楊彥君　崔德芝

作者單位：　1.山東中醫(yī)藥大學(xué)　250014　2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院　250011

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中藥治療糖尿病足的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

楊彥君1崔德芝2※

作者單位：1.山東中醫(yī)藥大學(xué)2500142.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院250011

【摘要】糖尿病足是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，因其較高的致殘率而得到醫(yī)療界的廣泛關(guān)注，中醫(yī)在糖尿病足的臨床治療上取得較滿意效果，中藥治療糖尿病足的實(shí)驗(yàn)研究也越來(lái)越深入，現(xiàn)將中醫(yī)藥治療糖尿病足的實(shí)驗(yàn)研究從中藥內(nèi)服法和外用法兩方面進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】中藥糖尿病足實(shí)驗(yàn)研究

糖尿病足以肢端疼痛、感染、潰瘍、壞疽為主要特征[1]，基本發(fā)病因素是神經(jīng)病變、血管病變、皮膚病變和感染。糖尿病是糖尿病最嚴(yán)重且治療費(fèi)用最高的慢性并發(fā)癥之一，重者可致截肢，因而對(duì)糖尿病的治療研究意義重大。糖尿病患者下肢截肢的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的40倍，大約85%的截肢是因足潰瘍引起，約l5%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生足潰瘍[2]，造成了沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，目前尚無(wú)特效治療。中醫(yī)藥辨證選方，隨癥加減，能明顯改善糖尿病足癥狀、延緩進(jìn)展，中醫(yī)界多方研究并取得了很大進(jìn)展，為臨床提供了新的治療思路，現(xiàn)綜述如下。

1.中藥內(nèi)服法

1.1補(bǔ)氣生血法 當(dāng)歸補(bǔ)血湯能補(bǔ)氣生血，由黃芪、當(dāng)歸組成。楊利劍[3]等為研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)于糖尿病足部病變的保護(hù)作用機(jī)制用大鼠建立糖尿病模型，以西洛他唑?yàn)閷?duì)照，腹主動(dòng)脈取血測(cè)定血甘油三酯、高密度脂蛋白、膽固醇、C反應(yīng)蛋白(CRP)、糖化血紅蛋白、C肽水平。結(jié)果：治療組能減輕肢端壞疽，降低以上指標(biāo)(P<0.01或P<0.05)；給藥3周后，應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)(RT-PCR)觀察iNOS mRNA表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)治療組大鼠足部iNOS mRNA的表達(dá)下調(diào)(P<0.01)，推測(cè)當(dāng)歸補(bǔ)血湯能延緩高糖水平下的足部病變，其機(jī)制與改善糖脂代謝，降低CRP、糖化血紅蛋白、C肽水平及下調(diào)iNOS mRNA表達(dá)有關(guān)。

1.2清熱解毒法四妙勇安湯能清熱解毒，由金銀花、當(dāng)歸、玄參、甘草組成。王建春等[4]探討四妙勇安湯對(duì)糖尿病感染大鼠的影響，實(shí)驗(yàn)以頭孢拉定為對(duì)照，觀察大鼠血糖、CRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)。結(jié)果：中藥組治療前后大鼠體重?zé)o明顯變化(P>0.05)，中藥組血糖、IL-6較模型組下降(P<0.05)，TNF-α比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，抗生素組各指標(biāo)較模型組下降(P<0.05)。四妙勇安湯可控制糖尿病大鼠體重，抑制血糖升高，降低血IL-6水平。陳蘭花沖劑能清熱解毒利濕，由茵陳、黃芩、澤蘭等組成。張東萍等[5]發(fā)現(xiàn)陳蘭花沖劑亦能降低糖尿病大鼠血清CRP，TNF-α，IL-6水平，抗炎是其治療糖尿病的機(jī)制。

