王佳麗　趙國厚　袁開芬

作者單位：　昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院　干療二科　650101

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※為通訊作者

D-二聚體在老年肺癌合并肺栓塞的研究進(jìn)展

王佳麗趙國厚袁開芬※

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院干療二科650101

【摘要】肺栓塞為肺癌的并發(fā)癥之一，尤其在老年人群中其發(fā)生率不斷升高，一旦發(fā)生，其預(yù)后極差，嚴(yán)重危害患者的生命健康，影響其預(yù)后。D-二聚體為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)記物之一，也是臨床判斷有無肺栓塞的重要指標(biāo)之一。因此在臨床工作中密切及早監(jiān)測患者D-二聚體水平，對評估疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療效果及預(yù)后有重要意義?？稍谝欢ǔ潭壬咸岣呋颊呱钯|(zhì)量，延長其生存期。

【關(guān)鍵詞】肺癌肺栓塞D-二聚體

1. D-二聚體概述

1.1D-二聚體的形成血漿D-二聚體(D-dimer,D-D)是由纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白后經(jīng)降解過程產(chǎn)生的一種特異性的產(chǎn)物成分之一，為一種特有的由繼發(fā)性纖溶過程產(chǎn)生的物質(zhì)。在纖溶蛋白降解產(chǎn)物中，D-D交聯(lián)碎片能夠反映血栓形成后的溶栓活性，是人體最重要的抗凝系統(tǒng)(即纖維蛋白溶解系統(tǒng))的重要組成部分之一，人體纖溶系統(tǒng)不僅可以保持血管壁通透性的良好，亦能夠在維持血液的流動狀態(tài)、組織的修復(fù)方面起到相當(dāng)重要作用。

1.2D-二聚體升高的原因?qū)е翫-二聚體水平升高的因素很多，簡言之只要機體血管內(nèi)出現(xiàn)活化血栓的形成以及纖維溶解活動則均可致D-D升高，臨床上包括：血液高凝狀態(tài)、器官移植、溶栓治療、腎臟疾病、心肌梗死、腦梗死、胸水、外傷、手術(shù)、孕婦、腫瘤、血栓、感染、高齡，甚至即使存在心理應(yīng)激或長途旅行亦或是靜坐等非疾病狀態(tài)也可能會引起D-D增高。

1.3D-二聚體的臨床應(yīng)用D-D在正常機體內(nèi)含量極其低，其含量升高反映繼發(fā)性纖溶活性增高，可以反應(yīng)機體的血凝狀態(tài)及纖溶程度，提示是否存在纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)[1]。D-D陰性是可以提示排外深靜脈血栓、肺血栓栓塞的重要臨床檢測試驗。陽性則是臨床中判斷是否存在DIC及評估發(fā)生DIC風(fēng)險的高低，觀察可否予以溶栓治療的主要檢測手段。因此,在理論上想要詳細(xì)評估溶栓藥物的溶栓效果如何，進(jìn)行D-D定量檢測非常必要，同時也可用于常規(guī)篩選、診斷有無新血栓的形成。因此該標(biāo)記物的監(jiān)測，對診斷和治療肺血栓栓塞癥有相當(dāng)大的作用。

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)中常見的一類，肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是一組疾病或臨床綜合征的總稱，其發(fā)病原因是以各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)，主要包括肺血栓栓塞癥、羊水栓塞、空氣栓塞、脂肪栓塞綜合征等。PTE是PE的最常見類型之一,PE中的絕大多數(shù)是PTE,通常我們稱PTE即是所謂的PE。患者的臨床表現(xiàn)更是因人而異，缺乏特異性。當(dāng)發(fā)生PE時，血管中出現(xiàn)新形成的血栓，引發(fā)纖溶酶活性繼發(fā)性的增強，相應(yīng)D-D含量也隨之增高。大量研究表明D-D水平診斷PE的敏感度極高，可達(dá)90%以上，陰性預(yù)期值可高達(dá)100%[2]，因此D-D水平的臨床檢測常常被作為診斷PE的主要參考指標(biāo)。此外還有研究表明，PE發(fā)生后的10~21小時內(nèi)D-D可表現(xiàn)為明顯上升趨勢，但于24小時后可呈現(xiàn)水平下降狀態(tài)，如患者于PE發(fā)生之前就使用過抗凝、溶栓藥物或是類似作用藥物，則結(jié)果可能出現(xiàn)檢測不到D-D水平的升高[3]。 因此，對于疑診PE的患者臨床上應(yīng)及早對D-D進(jìn)行檢測或監(jiān)測，即使D-D含量水平不高，也不能掉以輕心，還須詳細(xì)追問病史，排外有無使用過抗凝、溶栓或有此類作用的藥物，以便更好做出診斷。

