葉秋芳　何　燕　楊　莉　(延安醫(yī)院老年病科，云南　昆明　650051)

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血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2的功能

葉秋芳何燕楊莉(延安醫(yī)院老年病科，云南昆明650051)

〔關(guān)鍵詞〕血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2;腫瘤;血栓

第一作者:葉秋芳( 1982－)，女，碩士，主要從事心血管病的基礎(chǔ)與臨床研究。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶( ACE) 2是腎素－血管緊張素系統(tǒng)( RAS)中關(guān)鍵性酶，ACE2被認(rèn)為是ACE－血管緊張素( Ang)Ⅱ－Ang受體( AT)Ⅰ軸引起的血管收縮、增殖、纖維化、促炎的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子〔1〕。ACE2能維持RAS系統(tǒng)的平衡。RAS系統(tǒng)中ACE是二肽酶，能水解底物AngⅠ羧基末端的兩個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)化為AngⅡ，AngⅡ是RAS系統(tǒng)中主要的活性肽，AngⅡ與ATI結(jié)合產(chǎn)生一系列生物學(xué)功能。ACE2與ACE具有同源性，ACE2是單肽酶，能從底物的羧基端解離一個(gè)氨基酸，其底物包括AngⅠ、AngⅡ、去9位精氨酸緩激肽、孤兒G蛋白耦聯(lián)受體( apelin)－13、內(nèi)啡肽及神經(jīng)加壓素〔1，2〕。ACE2能水解十肽AngⅠ羧基端的亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫烹腁ng 1～9，ACE2能水解八肽Ang Ⅱ( 1～8)羧基端的苯丙氨酸轉(zhuǎn)變七肽Ang 1～7，Ang 1～7能與細(xì)胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體MAS結(jié)合，從而抑制AngⅡ的聚集〔3〕。ACE2以AngⅡ?yàn)榈孜锎呋滢D(zhuǎn)化為Ang 1～7的催化活性是以AngⅠ為底物催化其轉(zhuǎn)化為Ang 1～9的400倍〔4〕。ACE2較其他肽有較強(qiáng)的催化活性使AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang 1～7。ACE－AngⅡ－ATI與ACE2－Ang 1～7－Mas的作用相拮抗〔5，6〕。本文就ACE2的功能作一綜述。

1 ACE2的結(jié)構(gòu)

ACE2屬1型跨膜糖蛋白，包含805個(gè)氨基酸，ACE2主要以膜連接蛋白的形式存在，在尿液及血漿中存在可溶性ACE2。ACE2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)具有催化活性的金屬鈦酶結(jié)構(gòu)區(qū)(鋅結(jié)合域)，其與ACE的催化區(qū)有42%的序列一致，61%的序列具有相似性〔4〕。ACE2的主要底物是AngⅡ，它也能與其他底物發(fā)生低親和力反應(yīng)〔5，7～9〕。目前證明，在其他哺乳動(dòng)物中ACE3、鈣黏蛋白( collectrin)與ACE也具有同源性。ACE2細(xì)胞內(nèi)的N端無催化活性，其氨基酸系列與collectrin有48%一致。ACE2可從細(xì)胞膜上脫落，進(jìn)入循環(huán)及尿液中，ACE2在血漿中的活性極低，可能作為內(nèi)源性抑制劑。腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)化酶( TACE/ADAM17)與ACE2的胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域的解離有關(guān)〔10〕。ACE2的胞質(zhì)尾區(qū)包含能與鈣調(diào)蛋白相連接的位點(diǎn)，該結(jié)合位點(diǎn)與胞外區(qū)的具有活性的催化結(jié)構(gòu)區(qū)從胞膜上解離有關(guān)。

2 ACE2的生物學(xué)作用

ACE2是RAS系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，表達(dá)于腎臟、肺、胃、腸、骨髓、脾、肝、視網(wǎng)膜、胎盤、卵巢、腦組織、心臟、睪丸、冠狀動(dòng)脈、動(dòng)脈、靜脈、脂肪組織、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等組織細(xì)胞〔2，7，9，11〕。ACE2能與ACE的作用相拮抗，起到調(diào)節(jié)組織中信號(hào)肽的平衡的作用。它在不同疾病階段起重要的作用。