1.3養(yǎng)陰清肝法糖足方能益氣養(yǎng)陰、清肝養(yǎng)筋，由黃芪、制首烏、黃芩、黃連、白芍等組成。張磊等[6]以氨基胍水溶液為對(duì)照，觀察糖足方對(duì)糖尿病大鼠后爪肌腱組織的病理變化及大鼠血糖、組織糖、果糖胺(FMN)和組織糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的影響。結(jié)果：中藥預(yù)防組和治療組能明顯改善實(shí)驗(yàn)組織病理?yè)p害，且與模型組比較，均能降低血糖、組織含糖量；中藥預(yù)防組和西藥組FMN較模型組降低(P<0.01)；各藥物組AGEs值較模型組降低(P<0.05，P<0.01)，且中藥預(yù)防組作用優(yōu)于中藥治療組和西藥組(P<0.01)。糖足方可以保護(hù)糖尿病大鼠足部肌腱糖化損傷，且早期干預(yù)效果更好。

1.4益氣化瘀法王云飛等[7]從神經(jīng)修復(fù)角度研究益氣化瘀中藥對(duì)糖尿病潰瘍大鼠組織中P物質(zhì)(SP)的影響，用益氣化瘀藥：生黃芪、太子參、丹參、桃仁，益氣藥：生黃芪、太子參，化瘀藥：丹參、桃仁，實(shí)驗(yàn)觀察創(chuàng)面愈合率，應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)P物質(zhì)的表達(dá)水平。用藥后第8天及第15天創(chuàng)面愈合率比較：各用藥組明顯高于模型組，益氣化瘀組明顯高于各拆方組；SP表達(dá)水平比較：益氣化瘀組和化瘀組明顯高于模型組(P<0.05)。SP能誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞向創(chuàng)緣遷移[8]，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，益氣化瘀中藥能促進(jìn)糖尿病潰瘍大鼠創(chuàng)面愈合，其機(jī)制可能與上調(diào)P物質(zhì)的表達(dá)水平有關(guān)。復(fù)方愈瘍散能補(bǔ)虛祛瘀，由黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、鬼箭羽組成。卓燊等[9]探討復(fù)方愈瘍散對(duì)糖尿病慢性難愈性創(chuàng)面模型大鼠的作用機(jī)制，以酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)Ⅰ型、Ⅲ型膠原、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、Smad信號(hào)蛋白家族-3(Smad3)、Smad7。結(jié)果：與模型組比較，復(fù)方愈瘍散組能升高Ⅲ型膠原、Smad7表達(dá)，下調(diào)Smad3表達(dá)，補(bǔ)虛組能上調(diào)Ⅰ型膠原、Smad7表達(dá)，祛瘀組能上調(diào)Ⅰ型、Ⅲ型膠原，TGF-β1，Smad3表達(dá)(P<0.05)。復(fù)方愈瘍散促進(jìn)糖尿病大鼠創(chuàng)面愈合的機(jī)制可能與調(diào)整Ⅰ型、Ⅲ型膠原在創(chuàng)面組織中的比例，雙向調(diào)節(jié)TGF-β1-Smad3,Smad7通路有關(guān)。

