賈曉旭，朱金墻，王 碩

（1.鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，鄂爾多斯 017000；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

神經營養(yǎng)因子在神經損傷中的作用及其中藥調節(jié)*

賈曉旭1，朱金墻2，王 碩2

（1.鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，鄂爾多斯 017000；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

神經營養(yǎng)因子能夠從多方面對抗神經損傷并促進損傷后神經元的修復，以神經營養(yǎng)因子為切入點，治療神經元損傷疾病具有廣闊的前景。但其存在半衰期短，不能透過血腦屏障等問題。近年來，中藥通過對神經營養(yǎng)因子調控在促進中樞神經再生的研究方面取得了一定進展。通過對國內外學者關于神經營養(yǎng)因子在神經損傷中的研究結果及中藥或其有效成分及中藥復方對神經營養(yǎng)因子調節(jié)作一綜述，為深入研究開發(fā)治療神經性疾病的藥物提供參考。

神經營養(yǎng)因子；中藥；神經損傷

DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2016.05.18

神經營養(yǎng)因子（NTFs）是一類對神經元的發(fā)育、存活和凋亡起重要作用的蛋白質，主要分為以下幾類。1）神經營養(yǎng)素（NT）家族，包括神經生長因子（NGF）、腦源性神經生長因子（BDNF）、神經營養(yǎng)因子-3（NT-3）、神經營養(yǎng)因子-4/5（NT-4/5）等。2）膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（GDNF）。3）睫狀神經營養(yǎng)因子（CNTF）。這些蛋白質已經成為治療神經損傷等疾病的潛在藥物標靶。

神經性疾病是長期困擾人類的常見病，一直缺乏有效的治療手段，其主要原因是對神經系統(tǒng)生長發(fā)育和神經再生的規(guī)律缺乏了解，如老年性癡呆（AD）、帕金森?。≒D）及肌萎縮側索硬化癥（ALS）等。文獻報道，神經營養(yǎng)因子對其干預治療取得了顯著成績［1-2］。由此可見，關于神經營養(yǎng)因子對神經細胞生長發(fā)育正常生理功能的維持及神經性疾病的治療無論從基礎研究還是臨床研究的角度都具有重要的治療價值。但NTFs存在半衰期短，不能透過血腦屏障等問題。而中藥的多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點的整合調節(jié)作用，以及具有的毒副作用小的優(yōu)勢，已被廣泛用于神經保護藥物的研究與開發(fā)。已有研究表明，很多單味中藥、組分或復方都具有調控神經營養(yǎng)因子而產生神經保護的作用。因此，本文對國內外學者關于神經營養(yǎng)因子在神經損傷中的研究結果及中藥或其有效成分及中藥復方對神經營養(yǎng)因子的調節(jié)作一綜述，為深入研究開發(fā)治療神經性疾病的藥物提供參考。

1 神經營養(yǎng)因子對神經損傷的作用

1.1 神經營養(yǎng)素家族

1.1.1 神經生長因子 NGF是1953年由Levi-Montalcini從小鼠肉瘤細胞內分離出的第一個神經營養(yǎng)因子。NGF及其受體廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)中，在生理情況下具有神經營養(yǎng)作用，能夠促進神經元的發(fā)育和成熟，在病理狀態(tài)下又有神經保護作用，能夠保護神經元避免損傷，提高存活率，此外還可促進受損神經元的再生和功能恢復［3］。另有研究證實，局部連續(xù)給藥具有明顯的促進周圍神經損傷后的修復與再生作用［4-5］?？梢?，它對中樞及周圍神經元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。

1.1.2 腦源性神經生長因子 腦源性神經生長因子（BDNF）是1982年Barde等［6］從豬腦脊液中發(fā)現的一種具有神經營養(yǎng)作用的堿性蛋白質。BDNF及其受體在神經系統(tǒng)廣泛表達，但主要是在中樞神經系統(tǒng)內表達，其中海馬和皮質的含量最高。它通過與TrkB的結合而發(fā)揮作用，對神經元的生存、分化、生長和神經元正常的生理功能具有維持和促進作用，而且還有增加突觸可塑性及神經再生等作用［7-9］。研究顯示BDNF對中樞神經系統(tǒng)疾病如脊髓損傷和帕金森綜合征具有潛在的治療作用［10-11］。

1.1.3 神經營養(yǎng)因子-3、神經營養(yǎng)因子-4/5 神經營養(yǎng)因子-3（NT-3）、神經營養(yǎng)因子4、5（NT-4/5）相繼于1990、1991年發(fā)現，主要分布于外周和中樞神經系統(tǒng)內，兩者具有相似的生物學活性，具有維持神經元的存活、促進其分化與增殖、誘導軸突生長以及促進損傷神經元修復的功能［12-13］。在治療脊髓損傷、肌萎縮性側索硬化癥、老年癡呆癥等神經性疾病中起重要作用［14-16］。