2. 1 ACE2與腫瘤RAS系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中通過旁分泌的形式來影響腫瘤的生長、血管的生成及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。ACE2作用于Ang－Ⅱ產(chǎn)生內(nèi)源性7肽Ang 1～7，Ang 1～7與MAS受體結(jié)合通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲及轉(zhuǎn)移的作用〔12〕。在人肺癌細(xì)胞A549中ACE2的過表達(dá)及Ang－Ⅱ的減少抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，機(jī)制為Ang 1～7與MAS受體結(jié)合后可減少環(huán)氧化酶( COX) 2及抑制絲裂原激活蛋白激酶( MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑〔13，14〕。Ang 1～7可通過減少腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的增殖及纖維化反應(yīng)使人原位乳腺癌的體積減小，其機(jī)制為Ang 1～7增加了MAPK磷酸酶( DUSP) 1的表達(dá)，使MAPK去磷酸化而抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)〔15〕。組蛋白脫乙酰酶( HDAC) 1過表達(dá)于實(shí)體腫瘤，具有促進(jìn)腫瘤生長的作用，Ang 1～7通過去磷酸化HDAC1的絲氨酸( Ser) 421 及Ser423而抑制腫瘤的增殖〔16〕。

RAS系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中抑制血管的生成。Ang 1～7通過去磷酸化叉頭轉(zhuǎn)錄因子( FOXO1)的Ser256使轉(zhuǎn)錄因子FOXO1活化，F(xiàn)OXO1易位至內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞核活化與凋亡、細(xì)胞周期阻滯及氧化應(yīng)激耐受有關(guān)的基因。Ang 1～7通過FOXO1的活化抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管的生成〔16，17〕。老鼠體內(nèi)一氧化氮( NO)的釋放與Ang 1～7抗血管生成的特性有關(guān)〔18〕。在體外實(shí)驗(yàn)中，Ang 1～7能抑制內(nèi)皮細(xì)胞管腔的形成。Ang 1～7可抑制人肺癌A549細(xì)胞管腔的形成及減少腫瘤內(nèi)的血管密度。Ang 1～7通過減少血管內(nèi)皮生成因子( VEGF) A、胎盤生長因子( PIGF)，增加可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體( sFlt)－1，從而抑制促血管生成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑〔19〕。

ACE2－Ang 1～7－MAS軸與腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶( MMPs)可降解細(xì)胞外基質(zhì)，是腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，Ang 1～7可抑制MMP－2及MMP－9的表達(dá)及活性，其基質(zhì)為抑制了磷酸酰肌醇3激酶/蛋白激酶B( PI3K/AKT)、p38及c－Jun氨基末端激酶( JNK)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑〔20〕。上皮細(xì)胞－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化( EMT)是上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程，在癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。其主要的特征有細(xì)胞黏附分子E－cadherin表達(dá)的減少、細(xì)胞角蛋白細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)化為波形蛋白為主的細(xì)胞骨架及形態(tài)上具有間充質(zhì)

細(xì)胞的特征等。ACE2過表達(dá)于肺癌細(xì)胞A549使得E－cadherin表達(dá)的增加，下調(diào)波形蛋白及α－平滑肌肌動(dòng)蛋白( SMA)的表達(dá)。說明ACE2可通過抑制肺癌細(xì)胞的EMT作用而抑制腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移〔21〕。