1.5活血通絡(luò)法歸龍丸由赤芍、當(dāng)歸、地龍、路路通、桂枝、銀杏葉、細(xì)辛組成,功能活血通絡(luò)，溫陽(yáng)養(yǎng)血。簡(jiǎn)小兵等[10]以西洛他唑?yàn)閷?duì)照，觀察歸龍丸方對(duì)糖尿病大鼠脂聯(lián)素(APN)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平的影響。結(jié)果：與模型對(duì)照組比較，歸龍丸方各組大鼠APN含量升高，歸龍丸低劑量組、西洛他唑組PAI-1水平下降(P<0.05)。歸龍丸方可以提高早期糖尿病大鼠APN含量，降低其PAI-1水平，對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化有一定的療效。通塞脈片由當(dāng)歸、牛膝、黃芪、黨參等8味中藥組成，功能活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰。郭靜[11]等研究通塞脈片(TSM)對(duì)糖尿病大鼠足創(chuàng)傷的影響和機(jī)制，以二甲雙胍為對(duì)照，觀察各組大鼠不同時(shí)間創(chuàng)面愈合情況及創(chuàng)面組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)和毛細(xì)血管數(shù)，創(chuàng)面組織病理組織學(xué)檢查，測(cè)定血清中超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)，IL-6，TNF-α水平。結(jié)果：TSM可以促進(jìn)傷口愈合，改善糖尿病大鼠病理組織學(xué)形態(tài)；在第18天，與模型組比較，TSM高劑量組降低大鼠血清中MDA，IL-6，TNF-α含量，升高SOD含量，TSM高、中劑量組VEGF表達(dá)、高劑量組毛細(xì)血管數(shù)減少(P<0.05，P<0.01)。TSM促進(jìn)糖尿病大鼠傷口愈合的機(jī)制可能與抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。實(shí)驗(yàn)[12]發(fā)現(xiàn)TSM能通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗及血液流變性、調(diào)節(jié)內(nèi)皮素(ET)/一氧化氮(NO)、血栓素B2/6-酮-前列腺素F1α促進(jìn)糖尿病大鼠潰瘍愈合。通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鱉蟲(chóng)、赤芍、冰片、蟬蛻等組成，功能通絡(luò)止痛、益氣活血。高懷林等[13]探討通心絡(luò)對(duì)糖尿病大鼠的影響，采用生化法檢測(cè)ET，NO，血管性假血友病因子(vWF)，光鏡、透射電鏡觀察血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)變化，免疫組化觀察ET1，iNOS，eNOS表達(dá)。結(jié)果：與模型組比較，通心絡(luò)組血清NO升高，血漿vWF，ET降低(P<0.05，P<0.01)，內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改善，ET與iNOS表達(dá)減少，eNOS表達(dá)增加。通心絡(luò)能改善糖尿病大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能紊亂。糖足合劑由生黃芪、生地黃、血竭、蟄蟲(chóng)、蜈蚣、川芎、淮牛膝組成，功能活血通脈、養(yǎng)陰益氣。楊曉紅等[14]觀察不同劑量糖足合劑對(duì)糖尿病模型大鼠相關(guān)血管因子的影響，采用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定同型半胱氨酸(HCY)，VEGF，NO，ET，脂蛋白α水平。結(jié)果：與模型組比較，糖足合劑能提高糖尿病大鼠血清VEGF與NO水平，降低ET，HCY，LP(α)水平(P<0.05，P<0.01)。糖足合劑可能是通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)血管因子水平以治療糖尿病足壞疽。

2.中藥外治法

2.1生肌斂瘡法生肌象皮膏能生肌斂瘡，由象皮粉、當(dāng)歸、龜板、血余炭、生地、生爐甘石、生石膏、白蠟、香油組成。李巧芬等[15]研究生肌象皮膏促進(jìn)糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面愈合的免疫-炎癥反應(yīng)機(jī)制，觀察創(chuàng)面組織細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)表達(dá)水平。結(jié)果：生肌象皮膏組大鼠潰瘍愈合速度較糖尿病對(duì)照組快，實(shí)驗(yàn)中后期生肌象皮膏組創(chuàng)面組織VCAM-1與ICAM-1表達(dá)水平低于凡士林組和糖尿病對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。另外，實(shí)驗(yàn)[16,17]發(fā)現(xiàn)生肌象皮膏能增加胰島素樣生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，降低實(shí)驗(yàn)后期大鼠血清IL-2與創(chuàng)面組織TNF-α mRNA表達(dá)，生肌象皮膏促進(jìn)糖尿病潰瘍愈合可能也與這些指標(biāo)有關(guān)。

