jù)亂象：說好的安全呢？

2015年1月份，歐洲藥品管理局（EMA）建議暫停近50種印度GVK Biosciences公司仿制藥的上市批準(zhǔn)，這些藥物涉及到糖尿病、抑郁癥以及高血壓等慢性疾病的治療。

印度GVK Biosciences公司是一家位于Hyderabad的研發(fā)外包公司（CRO），承擔(dān)了包括雅培、山德士、Mylan制藥以及武田制藥公司在內(nèi)的眾多藥物公司的研發(fā)工作。最初，歐盟基于GVK Biosciences公司進(jìn)行的臨床試驗數(shù)據(jù)批準(zhǔn)了上述仿制藥，臨床試驗主要是仿制藥與專利原研藥的生物等效性研究。去年，法國的藥物監(jiān)管部門對該公司進(jìn)行調(diào)查，披露了該公司普遍存在的不合規(guī)行為。報告稱GVK Biosciences公司的工作人員在過去5年中存在篡改部分仿制藥臨床研究心電圖數(shù)據(jù)的違規(guī)行為。據(jù)此，法國的藥物監(jiān)管部門表示不得不懷疑GVK Biosciences公司臨床試驗數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。于是便有了暫停批準(zhǔn)仿制藥上市的決定。

國內(nèi)某家CRO公司負(fù)責(zé)人告訴記者，國內(nèi)類似數(shù)據(jù)造假的現(xiàn)象也廣泛存在。據(jù)說國內(nèi)一家CRO公司只收取10萬元費(fèi)用就允諾幫一家企業(yè)進(jìn)行臨床試驗，這是根本不可能做到的，他懷疑那家公司運(yùn)用了臨床數(shù)據(jù)造假手段。

有業(yè)內(nèi)人士透露，國內(nèi)臨床試驗數(shù)據(jù)造假肯定存在，因為扎扎實實開展臨床試驗是一項投入大且繁復(fù)的工作，肯定沒有弄虛作假來得快，臨床試驗數(shù)據(jù)造假導(dǎo)致誠實守信的企業(yè)反而會吃虧。

一方面，臨床數(shù)據(jù)虛假的新藥如果獲批，將存在巨大的安全隱患；另一方面還會出現(xiàn)劣幣驅(qū)逐良幣的現(xiàn)象。嚴(yán)格審評審批制度，把關(guān)公眾用藥安全是國家食品藥品監(jiān)管部門的中心工作之一。但囿于人力、物力等原因，目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）的審批能力有限，而待審需求卻非常巨大。以2型糖尿病治療新靶點SGLT2抑制劑為例，目前國內(nèi)已有30多家企業(yè)提出了藥物申請。一旦大量基于不真實數(shù)據(jù)的審批申請存在，將大大延誤臨床真正急需優(yōu)質(zhì)藥物的獲批時間。因此，在藥品審評審批制度改革的進(jìn)程中，臨床試驗數(shù)據(jù)核查成為首當(dāng)其沖的工作。

某企業(yè)的研發(fā)人員告訴記者，目前我國仿制藥的申報為兩報兩批（藥物臨床研究的申報與審批，藥品生產(chǎn)上市的申報與審批），未來改革一攬子計劃中6類藥一報一批已經(jīng)提上日程，但審批速度加快不意味著要求降低，其前提需要建立在申請藥品質(zhì)量和安全性有保證的基礎(chǔ)上。

核查現(xiàn)場：個個都是“鐵人”

2015年7月22日，國家總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，全面啟動藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作。此次藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查涉及2015年7月22日前總局收到的1622個待審藥品注冊申請，其中新藥948個、仿制藥503個、進(jìn)口藥171個。

繁重的臨床數(shù)據(jù)核查工作就此拉開序幕。對國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心的檢查員來說，各種考驗接踵而來。無論是工作強(qiáng)度還是工作環(huán)境和條件，都對他們的業(yè)務(wù)能力和綜合素質(zhì)提出了更高要求。

最近，記者在隨同采訪臨床數(shù)據(jù)核查工作時發(fā)現(xiàn)，在實際工作中，檢查員的工作強(qiáng)度之大是難以想象的。那天，檢查組抵達(dá)被檢查機(jī)構(gòu)所在地時，已是晚上10點多，為了第二天能更好地開展工作，檢查組一到駐地就開會，一直持續(xù)到深夜。據(jù)了解，每次檢查為了能按時上報當(dāng)天情況，他們常常從早上8點半工作到夜里12點。在核查現(xiàn)場，檢查員們個個都成了“鐵人”，忘卻了疲倦與辛苦。國家總局食品藥品審核查驗中心檢查一處檢查員張正付給記者講了一個事例：有一次他們在杭州檢查時，當(dāng)?shù)匾晃挥^察員一起陪同工作，從早上持續(xù)到深夜，那位觀察員由于疲勞過度引發(fā)了心臟不適。送走觀察員后，他們一直工作到第二天凌晨5點。草草休息了3個小時，早上8點多他們又開始了新的工作。

不僅工作強(qiáng)度大，工作環(huán)境也頗為艱苦。張正付介紹說，有時檢查抗傳染病藥物的臨床數(shù)據(jù)，檢查員就必須進(jìn)入污染的環(huán)境中進(jìn)行實地檢查，雖然有防護(hù)，難免還是有些提心吊膽。由于經(jīng)費(fèi)有限，檢查員們出差的住宿、交通、飲食條件都比較清苦。有次張正付去蘇州出差，發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)匾煌朊鏃l賣到30多元，“每天的餐飲補(bǔ)助只夠吃3碗面條?！备牪稍L這天，記者與檢查員一起吃了兩頓飯，一頓是在小吃排擋解決，另一頓是在被檢查機(jī)構(gòu)的食堂就餐，檢查員按人數(shù)付費(fèi)。

