毛 佳王 真楊珺超

中藥治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛型Meta分析

毛 佳1王 真2楊珺超2

慢性阻塞性肺疾??；肺脾氣虛型；中藥；隨機(jī)對照試驗

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)中的常見病、多發(fā)病，臨床癥狀以咳、痰、喘、脹為特點，但穩(wěn)定期患者咳、痰、喘、脹的表現(xiàn)并不十分突出，主要表現(xiàn)肺脾腎三臟的虛證。而脾胃充足能起到補(bǔ)益精氣的作用，故又有“補(bǔ)腎不如補(bǔ)脾”之說。故論治慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期時強(qiáng)調(diào)補(bǔ)脾益氣。中醫(yī)藥在COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型治療中有其獨特的優(yōu)勢。目前國內(nèi)亦開展了不少中藥治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者的隨機(jī)對照試驗（RCT），但其中大樣本、多中心的RCT開展不多，其臨床有效性更缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)評價，故進(jìn)行本研究彌補(bǔ)其中不足。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入對象均符合慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期屬穩(wěn)定期；中醫(yī)辨證為肺脾氣虛證型；年齡40～80歲。同時排除合并有肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等較嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；合并腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病、消化性潰瘍等疾??；妊娠或哺乳期婦女；精神病患者；合并有下肢疾病，影響下肢行走功能者；正在參加其它臨床試驗者。

1.2 研究設(shè)計 所有中草藥治療COPD肺脾氣虛型的隨機(jī)對照臨床試驗，無論是否采用盲法。

1.3 干預(yù)措施 試驗組為中西醫(yī)聯(lián)合治療（中藥+基礎(chǔ)西藥治療），對照組為單純基礎(chǔ)西藥，或基礎(chǔ)西藥加安慰劑。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：顯效率（顯效：主要癥狀、體征明顯緩解，客觀指標(biāo)恢復(fù)正常，以治療前后的積分差與治療前的積分相比證候積分減少70%以上）。次要結(jié)局指標(biāo)：（1）肺功能：治療前后第一秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計值百分比（FEV1%）；（2）生活質(zhì)量：采用圣喬治呼吸問卷（st george's respiratory questionnaire，SGRQ）測評；（3）運動耐量：6min步行距離。

1.5 資料檢索 以慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期、COPD穩(wěn)定期、慢阻肺穩(wěn)定期、肺脾氣虛為檢索詞檢索CBM、CKNI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed。為盡可能全面檢索文獻(xiàn)，本次檢索未設(shè)定檢索年限。

1.6 質(zhì)量評價及資料提取 納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer’Handbook 4.2.2RCT的4條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價：隨機(jī)方法是否正確；是否做到分配隱藏、方法是否正確；是否采用盲法；有無失訪、退出或丟失。如有失訪、退出、丟失時，是否采用意向性治療分析（ITT）或最差病例分析（worst case analysis）以判斷損耗偏倚。同時對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行Jadad質(zhì)量評分，RCTs分為1～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。由兩位研究者各自獨立閱讀文獻(xiàn)，并單獨進(jìn)行質(zhì)量評價，遇有不一致的評價結(jié)果時需由兩人討論解決，意見一致后通過。

根據(jù)中醫(yī)藥文獻(xiàn)特點，制定出統(tǒng)一的文獻(xiàn)信息提取表，由兩位研究者各自獨立閱讀問題，提取信息，主要包括患者一般資料、疾病特征、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)、研究結(jié)果等，并進(jìn)行交叉核對。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計算效應(yīng)量時計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%CI，計量資料選用權(quán)重均數(shù)差（WMD）。采用χ2檢驗各研究間的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)α=0.1，再據(jù)I2值估計異質(zhì)性程度：0～40%無明顯異質(zhì)性，30%～60%中度異質(zhì)性，50%～90%顯著異質(zhì)性，75%～100%有實質(zhì)異質(zhì)性，不主張合并（Cochrane Handbook 5.0）。對具有臨床和方法學(xué)同質(zhì)性的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，若結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)異質(zhì)性過大時，只進(jìn)行描述性分析。如文獻(xiàn)數(shù)量充分，可行漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)215篇，均為中文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)后得到文獻(xiàn)81篇。經(jīng)閱讀題目，剔除動物實驗研究，得到文獻(xiàn)46篇。進(jìn)一步閱讀全文，剔除非RCT研究、非中藥治療，得到文獻(xiàn)38篇。參考納入標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)分析資料，剔除前后數(shù)據(jù)矛盾、診斷標(biāo)準(zhǔn)不符、結(jié)局指標(biāo)不可用的文獻(xiàn)，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)14篇，全部為發(fā)表在中文期刊上的中文文獻(xiàn)，且所有試驗均在國內(nèi)進(jìn)行。