1.2 其他神經營養(yǎng)因子

1.2.1 膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子 GDNF于1993年由Lin等［17］從大鼠神經膠質細胞系B49的培養(yǎng)液中純化并命名的神經營養(yǎng)因子。GDNF具有促進多種中樞神經元的存活的作用，如多巴胺神經元和運動神經元，特別對膽堿能神經元和多巴胺神經元有特異性作用，另外對軸突生長亦有誘導作用。因此，在一些神經退行性疾病如帕金森病治療上具有廣闊前景［18-20］。在腦缺血性損傷后，GDNF不僅能發(fā)揮其神經保護作用，還能促進受損神經元再生［21］。此外，對運動神經元、神經性疼痛和感覺纖維亦有促進存活、再生作用［22］，可以看出其在中樞神經系統(tǒng)損傷的修復過程中起一定作用。

1.2.2 睫狀神經營養(yǎng)因子 CNTF因最初從雞的睫狀神經節(jié)中提取出來，可維持副交感神經節(jié)活性而得名，為非靶源性神經營養(yǎng)因子，對中樞和周圍神經元都具有促進細存活、分化和損傷修復中的作用，包括對感覺神經元，運動神經元，海馬膽堿能神經元，黑質多巴胺能神經元［23］?，F已廣泛證明CNTF對損傷后的視神經和脊髓具有顯著的保護作用［24-25］，在視神經損傷的糖尿病大鼠，CNTF可減緩視網膜神經節(jié)死亡，提高受損坐骨神經的傳導能力，促進受損感覺神經再生，可見，CNTF對糖尿病引起的外周神經病變有潛在治療作用［26］。

2 中藥對神經營養(yǎng)因子影響

2.1 單味中藥及有效成分研究

2.1.1 丹參 丹參乙酸鎂能增加缺血半暗帶NGF、BDNF的表達［27］，丹酚酸A、B能提高腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織中NGF和BDNF蛋白的含量，對腦缺血-再灌注損傷有一定的神經保護作用，促進神經的再生［28-29］。

2.1.2 黃芪 黃芪總苷可上調局灶性腦缺血組織BDNF的表達，提高神經元的抗損傷能力［30］；黃芪甲苷可促進膠質細胞生長，使其分泌NGF，促進海馬區(qū)神經干細胞（NSC）增殖、分化［31］；黃芪和紅花注射液合用能夠上調腦缺血再灌注大鼠BDNF表達［32］。

2.1.3 人參 人參能夠拮抗高皮質激素血癥致海馬組織內BDNF和GDNF表達的下降，從而減輕了神經元的損傷［33］；人參皂苷Rbl可增加缺血性腦組織中GDNF的表達，從而促進腦神經組織的修復［34］。人參皂苷Rg1升高大鼠神經干細胞BDNF蛋白表達，提示人參皂苷Rg1可促進大鼠神經干細胞增殖，并對其有保護作用［35］。

2.1.4 三七 三七可提高急性局灶性腦缺血大鼠BDNF表達［36］；三七總皂苷、三七三醇皂苷通過上調腦缺血大鼠腦內NGF、BDNF和其受體TrkA、TrkB的表達，促進神經元重塑，對缺血性腦組織起保護作用［37-38］。

2.1.5 川芎 川芎嗪可提高重型腦損傷后腦組織BDNF的表達，預防神經元損傷［39］；促進脊髓NGF、BNDF、NT-4、NT-3的表達，對受損的脊髓神經元起到修復作用［40-41］。

2.1.6 遠志 遠志能夠提高慢性應激抑郁大鼠海馬區(qū)BDNF和TrkB mRNA的表達，促進損傷神經元恢復，發(fā)揮抗抑郁作用［42］。遠志總皂苷可提高阿爾茨海默病模型大鼠海馬CAl區(qū)BDNF及其受體TrkB表達，改善其認知功能［43］。

2.1.7 淫羊藿 淫羊藿可升高帕金森病（PD）模型小鼠黑質-紋狀體中BDNF含量，保護神經元，從而達到改善PD臨床癥狀［44］。淫羊藿苷能夠提高線粒體損傷模型大鼠和P8系快速老化小鼠腦內NGF、BDNF的表達，提示其具有良好的治療阿爾茨海默病的應用前景［45-46］。