2.2解毒生肌法生肌玉紅膏由黃連、黃柏、甘草、白芷、當(dāng)歸、輕粉、蟲(chóng)白蠟、血竭、紫草、麻油組成，功能解毒生肌、消腫止痛。李旗等[18]選60只大鼠制備糖尿病模型后隨機(jī)分為中藥組(外用生肌玉紅膏)和模型組(外用生理鹽水)，治療30天后應(yīng)用miRCURYTM芯片檢測(cè)各組足組織標(biāo)本基因表達(dá)譜。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，中藥組有20個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，4個(gè)基因表達(dá)下調(diào)。生肌玉紅膏可調(diào)控糖尿病大鼠的部分差異基因表達(dá)。京萬(wàn)紅軟膏由地榆、當(dāng)歸、黃柏、黃連、黃芩、川芎、紅花等34種中藥組成，能清熱解毒、祛腐生肌、溫通經(jīng)脈、活血通絡(luò)。劉玉璇、姜玉峰等[19，20]分別研究了京萬(wàn)紅凝膠、京萬(wàn)紅油膏、重組人表皮生長(zhǎng)因子對(duì)糖尿病大鼠的作用及京萬(wàn)紅軟膏與復(fù)方磺胺嘧啶鋅凝膠劑對(duì)糖尿病小鼠創(chuàng)面的影響，結(jié)果表明京萬(wàn)紅制劑對(duì)糖尿病慢性創(chuàng)面的愈合具有良好的促進(jìn)作用。

消毒愈肌膏由黃連、黃柏、白芷、甘草、當(dāng)歸、血竭、輕粉、蟲(chóng)白蠟、紫草、麻油組成，功能解毒消腫、生肌止痛。鄭德松等[21]將糖尿病大鼠隨機(jī)分為中藥組、模型組、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-9(BMP-9)對(duì)照組和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)對(duì)照組，分別予消毒愈肌膏外敷、無(wú)菌鹽水外涂，腹腔注射外源性BMP-9及TGF-β1。應(yīng)用miRCU-RYTM芯片檢測(cè)各組大鼠基因并分析其表達(dá)。結(jié)果：與模型組相比，中藥組和BMP-9對(duì)照組中BMP-9基因表達(dá)水平明顯增加，中藥組和TGF-β1對(duì)照組中TGF-β1基因表達(dá)水平明顯增加(P<0.05)。消毒愈肌膏能調(diào)控TGF-β1與BMP-9表達(dá)水平，間接刺激組織細(xì)胞分裂增殖，以促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)。一效膏由滑石粉、煅爐甘石粉、朱砂、冰片組成，功能生肌斂瘡、解毒收濕。李雪晶等[22]將一效膏、康復(fù)新液、生理鹽水分別應(yīng)用于糖尿病小鼠皮膚潰瘍處，結(jié)果，三組創(chuàng)面愈合率分別為100%，91.8%，86.8%(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組CD31，VEGF和HIF-1表達(dá)強(qiáng)于康復(fù)新液組，兩組均強(qiáng)于生理鹽水組。一效膏能促進(jìn)糖尿病小鼠皮膚潰瘍的愈合，其機(jī)制為增加組織CD31，VEGF和HIF-1表達(dá)水平，促進(jìn)血管新生和肉芽組織增生。

糖尿病足是一種涉及內(nèi)、外科的綜合性疾病，中醫(yī)在辨證分型、整體調(diào)節(jié)的思想指導(dǎo)下取得了較好的臨床療效，中藥治療糖尿病的實(shí)驗(yàn)研究已深入到細(xì)胞、分子乃至基因水平，但由于中藥成分復(fù)雜，作用機(jī)制多靶點(diǎn)，目前的實(shí)驗(yàn)研究還處于驗(yàn)證療效的階段，中藥治療糖尿病的作用機(jī)制尚未完全明確，仍需進(jìn)一步探索，期待在更多的實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上能研發(fā)更有效的中藥組方以防治糖尿病。

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收稿日期：2015-12-20

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.040

通訊作者：※崔德芝，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥治療老年內(nèi)分泌疾病的研究。

作者簡(jiǎn)介：楊彥君，山東中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生。