2.肺癌發(fā)生肺栓塞的相關(guān)原理

2.1肺癌發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(VTE)的機制①血液高凝狀態(tài)：腫瘤細(xì)胞能夠分泌多種物質(zhì)，包括各種促凝物質(zhì)、炎性因子等可繼發(fā)性的致白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等數(shù)量異常，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞壁，影響機體纖溶系統(tǒng)及機體正常凝血功能，終致血液高凝(又稱為血栓前狀態(tài))；②血流動力學(xué)異常改變：隨病發(fā)展，腫瘤壓迫肺正常組織血管，致使血管管腔狹窄，阻力增大，產(chǎn)生渦流，血液流速減慢，更有益于血栓形成；③血管內(nèi)皮損傷：隨著腫瘤細(xì)胞的增多，即可激活血小板，使其黏附于血管內(nèi)皮上，后逐漸聚集，沉積于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[4]。而隨著病情加重，腫瘤細(xì)胞浸潤或是直接侵犯血管管腔，最終減弱血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓能力。且腫瘤細(xì)胞能夠自主分泌具有增加微血管通透性和滲透性的血管滲透因子，靜脈血管壁功能異常，導(dǎo)致血漿凝血蛋白在血管內(nèi)過多積累、集聚，為血栓形成打下堅實基礎(chǔ)。文獻(xiàn)報道，在患有惡性腫瘤的人群當(dāng)中肺癌并發(fā)VTE風(fēng)險概率相當(dāng)高[5]。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)統(tǒng)計，多數(shù)惡性腫瘤患者如檢測其凝血指標(biāo)多顯示異常，特別是在晚期惡性腫瘤患者中，檢測其凝血系統(tǒng)幾乎毫無例外地發(fā)現(xiàn)一項或多項凝血指標(biāo)存在(包括D-D在內(nèi))不同程度的增高[6]。有大量研究還表明，在肺癌合并VTE 的主要危險因素中，D-D水平升高可能為VTE發(fā)生的獨立危險因素之一[7]。還有相關(guān)文獻(xiàn)報道，早期肺癌患者伴發(fā)VTE的比例較中晚期肺癌伴發(fā) VTE的比例低[8]?？傊S著腫瘤細(xì)胞增多，凝血系統(tǒng)激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，纖維蛋白降解異常，損害正常細(xì)胞細(xì)胞壁的功能，減弱其抗血栓作用，并且促進(jìn)釋放組織因子，隨即刺激D-D水平的升高，凝血活性亢進(jìn)，病情進(jìn)一步惡化。癌細(xì)胞活性還可使其他血液細(xì)胞成分之間發(fā)生相互作用，蛋白代謝異常，血流動力學(xué)異常，導(dǎo)致凝血發(fā)生，最終出現(xiàn)VTE。有報道指出：肺癌與血栓明顯相關(guān)，有轉(zhuǎn)移組D-D高于無轉(zhuǎn)移組，且兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義。肺癌合并肺栓塞的概率不容小覷，密切動態(tài)監(jiān)測D-D含量是臨床工作中更好積極監(jiān)測肺癌患者生存、預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.2老年肺癌患者血液高凝狀態(tài)表現(xiàn)①血液凝固性增高：多項凝血指標(biāo)相對增高，如D-D、血小板、血漿纖維蛋白原(FIB)等；②血流變學(xué)異常：多數(shù)老年患者機體內(nèi)血液常常處于高黏滯狀態(tài)，血液黏稠度高，全血黏度切變率、紅細(xì)胞沉降率和流動性、變形性及聚集性等均不同程度的存在異常[9，10]；③微循環(huán)障礙：肺癌患者局部血流速度減慢，血液之間物質(zhì)的相互交換能力減弱，損傷宿主組織器官進(jìn)一步發(fā)揮其正常功能，還使惡性腫瘤細(xì)胞附于血管壁，隨之損傷宿主血管內(nèi)皮細(xì)胞，浸潤血管壁，更有利于腫瘤轉(zhuǎn)移。早有相關(guān)文獻(xiàn)報道：腫瘤細(xì)胞具有強大的分泌功能，在腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移過程中起重要作用[11]，能夠分泌不同種類的細(xì)胞因子，從而激活血小板，致使周圍纖維蛋白出現(xiàn)沉積現(xiàn)象。并且當(dāng)機體發(fā)生凝血時，在相關(guān)酶的作用下(如凝血酶)，纖維蛋白轉(zhuǎn)化成交聯(lián)纖維蛋白，激活纖溶系統(tǒng)，最后形成包括D-D在內(nèi)的特異性降解產(chǎn)物碎片[12]。正常人體血漿中D-D含量相當(dāng)?shù)?，?dāng)其水平有所升高即特異性地反映存在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)發(fā)生[13]及凝血酶含量生成處于增多狀態(tài)后有增高趨勢，同時也預(yù)示著已經(jīng)或正在激活機體的凝血和纖溶。故D-D升高通常即被理所當(dāng)然地視作機體存在高凝狀態(tài)，有繼發(fā)纖溶亢進(jìn)發(fā)生的一項主要標(biāo)志物[14]。因D-D水平在原發(fā)性纖溶狀態(tài)時不升高，而當(dāng)處于繼發(fā)性纖溶時則呈升高狀態(tài)，故也可作為衡量與鑒別纖溶的原發(fā)性與繼發(fā)性。老年肺癌患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、冠心病、高血壓、心腦血管疾病、肝腎疾病、肺部慢性疾病等多種慢性病或常見病，多可能伴有交聯(lián)纖維蛋白降解增強，存在凝血活性及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，機體微循環(huán)障礙，常使機體處于高凝狀態(tài)，則從病理生理機制上使得機體更容易發(fā)生PE。且有不少相關(guān)文獻(xiàn)報道，肺癌與其他類型的腫瘤相比更易并發(fā)肺栓塞[15，16]。