2. 2 ACE2與代謝綜合征代謝綜合征以高血壓、肥胖、脂質(zhì)代謝異常和胰島素抵抗(高胰島素血癥、空腹血糖升高和糖耐量異常)為特征。胰島素抵抗是代謝綜合征中心環(huán)節(jié)，是引起代謝綜合征中其他異常的基礎(chǔ)。局部RAS通過自分泌及旁分泌的形式存在于胰腺及脂肪組織。飲食對(duì)局部RAS具有調(diào)節(jié)作用，高糖飲食使胰腺中的血管緊張素原、ACE及AT1的表達(dá)增加，高糖高脂飲食使脂肪組織中的ACE2及Ang 1～7的表達(dá)增加。使用ACE抑制劑、AT1拮抗劑可改善高血糖癥。在糖尿病小鼠中，上調(diào)ACE2可改善高血糖癥。目前已明確RAS系統(tǒng)中的Ang 1～7可通過糖的攝取及抗胰島素抵抗相關(guān)的氧化應(yīng)激來改善代謝綜合征。Ang 1～7與胰島素在人大血管內(nèi)皮細(xì)胞及小鼠心臟具有一些相同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)器酶。Ang 1～7在人大血管內(nèi)皮細(xì)胞能通過MAS受體磷酸化PI3K/AKT活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，Ang 1～7去磷酸非受體酪氨酸激酶c－Src、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶( ERK1/2)，抑制煙酰胺腺嘌噙二核苷磷酸(還原型輔酶Ⅱ) ( NADPH)氧化酶的活性負(fù)調(diào)節(jié)AngⅡ/AT1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。在小鼠心臟Ang 1～7通過AT1磷酸化胰島素受體底物1( IRS－1)、Janus激酶2( JAK2)。Ang 1～7可調(diào)節(jié)以下8個(gè)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中下游效應(yīng)器酶的磷酸化: AKT1( RAC－α絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶)、PRAS40/AKT1S1(富含脯氨酸、分子量為40 kD的Akt底物蛋白/富含脯氨酸Akt1底物蛋白1)、小囊蛋白( CAV1)、FOXO1、MAPK1/ERK2、樁蛋白( PXN)、PI3KC2A、波形蛋白( VIM)。Ang 1～7誘導(dǎo)一類PI3K活化，PI3K磷酸化AKT1的蘇氨酸( Thr) 308、Ser473及Ser124，活化的AKT1可磷酸化PRAS40，使PRAS40與雷帕霉素靶蛋白( mTOR)復(fù)合物解離，mTOR的活化與胰島素抵抗有關(guān)，而去磷酸化PRAS40，PRAS40與mTOR復(fù)合物結(jié)合，抑制mTOR活性。AKT通過去磷酸化下游的FOXO1 Ser256而使FOXO1活化，有利于肝糖原的輸出，反之磷酸化FOXO1的Ser256、Ser319、Thr24使其由細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并喪失轉(zhuǎn)錄活性。Ang 1～7誘導(dǎo)PI3KC2A的Ser338的磷酸化使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4( GLUT4)易位到細(xì)胞膜。GLUT4與葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。Ang 1～7可調(diào)節(jié)脂肪代謝，正常飲食喂養(yǎng)的TGR( A1～7) 3292動(dòng)物，血中Ang 1～7增加，減少了甘油三酯、膽固醇及脂肪組織。MAS剔除導(dǎo)致FVB/N小鼠血脂異常、胰島素抵抗、高瘦素及低脂聯(lián)素。與野生型相比增加了腹部脂肪組織及降低了糖的攝取〔22，23〕。

2. 3 ACE2與動(dòng)脈粥樣硬化在動(dòng)物及人的動(dòng)脈粥樣硬化中，血管的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞上存在ACE2的mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)，說明ACE2的表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化的早期事件是內(nèi)皮功能紊亂。過表達(dá)ACE2可改善內(nèi)皮依賴的血管松弛，增加內(nèi)皮細(xì)胞官腔的形成活性及有利于內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。ACE2缺陷小鼠的主動(dòng)脈由乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴的血管松弛作用受損。氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化的病理特征，過表達(dá)ACE2臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞減少了活性氧自由基的形成、核因子( NF)－κB的DNA連接活性、AngⅡ誘導(dǎo)的p22 phoxp表達(dá)。ACE2通過Ang 1～7發(fā)揮抗感染特性，主動(dòng)脈ACE2表達(dá)減少使促炎因子表達(dá)增加，如:腫瘤壞死因子α ( TNF－α)、白細(xì)胞介素( IL)－6、單核細(xì)胞趨化蛋白( MCP)－1、血管細(xì)胞黏附分子( VCAM)－1、MMP－2、MMP－9，有利于白細(xì)胞黏附至內(nèi)皮細(xì)胞及血管壁。ACE2調(diào)控巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。ACE2在臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的過表達(dá)減少了TNF－α誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附; ACE2沉默則黏附增加。ACE2抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移。在體內(nèi)，ACE2的過表達(dá)減少了與血管平滑肌細(xì)胞的增殖有關(guān)ERK1/2、p38活化及JAK2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子( STAT) 3蛋白質(zhì)水平。血管平滑肌細(xì)胞過表達(dá)的ACE2可抑制Ang－Ⅱ誘導(dǎo)的MMP－9的表達(dá)，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移。ACE2可通過Ang 1～7抑制單核細(xì)胞的黏附及遷移。ACE2缺陷人單核細(xì)胞白血病( THP－1)巨噬細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞黏附增加。過表達(dá)的ACE2能抑制在THP－1巨噬細(xì)胞上Ang－Ⅱ誘導(dǎo)的MCP－1的表達(dá)〔24〕。