檢查員的素質(zhì)不僅僅體現(xiàn)在過硬的業(yè)務(wù)能力和吃苦耐勞方面。國家總局食品藥品審核查驗中心檢查一處處長李見明強(qiáng)調(diào)說，除了要面對海量的試驗資料，檢查員還要與制藥企業(yè)、醫(yī)院、CRO等機(jī)構(gòu)的各種相關(guān)人員打交道，因此，出色的組織協(xié)調(diào)溝通能力也是檢查員必備的基本素質(zhì)。對于檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，如何在報告中準(zhǔn)確描述，讓被檢查方無可挑剔，這也是一門學(xué)問，檢查員需要具有出色的文字描述能力。更為重要的是，檢查員必須具備廉潔自律、抗腐蝕的能力。在這方面，除了提升檢查員自身的素質(zhì)外，從國家食品藥品監(jiān)管總局到食品藥品審核查驗中心，在制度上都采取了一系列的措施，力保檢查工作公正、公平，切實為保障公眾用藥安全守好第一道大門。

去偽存真：練就一雙慧眼

李見明給記者介紹說，在臨床數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的真實性問題，主要包括編造數(shù)據(jù)、篡改數(shù)據(jù)、瞞報數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)無法溯源、試驗用藥品不真實等，五花八門，不一而足。而想要發(fā)現(xiàn)這些問題，則需要檢查員練就一雙慧眼。

“有一次我們在某地檢查時，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行對比研究的試驗制劑和參比制劑為同一制劑，也就是說，有某原研藥A制劑，試驗的目的是研究仿制A制劑的仿制藥B制劑，其功效與A制劑對比的情況，結(jié)果試驗中卻偷梁換柱，用B制劑與B制劑自身進(jìn)行對照，試驗結(jié)果自然是毫無意義的了。”李見明說。

為了核查臨床試驗是否存在圖譜造假，檢查員需要在電腦前看上千張圖譜，通過蛛絲馬跡尋找有問題的圖譜，以確保試驗結(jié)果的真實準(zhǔn)確；有時被檢查者為了掩蓋其更改數(shù)據(jù)的行為，會更改整個電腦系統(tǒng)的時間，檢查員想要發(fā)現(xiàn)，除了具備過硬的專業(yè)知識外，更需要耐心細(xì)心，一絲不茍。

除了真實性問題，還有一類是違反《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）相關(guān)規(guī)定的其它行為，包括試驗用藥品管理混亂、違背試驗方案操作、生物樣本分析不科學(xué)、方法學(xué)評價與樣品檢測交叉等，這些行為也影響審評機(jī)構(gòu)做出藥品有效性和安全性的判斷，需要檢查員及時發(fā)現(xiàn)。

有關(guān)專家認(rèn)為，產(chǎn)生這些問題的原因主要有4個方面。一是申請人沒有按照GCP相關(guān)規(guī)定履行對臨床試驗行為的監(jiān)督責(zé)任。有的對臨床試驗過程不參與、不監(jiān)督，有的授意或者默許臨床試驗造假。申請人委托的臨床試驗合同組織（CRO）對試驗行為沒有履行相應(yīng)的監(jiān)督責(zé)任，有的CRO甚至成為規(guī)避監(jiān)管、弄虛作假的“教唆者”。二是臨床試驗研究者違反臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范和有關(guān)規(guī)定，沒有將試驗中的數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例表中，不真實填寫有關(guān)數(shù)據(jù)，甚至篡改數(shù)據(jù)。三是臨床試驗機(jī)構(gòu)對臨床研究項目管理不力，對研究結(jié)果不審查、不把關(guān)。四是有的藥品監(jiān)管部門對臨床試驗現(xiàn)場檢查流于形式。專家建議，針對上面這些情況，對被查出臨床數(shù)據(jù)真實性存在問題的，要立案調(diào)查，在查清事實的基礎(chǔ)上，分清各方責(zé)任。

逢審必查：確保藥品安全

記者從國家總局食品藥品審核查驗中心得知，藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查從開展至2016年6月30日，已組織了6批臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作，共派出檢查組46個，組織檢查人員366人次，核查品種68個，核查藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)119家，生物樣本分析單位23家，分布于全國25個省和直轄市。在已核查品種中，開展生物等效性（BE）試驗35例，Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗33例，其中64例已完成核查報告轉(zhuǎn)至國家總局藥品審評中心。

國家總局食品藥品審核查驗中心有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，臨床數(shù)據(jù)是藥品審評審批的依據(jù)，其真實性決定藥品的安全性、有效性，因此藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作將繼續(xù)深入開展，逢審必查，從嚴(yán)要求，嚴(yán)格按照《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》開展核查工作。今后核查中心將繼續(xù)擴(kuò)充檢查員隊伍，預(yù)計2020年專職的臨床試驗檢查員達(dá)200人，同時加強(qiáng)檢查員培訓(xùn)，以加快核查進(jìn)度；繼續(xù)保持公開透明的工作作風(fēng)，做到查前公示計劃，查后充分溝通，一把尺子量到底；進(jìn)一步加強(qiáng)與藥審中心的溝通銜接，規(guī)范核查要點和判定標(biāo)準(zhǔn)，與國際規(guī)范和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)接軌，建立科學(xué)、高效的核查體系；對于現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的弄虛作假行為，要嚴(yán)肅處理，對于相關(guān)人員責(zé)任要一追到底；把“四個最嚴(yán)”落到實處，提高藥品質(zhì)量安全水平，保障公眾健康。