2.3老年肺癌患者凝血及纖溶功能異常的機制由于老年患者自身生理因素方面血管內(nèi)皮、抗凝及纖溶系統(tǒng)、血液流變系統(tǒng)等方面均有利于血栓形成,且隨年齡的增長，這種易于形成血栓趨勢更逐漸明顯。在老年健康者中不存在相關(guān)原發(fā)疾病，無相關(guān)癥狀,加之鑒于此類患者的凝血程度增強,有潛在凝血傾向，且外周血又處于有益于血栓形成而又未形成血栓的特殊狀態(tài)下，一旦當(dāng)某種誘因出現(xiàn)時(如惡性腫瘤等)，則易于形成血栓。①肺癌細(xì)胞可能具有與凝血酶作用相似的功能，使血小板之間互相黏附、聚集，最終即促進(jìn)血管內(nèi)凝血；②腫瘤細(xì)胞還能夠分泌多種具有促凝活性的物質(zhì)(包括因子Ⅹ活化劑、多糖蛋白質(zhì)血漿素原激活劑、某些特殊促凝活性物質(zhì))等，可使機體處于相對高凝狀態(tài)，有形成血栓傾向；③肺癌組織自身還可以產(chǎn)生某些促進(jìn)凝血的特異性物質(zhì)，如有能夠激活凝血因子的異常蛋白酶和蛋白；④老年患者在腫瘤免疫性淋巴細(xì)胞刺激下，可大量合成、釋放組織因子，腫瘤細(xì)胞對其他一些組織有破壞作用，可使這些組織釋放出一定量組織因子[17]，組織因子大量堆積，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管管腔，血管正常功能受損，有利于血栓的形成。