2.1.8 其他 提高神經營養(yǎng)因子表達，促進神經再生的中藥或有效成分還有姜黃素［47］、梓醇［48］等。

2.2 復方研究

2.2.1 理血劑 腦絡欣通復方能促進BDNF、GDNF蛋白的表達，從而促進腦內受損神經元的存活與修復［49-50］。清熱化瘀方（牛角、地龍、丹參、赤芍、石菖蒲等）通過上調腦缺血后BDNF mRNA及蛋白的表達水平，以減少神經元凋亡，使神經元避免損傷［51］。補腎活血方（何首烏、川芎、益智仁、人參、丹參等）通過調節(jié)血管性癡呆模型小鼠腦組織BDNFmRNA的表達，對受損的神經元起到修復和保護作用［52］。醒腦通脈化瘀方（黃芪、丹參、當歸、川芎等）提高急性腦梗死患者血清BDNF表達，改善急性腦梗死患者神經功能缺損程度，提高患者日常生活能力［53］。

2.2.2 補益劑 安神補腦液（何首烏、淫羊藿、鹿茸等）通過提高海馬BDNF含量，從而改善睡眠剝奪鼠的學習記憶能力［54］。腦力蘇膠囊（人參、枸杞子、熟地黃、三七粉、靈芝等）、四物湯（川芎、熟地黃、白芍、當歸）可明顯提高血管性癡呆小鼠顱內BDNF的表達，促進神經再生，從而提高血管性癡呆鼠的學習記憶能力［55］。左歸丸、右歸丸、地黃飲子均可提高腦缺血損傷大鼠腦組織勻漿上清液中NGF、BDNF的表達，促進缺血損傷后的神經元修復和再生［56］。補益肝腎中藥復方（杜仲、淫羊藿、桑寄生、鹿角膠、何首烏、熟地黃）能夠提高缺血性卒中肝腎不足證模型大鼠NT-3的表達，促進神經損傷后的修復［57］。侯氏黑散方（菊花、防風、桔梗、川芎、生白術、紅參等）上調腦缺血大鼠海馬BDNF、Akt的表達，減輕缺血性腦損傷［58］。

2.2.3 和解劑 四逆散（柴胡、枳實、赤芍、炙甘草）和生慧湯（熟地黃、石菖蒲、山茱萸、柏子仁等）的1∶1合方可上調BDNF蛋白以及相關通路蛋白的表達，從而改善學習記憶和腦損傷［59］。小柴胡湯（柴胡、黃芩、人參、半夏等）可顯著升高CUMS模型大鼠海馬內BDNF、NGF及其受體TrkB和TrkA的表達，起到抗抑郁作用［60］。

2.2.4 安神劑 解郁安神中藥復方（柴胡、生龍骨、生牡蠣、酸棗仁等）、酸棗仁湯（酸棗仁、川芎、茯苓、知母、甘草）可上調抑郁模型大鼠海馬BDNF和TrkB表達，促進神經元的生存，起抗抑郁作用［61-62］。開心散（人參、茯苓、遠志、石菖蒲）能夠增加海馬BDNF表達，發(fā)揮神經營養(yǎng)作用，改善抑郁癥狀［63］。

2.2.5 其他 提高神經營養(yǎng)因子表達，促進神經再生的中藥復方還有復方地黃丸［64］、茸菖膠囊［65-66］等。

3 小結

綜上所述，NTFs能夠從多方面對抗神經的損傷并促進損傷后神經元的修復，因此應用NTFs治療神經元損傷疾病具有廣闊的前景。但由于NTFs多為大分子肽，難以通過血腦屏障。而研究顯示中藥或中藥復方具有誘導內源性NTFs的表達，促進神經再生的作用。因此，依據中藥的毒副作用小、多因素作用、整體調節(jié)等優(yōu)勢，以中藥對神經營養(yǎng)因子調節(jié)為切入點研究，將會成為治療神經元損傷的重要途徑之一，亦會成為研發(fā)神經保護類藥的方向，對于中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展、提高醫(yī)療水平具有至關重要的意義。

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The role of neurotrophic factors in nerve injury and the regulation by traditional Chinese medicine

JIA Xiao-xu1，ZHU Jin-qiang2，WANG Shuo2
（1.Department of pharmacy，Hospital of TCM of Ordos，Ordos 017000，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Neurotrophic factors can antagonize nerve damage and promote neurons repair after injury.Regarding neurotrophic factors as a starting point to the treat neuronal damage diseases has broad prospects.Therefore，this paper reviewed on domestic and foreign research programs of neurotrophic factors in nerve injury，and some single Chinese herb effective components of traditional Chinese medicine or Chinese herbal compound in neurotrophic factors regulation，in order to provide a reference for further research and development of drugs to treat neurological disorders.

neurotrophic factor；traditional Chinese medicine；nerve injury；review

R749

A

1673－9043（2016）05－0356-05

2016-05-25）

國家自然科學基金項目（81503279）。

賈曉旭（1984-），女，碩士，研究方向為臨床藥學。

王 碩，E-mail:ws110042@126.com。