2.2 納入研究的基本特征 最終納入RCT試驗14個[1-4，6-15]，共納入受試者1024人，各研究樣本量在52～132不等，其中結(jié)局指標(biāo)涉及顯效率的11篇[1-4，6，8，10，12-15]，涉及肺功能的 9篇[3-4，7-11，13，15]，涉及 SGRQ評分的5篇[1，8-9，12，15]，涉及6min步行距離的5篇[8-10，12，15]。所納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量研究 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)見表2。

2.4 療效評價 （1）主要指標(biāo)：顯效率。共11個研究[1-4，6，8，10，12-15]結(jié)局指標(biāo)涉及顯效率，所有研究均表示中西醫(yī)結(jié)合治療效果優(yōu)于單純基礎(chǔ)西藥治療，但僅2個研究[3，8]的結(jié)果具統(tǒng)計學(xué)差異。Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P=0.97，I2=0%，說明不存在異質(zhì)性，進(jìn)行變量合并后，RR=1.60，95%CI[1.28，2.01]，說明中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型效果優(yōu)于單純基礎(chǔ)西藥治療。具體森林圖見圖1。（2）次要指標(biāo)：肺功能。共9個研究[3-4，7-11，13，15]結(jié)局指標(biāo)涉及肺功能，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P＜0.00001，I2=96%，具有實質(zhì)異質(zhì)性，不進(jìn)行合并分析。故僅作描述性分析，見表3。（3）SGRQ評分。共5個研究[1，8-9，12，15]結(jié)局指標(biāo)涉及SGRQ評分，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P＜0.00001，I2=89%，具有實質(zhì)異質(zhì)性，不進(jìn)行合并分析。故僅作描述性分析，見表4。（4）6min步行距離。共 5個研究[8-10，12，15]結(jié)局指標(biāo)涉及6min不行距離，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P＜0.00001，I2= 96%，具有實質(zhì)異質(zhì)性，不進(jìn)行合并分析。故僅作描述性分析，見表5。

3 討論

本次共納入RCT試驗14個，Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型，在癥狀積分改善方面有著較為穩(wěn)定的良好療效，且明顯優(yōu)于單純西藥治療，OR=2.06，95%CI[1.47，2.90]，但存在一定的發(fā)表偏倚，且均未采用統(tǒng)一的干預(yù)措施及治療時間。在治療后肺功能（FEV1%）、SGRQ評分及6min步行的改善，中西醫(yī)結(jié)合治療組也有優(yōu)于單純基礎(chǔ)西藥治療組的趨勢。

表2 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)

圖1 11個研究結(jié)局顯效率森林圖

表3 各研究肺功能比較（%，s）

表3 各研究肺功能比較（%，s）

納入研究謝嘉嘉2014[8]楊珺超2013[15]盧文生2014[9]夏廣彬2013[3]王麗潔2014[4]歐江琴2013[13]史肅育2014[10]裘雯慧2014[7]魏耕樹2014[11]例數(shù) 治療后肺功能 結(jié)果試驗組31 60 67 34 33 30 28 50 30對照組32 58 65 33 32 30 24 50 30試驗組43.3±13.4 50.53±18.36 41.85±2.17 80.59±13.35 72.34±5.03 53.19±5.10 53.46±10.26 50.93±6.87 92.2±14.2對照組51.7±10.3 49.85±19.41 39.04±4.15 77.50±13.08 72.48±4.98 49.63±4.87 49.56±11.64 45.64±5.82 78.4±1.3統(tǒng)計值P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05臨床意義合用六君子湯優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無異合用益氣健脾方優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾化痰方與單用舒利迭或愛全樂無異合用益氣健脾化痰方與單用舒利迭或愛全樂無異合用加減補(bǔ)肺湯優(yōu)于單用支氣管舒張劑合用健脾益肺口服液優(yōu)于單用支氣管擴(kuò)張劑+激素合用六君子湯優(yōu)于單用支氣管擴(kuò)張劑+激素合用宣肺益氣湯優(yōu)于單用抗感染、化痰治療

但本系統(tǒng)評價中所納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量普遍偏低，共14個RCT試驗研究，其中Jadad評分5分的僅1個，3分3個，2分5個，1分5個。多數(shù)試驗樣本量較小，且均未進(jìn)行樣本量估算。雖然所納入的研究均稱為隨機(jī)試驗，但僅6個研究述及隨機(jī)方法，僅1個采用雙盲及分配隱藏。7個研究述及退出和失訪情況，退出和失訪情況會造成減員偏倚，進(jìn)行ITT分析課減少減員偏倚，但所有研究均未采用ITT分析。近年，隨著制藥生產(chǎn)工藝技術(shù)的改進(jìn)，藥品臨床試驗管理規(guī)范的要求越來越嚴(yán)謹(jǐn)，采用模擬劑方式進(jìn)行中藥的多中心隨機(jī)對照雙盲試驗應(yīng)該愈來愈多，但本文14個研究中，僅1個采用安慰劑對照。