2. 4 ACE2與血栓ACE2－Ang 1～7－MAS軸具有抗血栓形成的功能。ACE2通過水解作用產(chǎn)生Ang 1～7，Ang 1～7與MAS受體結(jié)合抑制血栓的形成。血小板活化后的黏附、聚集及釋放與血栓形成有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞及血小板上存在Ang 1～7的受體MAS。Ang 1～7可通過內(nèi)皮細(xì)胞抑制血小板的活化。Ang 1～7與內(nèi)皮細(xì)胞上的MAS受體結(jié)合后通過PI3K/Akt/內(nèi)皮型一氧化氮合酶( eNOS)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑刺激前列環(huán)素( PGI2)的產(chǎn)生及NO的釋放，NO可使血小板內(nèi)的環(huán)磷烏苷( cGMP)增加抑制血小板的活化，PGI2與血小板上的受體( IP)結(jié)合使血小板內(nèi)的環(huán)磷腺苷( cAMP)增加而抑制血小板的活化。Ang 1～7可直接抑制血小板的活化，Ang 1～7與血小板上的MAS受體結(jié)合而使血小板內(nèi)的NO的合成增加而抑制血小板的活化〔25〕。

2. 5 ACE2與肝纖維化ACE2－Ang 1～7－MAS軸在不同的器官中具有抗纖維化的功能，如:肝臟、肺、心臟、腎臟。肝纖維化是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變，表現(xiàn)為肝內(nèi)細(xì)胞外間質(zhì)成分(特別是膠原)過度異常地沉積，并影響肝臟的功能。ACE2通過降解Ang－Ⅱ及產(chǎn)生Ang 1～7抑制肝纖維化。ACE2基因剔除使慢性肝損傷小鼠模型肝臟中的膠原、TNF－α增加，加重了肝纖維化;而注射重組的ACE2可使小鼠肝纖維化得到改善。在慢性肝損傷小鼠模型中ACE2在肝臟的活性增強(qiáng)，血漿中Ang 1～7水平增加〔26〕。在結(jié)扎膽道的BLD小鼠中注射Ang 1～7使肝臟中的膠原、羥脯氨酸減少;并使Ⅰ型膠原α1基因( collagenIA1)、α－SMA、VEGF、結(jié)締組織生長因子( CTGF)的基因表達(dá)減少，改善肝纖維化; MAS的拮抗劑A799促使BLD小鼠肝臟中的膠原沉積，轉(zhuǎn)化生長因子( TGF)－β1及羥脯氨酸增加。ACE2－Ang 1～7－MAS軸在肝臟中具有抗纖維化的功能〔27〕。

2. 6 ACE2與哈特納普病哈特納普病患者可出現(xiàn)光敏性皮疹、精神遲鈍、煩躁不安、身材矮小、頭痛、步態(tài)不穩(wěn)、虛脫或暈厥等癥狀。中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體( BOAT) 1基因突變與哈特納普病的發(fā)生有關(guān)。ACE2高度的表達(dá)于腸道上皮細(xì)胞，能與BOAT1中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體連接，從而促進(jìn)氨基酸重吸收入血液。當(dāng)氨基酸缺乏時(shí)，腸道可發(fā)生炎癥，并出現(xiàn)腹瀉癥狀，ACE2可通過氨基酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)、抗菌肽的表達(dá)、腸道微生物的平衡來調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的免疫〔28〕。

2. 7 ACE2與其他ACE2產(chǎn)生的Ang 1～7在缺血性腦卒中通過調(diào)節(jié)不同來源NO的釋放使腦梗死面積減小及腦功能障礙減輕，從而起到腦保護(hù)的作用。另外，腦組織中的Ang 1～7能調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)及記憶功能。表達(dá)與生殖系統(tǒng)的Ang 1～7調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜功能、精子發(fā)生、卵泡成熟、排卵、懷孕過程。在兔的玻璃體內(nèi)注入Ang 1～7可使眼壓降低，說明Ang 1～7可能具有降低眼壓的功能。糖尿病鼠眼內(nèi)注入Ang 1～7可使糖尿病視網(wǎng)膜病變減輕〔22〕。

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〔2014－11－15修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者:楊莉( 1962－)，女，碩士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事老年病及心血管病的研究。

基金項(xiàng)目:云南省衛(wèi)生廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究(昆明醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合專項(xiàng)) ( No．2012FB098)

〔中圖分類號(hào)〕R246. 1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202( 2016) 02-0484-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 111