3. D-二聚體與老年肺癌合并肺栓塞

老年患者隨年齡增長，膽固醇/脂成分隨之發(fā)生改變, 同時促進(jìn)血小板功能的改變。癌癥很有可能會使促凝劑、阻滯內(nèi)源性纖維蛋白溶解，從而形成VTE。肺癌的發(fā)病率高，死亡率增長速度快，對人群健康和生命威脅極大的惡性腫瘤之一，能夠影響肺癌預(yù)后的因素非常多。其中有研究顯示，惡性腫瘤患者D-D水平顯著升高，血漿 D-D水平測定可作為預(yù)測肺癌預(yù)后的指標(biāo)。還有報道表明，肺癌患者中有血栓形成的患者其D-D水平明顯高于無血栓形成者。在肺癌進(jìn)展期的同期患者中驚人的發(fā)現(xiàn)，D-D高的患者生存期短于D-D正常者，且化療后的D-D水平明顯低于化療前，如化療后進(jìn)展，D-D可出現(xiàn)再次升高。故可將肺癌患者血漿D-D水平測定作為肺癌評估病情、判斷預(yù)后、觀察療效的一個獨立因素。Antoniou等[18]研究發(fā)現(xiàn)血漿D-D水平與腫瘤患者疾病進(jìn)展、生存期長短有密切聯(lián)系。

總之，血漿D-D水平是晚期肺癌預(yù)后的獨立危險因素之一，在肺癌合并肺栓塞患者中D-D含量較非肺栓塞患者明顯升高。Buccheri等根據(jù)不同病理分型對肺癌患者的病情進(jìn)展、療效及預(yù)后情況，進(jìn)行了多項指標(biāo)的比較及分析(包括年齡、性別、血小板計數(shù)、D-D水平、白細(xì)胞計數(shù)、肺癌的病理分期、轉(zhuǎn)移狀況及是否手術(shù)等)，最終得出D-D含量水平和肺癌細(xì)胞類型之間無明顯相關(guān)，D-D水平增高與患者癥狀及血液學(xué)生化指標(biāo)則相關(guān)明顯，且D-D水平升高的患者，其生存率下降，D-D水平還可被應(yīng)用于對肺癌患者病情的進(jìn)展進(jìn)行評估，預(yù)測其手術(shù)后生存質(zhì)量，因此對新發(fā)肺癌患者血漿中D-D的水平進(jìn)行早期檢測，為臨床疾病治療方案的制定提供參考依據(jù)。國內(nèi)學(xué)者還通過實驗得出：血漿D-D水平在肺癌患者以內(nèi)較正常對照組明顯升高，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著腫瘤的轉(zhuǎn)移、擴散，血漿中D-D水平不斷升高，中晚期肺癌患者血漿D-D較正常對照組升高更為明顯[19,20]。王正東等[21]通過對肺癌患者接受化療治療前后血漿中D-D含量變化的監(jiān)測，結(jié)合化療后的病理生理、臨床表現(xiàn)，得出D-D可作為對化療療效的判斷指標(biāo)。Pavey 等[22]研究指出，患者的預(yù)后和D-D水平之間存在一定關(guān)系，且D-D水平是判斷肺癌患者生存及預(yù)后的較好的一項指標(biāo)。還有大量研究發(fā)現(xiàn)，低D-D水平的肺癌患者預(yù)后好、生存期相對更長[23]。值得注意的是，對肺癌患者行血漿D-D水平監(jiān)測，不僅能夠了解病情進(jìn)展分期情況，化療的療效及癌腫是否已經(jīng)或是有發(fā)生轉(zhuǎn)移傾向等，還在臨床抗凝治療方面具有指導(dǎo)意義，對制定個體化治療方案有重大作用，可能在不久的將來，D-D水平的監(jiān)測意義在肺癌綜合治療評估方面將會占有一席之地，取得新突破。