表4 各研究SGRQ評分（分±s）

表4 各研究SGRQ評分（分±s）

納入研究謝嘉嘉2014[8]盧文生2014[9]楊珺超2013[15]羅勝2007[1]陳錦秀2010[12]例數(shù) 治療后SGRQ評分 結(jié)果試驗組30 67 60 28 31對照組30 65 58 29 28試驗組41.69±13.40 42.26±2.02 25.68±19.35 58.89±13.41 36.76±19.87對照組30.85±11.07 50.19±2.83 20.28±15.32 74.86±8.45 49.95±16.97統(tǒng)計值P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＜0.01 P＜0.01臨床意義合用六君子湯優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾方優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無異合用培土生金方顯著優(yōu)于單用支氣管擴(kuò)張劑+激素合用健脾保肺粥顯著優(yōu)于單純健康教育

表5 各研究6min步行距離（m，±s）

表5 各研究6min步行距離（m，±s）

療后納入研究謝嘉嘉2014[8]盧文生2014[9]楊珺超2013[15]史肅育2014[10]陳錦秀2010[12]例數(shù) 治6min步行距離 結(jié)果試驗組30 67 60 28 31對照組30 65 58 29 28試驗組573.1±150.4 474.25±14.15 444.77±117.68 368.52±92.15 337.71±115.26對照組668.2±157.2 414.36±12.57 463.71±100.42 311.63±88.21 284.52±81.21統(tǒng)計值P＜0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＜0.05臨床意義合用六君子湯優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾方優(yōu)于單用舒利迭合用益氣健脾顆粒與舒利迭合用安慰劑效果無異合用健脾益飛口服液與單用支氣管擴(kuò)張劑+激素?zé)o異合用健脾保肺粥顯著優(yōu)于單純健康教育

綜上，中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型有著顯著的優(yōu)勢，但中醫(yī)試驗在設(shè)計上缺乏完善性，即臨床科研方法低下，隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲、退出與失訪，以及意向性分析未妥善處理，造成數(shù)據(jù)可信度降低。雖然本Meta分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛型效果明顯優(yōu)于單純西藥治療，且眾多臨床療效也提示中藥治療的獨特優(yōu)勢，但仍缺乏多中心、大樣本的規(guī)范化RCT試驗數(shù)據(jù)。

［1］羅勝.培土生金法治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的生存質(zhì)量評價觀察［J］.新中醫(yī)，2015，47（1）：1-48.

［2］陳東杰.參苓白術(shù)散加減治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期證屬肺脾氣虛型的中醫(yī)證候療效觀察［D］.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

［3］夏廣彬.益氣健脾化痰方治療COPD穩(wěn)定期（肺脾氣虛證）患者臨床觀察及對T淋巴細(xì)胞的影響［D］.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

［4］王麗潔.益氣健脾化痰方治療慢阻肺病穩(wěn)定期血清中TGF-1、b-FGF的影響［D］.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［5］楊珺超，王真，徐儉樸，等.益氣健脾法對144例慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者生活質(zhì)量的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（2）：638-640.

［6］柴廉民.補(bǔ)肺健脾湯治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期30例臨床觀察［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，17：43-44.

［7］裘雯慧，王洲峰.六君子湯加味治療肺脾氣虛型慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期療效觀察［J］.新中醫(yī)，2014，46（11）：71-73.

［8］謝嘉嘉，葉仁群，宋銀枝，等.六君子湯治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病療效觀察［J］.新中醫(yī)，2014，46（12）：63-65.

［9］盧文生，應(yīng)土貴.益氣健脾方輔治慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2015，47（1）：61-63.

［10］史肅育，吳同啟，郭建輝，等.健脾益肺口服液治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的臨床研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2014，25（9）：2178-2180.

［11］魏耕樹，魏丹.宣肺益氣湯治療脾肺氣虛型COPD臨床觀察［J］.現(xiàn)代中醫(yī)藥，2014，34（2）：12-13.

［12］陳錦秀，陳焰南.以培土生金原理施膳對肺脾氣虛型慢性阻塞性肺疾病患者康復(fù)效果的影響［J］.中國自然醫(yī)學(xué)雜志，2010，12（6）：419-422.

［13］歐江琴，劉良麗.加減補(bǔ)肺湯治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛證［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19（7）：303-306.

［14］郭國棟.清肺泄?jié)嵋鏆夥ㄖ委熉宰枞苑渭膊【徑馄?0例臨床觀察［J］.中醫(yī)臨床研究，2012，4（2）：90-91.

［15］楊珺超，王真，樓雅芳，等.益氣健脾顆粒劑聯(lián)合西藥治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛型60例臨床觀察［J］.中醫(yī)雜志，2013，54（22）：1933-1936.

［16］周維，鐘云青，楊紅梅，等.中藥治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（3）：311-318.

（收稿：2015-11-04 修回：2015-11-23）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州 310000）；2浙江省中醫(yī)院呼吸科（杭州 310000）

王真，Tel：13605801386