4.結(jié)論

D-D作為在纖溶酶作用下由纖維蛋白降解時產(chǎn)生的一種特殊小段代謝產(chǎn)物，其含量增高表明體內(nèi)有凝血酶生成、繼發(fā)性纖溶發(fā)生，當(dāng)機體凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失衡時，纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，隨之機體內(nèi)D-D水平升高。

肺癌是較為常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率高居首位，近年來逐步呈上升趨勢，尤其是老年男性更為常見。肺癌患者因其腫瘤組織血管增生過度、且在腫瘤細(xì)胞表面具有纖溶激活物、能夠釋放毒素，能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞造成一定程度損傷等原因，還往往伴不同程度的凝血和纖溶異常，故使得血漿D-D水平常升高，其升高往往則與浸潤程度有密切相關(guān)性。血栓形成、栓塞是腫瘤最常見的并發(fā)癥，其在肺癌中所占發(fā)生比最高，D-D水平檢測簡便易行、無創(chuàng)傷性、且相對敏感，對早期發(fā)生肺栓塞具有快速診斷意義。肺癌早期患者常常采取手術(shù)治療，術(shù)后需應(yīng)用止血藥物，但如果藥物使用不當(dāng)，患者同時又伴多種基礎(chǔ)疾病，則很大程度上加重了體內(nèi)高凝狀態(tài)，繼發(fā)性纖溶活性將進(jìn)一步亢進(jìn)，從而使血栓形成的概率增加，速度加快，導(dǎo)致病情進(jìn)展，進(jìn)一步惡化，甚至最終可能危及生命，導(dǎo)致死亡。肺栓塞常發(fā)生于長期臥床的老年人，也是老年肺癌患者臨床常見的潛在致命的疾病之一。當(dāng)肺動脈栓塞時，可能會繼發(fā)性引發(fā)纖溶酶活性增強，相應(yīng)D-D含量也隨之增高，故臨床中密切動態(tài)監(jiān)測其水平非常必要。

肺栓塞屬于肺癌的常見并發(fā)癥之一，可加重肺癌患者的病情，增加死亡率，影響預(yù)后，嚴(yán)重危害患者生存質(zhì)量，危及其生命安全。肺栓塞合并肺癌雖發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生即預(yù)示著患者預(yù)后極差，因此對于肺癌患者尤其是有高凝狀態(tài)者，如老年患者要提前做好肺栓塞預(yù)防工作。在臨床中，我們應(yīng)密切關(guān)注D-D水平的變化，積極予以動態(tài)監(jiān)測，盡早預(yù)防，如有升高，正確評估病情，及時對癥治療，爭取做到有防有治，防治結(jié)合。避免肺栓塞發(fā)生，病情再度加重，有利于改善肺癌患者預(yù)后，提高其生活質(zhì)量，延長生存期。

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Research on D-dimer to the elderly lung cancer with pulmonary embolism

(WANGJiali,ZhaoGuohou,YUANKaifen.ThesecondaffiliatedhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】Pulmonary embolism is a complication of lung cancer,especially in the elderly population rising incidence. And in the event, its prognosis is very poor, and seriously endanger in the patient's life and health, effect on prognosis. D-dimer is one of the body hypercoagulable state and fibrinolysis molecular markers，also is one of the important indicator of the presence or absence of pulmonary embolism in clinical judgment. Therefore, in clinical work closely detect to D-dimer levels in patients，on the occurrence and development of the disease, treatment and prognosis，are important.It can improve the quality of patients’life to some extent, prolong their survival.

【Key words】lung cancer, Pulmonary embolism, D-dimer

收稿日期：2015-12-22

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.01.039